Sprycel 70 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiAntineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Protein Kinaz İnhibitörleri » Dasatinib KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADISPRYCEL 70 mg film kaplı tablet2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:Dasatinib (monohidrat) 70 mgYardımcı maddeler:Laktoz monohidrat 94.5 mgYardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.Bir tarafında “BMS” ve diğer tarafında da “524” basılı olan beyaz-beyazımsı, bikonveks, yuvarlak tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasy onlarSPRYCEL,- Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili(KML) yetişkin hastaların tedavisinde, - İmatinib dahil Önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi tamlı yetişkin hastalarıntedavisinde, - Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında endikedir. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekliLösemi tam ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.Pozoloji:SPRYCEL'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için SPRYCEL 20mg, 50 mg ve 70 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevralefuzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyoninsidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğuiçin bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamlan alınmalıdır. SPRYCEL'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan gündeiki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttınlabilir ya da azaltılabilir. Uygulama sıklığı ve süresi:Klinik çalışmalarda SPRYCEL tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Tam sitogenetik yanıt (CCyR) alındıktan sonra tedaviyi kesmenin etkisiaraştınlmamıştır.Uygulama şekli:Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmemek, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç kamınaalınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İlerifaz KML'de ise günlük doz sabah ve aksam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır.Doz artırımı: Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde birkere 140 mg'a artırımına izin verilmiştir. İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması: Miyelosupresyon: Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfuzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyümefaktörü kullanılmıştır. Doz ayarlama rehberi Tablo T de özetlenmiştir.
Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler; Eğer SPRYCEL ile ciddi bir non-hematolojik advers reaksiyon gelişirse, olay çözülene kadar tedavi kesilmelidir. Daha sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine göre, tedaviye uygun şekildeazaltılmış bir dozda yeniden başlanabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgilerBöbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, SPRYCEL karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm4.4 ve bölüm 5.2).Pediyatrik popülasyon:SPRYCEL'in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır, (bkz bölüm 5.1).Geriyatrik popülasyon:4.3 KontrendikasyonlarDasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleriKlinik önemi olan etkileşmeler:Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerineşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz bölüm 4.5). Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğiniarttırabilir. Bu yüzden, SPRYCEL alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlıuygulaması önerilmez (bkz bölüm 4.5). Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen Hypericum perforatum içerenbitkisel preparatlar)ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alimim kayda değer oranda azaltıpterapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYCEL alanhastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulaması seçici olarak yapılmalıdır (bkz bölüm 4.5).Dasatinib ile bir CYP3A4 substratınm eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYCEL' in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroregotamin) gibi terapötik indeksidar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (bkz bölüm 4.5). Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin/magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımıdasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleriönerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.5). Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları Myelosupresyon: SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, dahasonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devamedilmelidir. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYCEL geçici olarakkesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4,8). Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında, günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalardagünde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük sıklıkta grade 3 ya da 4myelosupresyon bildirilmiştir. Kanama: Yeni tam almış kronik faz KML hastalarındaki Faz III çalışmasında dasatinib alan bir hastaya (<1%) karşın imatinib alan 2 hasta (1%) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir.Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastalar ile yapılan klinik çalışmalardahastaların <%l'inde ciddi merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması görülmüştür. Sekiz vakafatal olmuş ve bunlardan 6'sı CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ileilişkilendirilmiştir. Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastaların % 4'ündeciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyongerekmiştir. Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastaların %2'sinde başkagrade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipikolarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir (bkz bölüm 4.8). Buna ek olarak, in vitroin vivoplatelet tayinleri SPRYCEL tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olaraketkilediğini önermektedir.Trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler veya antikoagülanlar alan hastalar başlangıç SPRYCEL klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Takip eden çalışmalarda, eğerhastanın trombosit sayısı > 50.000 mm3 -75.000 mm3 ise antikoagülanlann, asetilsalisilik asitve non steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımına izinverilmiştir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya daantikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir. Sıvı retansiyonu: SPRYCEL sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada dasatinib ve imatinib tedavi gruplarında Tşerhastada (1%) grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Önceki imatinibtedavisine dirençli ya da intoleran hastalarda yapılan klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %7'sinde ve %2'sinde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların% irinde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda hastaların <% Tinde grade 3 veya 4 karında sıvı toplanması (asit) ve yaygın ödem ile hastaların < % rindegrade 3 veya 4 pulmoner ödem bildirilmiştir.Örneğin dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efiizyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Ciddi plevral efüzyon torasentez ve oksijentedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleridahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. SPRYCEL'in yaşlılardaki güvenlilikprofili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun vedispne görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Faz IIIdoz optimizasyon çalışmalarında günde bir kere doz uygulamasında günde iki kere 70 mg dozuygulamasına oranla daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). QT Uzaması: İn vitroveriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz bölüm 5.3). Yeni tanı almış kronik fazKML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan veimatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki Ter hastada (<1%)QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeğişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3.0 milisaniye, buna karşın imatinib iletedavi edilen hastalarda 8.2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki 1 'er hastada (<1%) >500milisaniye QTcF bildirilmiştir.SPRYCEL ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan FazII klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu(QTcF) ile, 4-6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz kısım 4.8).Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleran hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2182 hastadan ondördünde advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.Yirmibir hastada (< %1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda SPRYCEL dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnesemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatifyüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan öncehipokalemi veya hipomagnesemi düzeltilmelidir. Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tanı almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu ve fatalmiyokard infarktüsü gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda raporedilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktörü olanhastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü veya hikayesi olan hastalar kardiyakdisfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekildedeğerlendilmeli ve tedavi edilmelidir. Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır. Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH): Pazarlama sonrası raporlarda (bkz kısım 4.8) dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)bildirilmiştir. Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve biryıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir. Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen herhastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografi yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalıkrisk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonradispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral e füzyon, pulmoner Ödem, anemi, akciğerinfiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı adversreaksiyonların tedavisi önerilerine göre (bkz kısım 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinibdozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşmesağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tanıkoymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse,dasatinib tamamen kesilmelidir. Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinibtedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinikparametrelerinde düzelme gözlenmiştir. Laktoz: Bu tıbbi ürünün 100 mg'lık günlük dozu 135 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 189 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya daglukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriDasatinibİn plazma konsantrasyonlarım arttırabilen aktif maddeler:In vitroçalışmalar dasatinibİn bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin,klaritromisin, ritonavİr, telitromisin) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir.Dolayısıyla, SPRYCEL alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemikuygulaması önerilmez.in vitrodeneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibİn proteinlere bağlanan diğer tıbbiürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yerdeğiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.Dasatinibİn plazma konsantrasyonlarım düşürebilen aktif maddeler: Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibİn EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesiniindükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitalveya St. John's Wort olarak da bilinen Hypericum perforatumiçeren bitkisel preparatlar)metabolizmayı arttırarak dasatinibİn plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla,güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile SPRYCEL'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez.Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzimindüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır.Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri: Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhbitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alimim azaltma olasılığı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYCEL'den 10 saat önce famotidinuygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. SPRYCEL tedavisi alan hastalarda H2antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkzbölüm 4.4). Antasitler: Nonklinik veriler dasatinibİn solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde aluminyum/magnezyum hidroksidin SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımı sonucutek doz SPRYCEL'in EAA'ı %55 ve Cmax'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek dozSPRYCEL'den 2 saat önce uygulandığı zaman SPRYCEL'in konsantrasyonunda ya da atımındaönemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYCEL'den en geç 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz bölüm 4.4). SPRYCEL'in plazma konsantrasyonlarım değiştirebileceği aktif maddeler: Dasatinibİn ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYCEL dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmaks alimim sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratlan (örn., astemizol,terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin,dihidroergotamin) SPRYCEL alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.4). In vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:
Gebelik kategorisi D.
bTam Sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır. cMajör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standartize edilmiş periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının <0.1% olması şeklinde tanımlanmıştır. * Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir. GA = güven aralığı CCyR'lan konfirme olan hastalarda cCCyR'a kadar geçen medyan süre SPRYCEL grubunda 3.1 ay, imatinib grubunda 5.6 ay olmuştur. MMR veren hastalarda MMR'a kadar geçenmedyan süre SPRYCEL grubunda 6.3 ay, imatinib grubunda 9.2 ay olmuştur. SPRYCEL veimatinib gruplarında MMR oranlan sırasıyla 3 ayda 8% ve 0.4%, 6 ayda 27% ve 8%, 9 ayda39% ve 18% ve 12 ayda 46% ve 28% olup bunlar da primer sonlandırma kriterine uygundur. Tahmin edilen 12 aylık PFS oranı dasatinib grubunda 96.4% (GA 94.1% - 98.7%), imatinib grubunda 96.7%dİr (GA 94.4% -99.0%). Akselere ya da blast faza geçiş dasatinib (n - 5;1.9%) ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 9; 3.5%) dahaseyrek olarak gerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardaki tahmini 12aylık sağkalım oranları sırasıyla 97.2% (GA: 95.2% - 99.3%) ve 98.8 (GA: 97.4% - 100%)olmuştur. Yeni kronik faz CML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır.Dasatinib alan hastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonlan saptanmıştır. In vitroverilere göre, dasatinib, imatinib ve nilotinib T3151 mutasyonuna karşı aktif görünmemektedir. SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir. Yeni tam almış kronik faz KML hastalan ile yapılan Faz III çalışmada SPRYCEL ile tedavi edilen hastalann 5%'i ve imatinib ile tedavi edilen hastaların 4%'ü advers reaksiyonlar nedeniile tedaviyi bırakmıştır. Önceki imatinib tedavisine direnç ya da intolerans geliştiren hastalardaadvers reaksiyon nedeni ile tedaviyi bırakma oranları şöyledir: kronik faz KML hastalannın % 15'inde, akselere faz KML hastalannın %16'sında, myeloid blastik faz KML hastalarının % 15'inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalarının %8'inde tedavi kesilmiştir. İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalarının çoğu SPRYCEL tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik faz KML'de yürütülen klinik çalışmalarda imatinib'i tolere edemeyen 215hastanın 10'u daha Önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı grade3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 10 hastanın 8'i doz azaltılması ile SPRYCELtedavilerine devam edebilmişlerdir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarının en az 10%'unda rapor edilen advers reaksiyonların (laboratuar anomalileri hariç) karşılaştırmalı sıklıkları sunulmuştur. Kronik faz KML teşhisi yeni konan, SPRYCEL tedavisi uygulanan ve grade 3 ya da 4 myelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza verilen kısa süreli aralan takiben iyileşmiş,hastalann 1.6%'sı tedaviyi azaltmış ve/veya tamamen bırakmıştır. Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direne va da İntoleransİmatinibe dirençli ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR): 1- 400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalararandomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400mg) verilmiştir. Genel hasta popülasyonunun %93'ü önceden imatinibe tam hematolojik yanıt(CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28'inde ve%29'unda önceden imatinibe MCyR görülmüştür. 3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastalann %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) raporedilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun sürelitedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi SPRYCEL ile tedavi edilen hastalann%53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) McyR'yeulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasındaSPRYCEL kolunda hastaların %61'inde, imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR'yeulaşılmıştır. Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastalann oranı SPRYCELMCyR'yiSPRYCEL(CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) %90 için (%95GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastalann oranı SPRYCEL için %91 (%95 GA: [%85-%97])ve imatinib İçin %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastalannoranı SPRYCEL için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur. Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sinin tedavileri başansız olmuştur; yani, ya hastalıktan ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçişyapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)2- İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devametmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tekkollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Direnç geliştiren hastalarınçoğu (%72) >600 mg imatinib almıştı, imatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha öncesitotoksik kemoterapi görmüştü, % 65'i daha önce interferon almıştı ve %10'una önceden kökhücre transplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların yüzde otuz sekizinin imatinibdirencini oluşturan mutasyonları vardı. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş,hastaların %51'i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR)imatinibe dirençli hastaların %55'inde, imatinib intolerans hastaların %82' sinde gelişmiştir.Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 2 T inde ilerleme olmuşve medyan MCyR süresine ulaşamamıştır.Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yılboyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların%90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayanimatinib dirençli hastaların (n= 188) % 42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır. 2.yılda MCyR oranları herhangi bir başlangıç (basal) BCR-ABL mutasyonu, P bölgesi mutasyonu olan ya da hiç mutasyonu olmayan hastalar arasında benzerlik (sırasıyla %63, %61ve %62) olmuştur. İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA:[%88-%99]) olmuştur. Akselere Faz KMLİmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ayolmuştur. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 41 hastada değerlendirilmiştir). Mveloid Blastik Faz KMLİmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur.SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3.5 ay olmuş, hastaların %12'ü bugüne kadar > 24 aytedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 19 hastada değerlendirilmiştir. Lenfoid Blastik Faz KML ve Ph+ ALLDaha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.Toplam 48 lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oram %2 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 22 hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinibalmıştır (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan18 ay geçmiştir. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedaviedilen hasta oranı %7 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %52'dir (Tam sitogenikyanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk elde edilmişolması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasındanitibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde). SPRYCEL Men sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçlan tam olarak değerlendirilmemiştir. İmatinibe direneli veya intoleran olan kronik, akselere va da mveloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalarında Faz III Klinik ÇalışmalarGünde bir kere uygulanan SPRYCEL ile günde iki kere uygulanan SPRYCEL'in etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür: Aşağıdaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 24 aylık bir takibe dayanmaktadır. 1- Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlükdozda MCyR'tır. 497'i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, gündebir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubunarandomize edilmiştir. Medyan tedavi süresi 22 ay olmuştur (aralık <1-31 ay). Tüm SPRYCEL tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1.9; %95 güvenaralığı [-%6.8 - %10.6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Etkililiksonuçlan Tablo 3'te açıklanmaktadır. Tablo 3: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında SPRYCEL'in Etkinliği:Kronik Faz KML
Majör Moleküler Yanıtd (%) (%95 GA)
THY (kronik KML): lökosit < kurum üst sının, trombositler <450,000/mm3, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.c Sitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyelyanıtlan kombine eder. d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR İle BCR-ABL/kontrol transkrİptin <%0.1 olmasıyla tanımlanır. Moleküler yanıt değerlendirilen hastaların TSY olan alt grubunda değerlendirilmiştir. GA = güvenlik aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı.Grade 3 veya 4 miyelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza kısa bir süreliğine ara verildikten ve/veya azaltıldıktan sonra iyileşmiş olup hastaların %5'inde tedavi kalıcı olarakbırakılmıştır. Hastaların çoğu daha fazla miyelosupresyon belirtisi görülmeden tedavilerinedevam etmişlerdir.2- İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomizeedilmişti. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0.03-31 ay ). Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı %0.8; %95 güvenaralığı [-%7.1-%8.7]). Yanıt oranları Tablo 4Me belirtilmektedir. Tablo 4 : SPRYCEL'in Faz İÜ Doz Optintizasyonu Çalışmasındaki Etkinliği: İleri Faz KML ve Ph+ ALL
a SPRYCEL'in ileri faz KML ve Ph+ALL için önerilen başlangıç dozu değildir.(Bkz. bölüm 4.2)b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra teyid edilmiştir): Majör hematolojik yanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt + lösemi kanıtı olmaması (NEL).THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC > 1,000/mm3, trombosit > 100,000/mm3, periferik kanda blast ya da promiyelosit yok, kemik İliğinde blast < %5, periferik kanda miyelosit artı metamiyelosit < %5, periferik kanda bazofıl <%20 ve kemik iliği dışı tutulum yok.NEL: THY ile aynı kriterler ama ANC > 500/mm3 ve < 1,000/mm3, ya da trombosit > 20,000/mm3 ve < 100,000/mm3eMSY hem tam {%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur.GA = güvenlik aralığı ULN - Normal Aralığın Üst SınınSPRYCEL ile tedavi edilen ve başlangıç düzeyleri normal olan vakaların yaklaşık %5*i çalışma süresince herhangi bir zamanda grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi geliştirmiştir.Genellikle azalmış kalsiyum ile klinik semptomlar arasında bir bağlantı yoktu. Grade 3 veya 4hipokalsemi geliştiren hastalar sıklıkla oral kalsiyum desteği ile iyileşmiştir. KML'nin bütünfazlarındaki hastalarda grade 3 ve 4 hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiş,fakat myeloid ya da lenfoid blastik faz KML ve PH+ ALL hastalarında artan sıklıkta raporedilmiştir. Kronik faz KML hastalannın<%rinde kreatininde grade 3 veya 4 yükselmebildirilmiştir ve ileri faz KML hastalarında sıklığı artarak %l-4 oranında bildirilmiştir.5.2 Farmakokinetik özelliklerDasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.Emilim:Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0.5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAAX) günde iki kere25 mg - 120 mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibingenel ortalama terminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir. Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alman veriler dasatinibin ortalama EAA'ında %14 artış göstermiştir.Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA'ını %21arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklereyol açmamıştır. Dağılım:Hastalarda dasatinibin görünür dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığım gösterir. In vitrodeneyimlere göre, dasatinibklinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranındabağlanmaktadır.Bivotransformasvon:Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [14C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmadadolaşan radyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazmakonsantrasyonu ve ölçülen in vitroaktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenenfarmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir.CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu majör enzimdir.Eliminasvon:Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [14C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış,radyoaktivitenin %4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçestekideğişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0.Vive %19'u olmuş, dozun kalanı isemetabolit olmuştur.Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır. Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlılarda:Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.Cinsiyet:Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.Pedivatrik hastalar:Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, SPRYCEL'in 18 yaşından küçük çocuklarda veadölesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).Böbrek yetmezliği:SPRYCEL ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda herhangi bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının>1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrekklerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde birazalma beklenmez.Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır. Karaciğer yetmezliği:Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetlikaraciğer yetmezliği olan 5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırılarak değerlendirilmişir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normalkaraciğer fonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmışortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8 oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldığındadasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve%28 oranında azalmıştır, (bkz bölüm 4.2 ve 4.4) 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileriDasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir diziin vitroin vivoçalışmada değerlendirilmiştir.Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinaltoksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlerekemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük birinsidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timustalenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir.Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdekideğişiklikler geri dönüşümlü olmuştur. 9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gözlenmiştir.Maymunlarda >15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı biroral çalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlardatekrarlanan dozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombositagregasyonunu in vitroin vivoolarak uzatmıştır.Ancak spontan kanama görülmemiştir.hERG ve Purkinje lif tayinleri; in vitroin vivotek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgasıformunda bir değişiklik görülmemiştir.Dasatinib in vitroin vivoin vitroklastojenik etki göstermiştir.Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan dozseviyelerinde embriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinibbenzer şekilde, sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlardafetüsün iskeletinde farklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkilermatemel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibinimplantasyondan organojenezin tamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktiftoksik madde olduğunu göstermektedir. Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fıbroblastlarındayürütülen bir in vitronötral kırmızı uptake fototoksisite tayininde fototoksik potansiyelgöstermiştir. Dasatinibin dişi tüysüz farelere tek dozluk oral uygulama sonrası önerilenStandard terapötik doz ile insan maruziyetinin 3 katma kadarki maruziyette (EAA'ya göre) invivo olarak non-fototoksik olarak değerlendirilmiştir.Dasatinib sıçanlarda klinikte gözlemlenene yakın düzeyde plazma dasatinib maruziyetinin görüldüğü 3 mg/kg/gün dozuna kadar karsinojen olmamıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeği:Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozKroskarmelos sodyumHidroksipropil sellülozMagnezyum stearat Film kaplama: Hipromelloz Titanyum dioksitMacrogol 400 6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil.6.3 Raf ömrü6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği60 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe.Her kartonda bir şişe vardır. 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerSPRYCEL tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarım engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletlerezilir veya kırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenlerigiymelidirler.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YönetmelikTerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİBristol Myers Squibb İlaçlan Inc. İstanbul ŞubesiMaslak, İstanbul Tel: 0 212 335 8900 Fax: 0 212 286 2496 - 97 e-mail: [email protected] 8. RUHSAT NUMARASI123/889. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:28.12.201210. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ |
İlaç BilgileriSprycel 70 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Dasatinib Monohidrat Atc Kodu: L01XE06 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
e Kulak şişmesi, konjunktival ödem, genital ödem, ağız ödemi, periferal ödem, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, genital şişlik, gravitasyonel ödem, yara yeri ödemi, dudak ödemi, lokalize ödem, maküler ödem, orbİtal ödem,penis ödemi, periorbİtal ödem, çukurlaşan ödem, skrotal ödem, deride şişlik, yüzde şişkinlik ve dilde ödem dahil.
* Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlar almaktaydı veya altta yatan malign hastalığın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısı alan bazıhastalarda, dasatinib tedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinik parametrelerdeiyileşmeler olduğu görülmüştür.
Biyokimya:
Yeni tanı konmuş Kronik faz KML hastalarının
<%
Tinde grade 3 veya 4 transaminaz, kreatinin ve bilirubin artışları; % 4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi artışı rapor edilmiştir.Fakat ileri evre KML ve Ph+ ALL hastalarında %1 ilâ 7 sıklığında artışlar bildirilmiştir.Genelde doz azaltılarak veya kesilerek tedavi edilmiştir. Faz III doz optimizasyonçalışmalarında, kronik faz KML hastalarının <%1 'inde, dört tedavi grubunda da benzer şekildedüşük insidanslı grade 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları bildirilmiştir.c. Diğer özel popülasvonlar
SPRYCEL'in yaşlılardaki güvenlilik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların sıvı retansiyonu ve dispne geliştirme olasılıklarıdaha fazla olduğundan yakından izlenmeleri gerekir (bkz bölüm 4.4).
SPRYCEL doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın datrombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. SPRYCEL grade 3 veya 4myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (bkz bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasınıalan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedaviuygulanmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE06Dasatinib c-KIT, e irin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGF)3 reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlanmn aktivitesiniinhibe eder. Dasatinib potensini 0.6-0.8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABLkinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonunabağlanır.
İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib
in vitro
olarak aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşın BCR-ABLekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazlan (LYN,HCK) içeren alternatif sinyal yolaklannın aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR)geninin aşın ekspresyonundan kaynaklanan imatinİb direncini yenebileceğini göstermektedir.Bundan başka, dasatinib SRC ailesi kinazlannı subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.In vivo,
fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerdebüyüyen, hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sağkalımıuzatmıştır.Klinik çalışmalar:
Klinik çalışmalarda toplam 2,440 hasta değerlendirilmiştir; bunların % 23 'ü > 65 yaşında ve
%
5'i >75 yaşında idi.Kronik Faz KML - Yeni Tam
Kronik faz KML yeni tanı almış yetişkin hastalarda uluslararası açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı bir Faz III çalışma yapılmıştır.
259'u SPRYCEL'e ve 260'ı imatinibe olmak üzere toplam 519 hasta randomize edilmiştir: Başlangıç özellikleri, iki tedavi grubu arasında iyi dengelenmişti.
Minimum 12 aylık takip süresinde SPRYCEL grubuna randomize edilen hastaların % 85'i ve imatinib grubuna randomize edilen hastaların
%%
3, imatinib ile tedavi edilen hastalarda % 5 olmuştur. Etkililiksonuçlan Tablo 2'de verilmiştir. Tedavinin ilk 12 ayı içinde SPRYCEL grubunda cCCyR eldeeden hasta oram imatinib grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir.SPRYCEL'in etkililiği yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford Skoru dahil farklı alt gruplarda devamlı olarak kanıtlanmıştır.
Tablo 2:Yeni Teşhis Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Etkililik Sonuçlan (12 aylık veriler)
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.