Sprycel 20 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Protein Kinaz İnhibitörleri » Dasatinib

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

L BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SPRYCEL 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:
Dasatinib (monohidrat)	20 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat	27 mg
Yardımcı maddeler için bölüm 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Bir tarafında “BMS” ve diğer tarafında da “527” basılı olan beyaz-beyazımsı, bikonveks, yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 T erapötik endikasy onlar

SPRYCEL,
- Yeni tam konmuş Philadelphia kromozumu pozitif kronik evre kronik miyeloid lösemili(KML) yetişkin hastaların tedavisinde,
- imatinib dahil önceki tedavilere dirençli veya intolere Philadelphia kromozomu pozitifkronik, hızlanmış veya blastik evre kronik miyeloid lösemi tamlı yetişkin hastalarıntedavisinde,
- Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili)yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyonindüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında cndikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

SPRYCEL'in kronik faz KML'de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg'dır. Önerilen dozaja ulaşmak için SPRYCEL 20mg, 50 mg ve 70 mg'lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevralefüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyoninsidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğuiçin bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg'dır.
Tabletler düzenli olarak sabah ya da akşamlan alınmalıdır.
SPRYCEL'in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL'de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan gündeiki defa 70 mg'dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttınlabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda SPRYCEL tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Tam sitogenetik yanıt (CCyR) alındıktan sonra tedaviyi kesmenin etkisiaraştın İmamı ştır.

Uygulama şekli:

Oral yoldan uygulanır. Derinin ilaca maruz kalma riskini azaltmak için tabletler ezilmemeli ya da kesilmcmeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç kamınaalınabilir. Kronik faz KML'de günlük doz düzenli olarak sabah ya da akşam alınmalıdır. İlerifaz KML'de ise günlük doz sabah ve aksam olmak üzere günde iki kerede alınmalıdır.
Doz artınmı:
Yetişkin kronik faz KML ve Ph+ ALL hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde birkere 140 mg'a artırımına izin verilmiştir.
İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması:
Miyelosupresyon:
Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücretransfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyümefaktörü kullanılmıştır.
Doz ayarlama rehberi Tablo T de özetlenmiştir.

Tablo 1 NÖtropenide ve Trombositopenide Doz Ayarlan
Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde birkere 100 mg	ANS0.5 x 109/l/l ve/veya Trombositler < 50 x 109/1	1 ANS > 1.0 x 10v/l ve trombositler> 50 x 109/1 olana kadar tedavikesilir 2 Orijinal başlangıç dozu iletedaviye kaldığı yerden devamedilir. 3 Eğer 7 günden daha uzun bir süretrombositler < 25 x 1 09/l olurve/veya <0.5x109/l ANSreküransı görülürse, 1. aşamatekrarlanır ve tedavi günde bir kere80 mg olarak düşük bir dozlayeniden başlatılır (ikinci episodiçin) üçüncü episod için doz gündebir kere 50 mg'a düşürülür (yenitanı almış hastalar için) ya datedavi kesilir (imatinib dahil öncekitedaviye karşı dirençli ya daintoleran hastalar için).
Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL(başlangıç dozu: günde ikikere 70 mg)	ANS < 0.5 x 109/1 ve/veya Trombositler <10x109/I	1 Sitopeninin lösemiye bağlı olupolmadığı kontrol edilir (ilikaspirasyonu veya biyopsi). 2 Sitopenİ lösemiye bağlı değilse,tedavi ANS >1.0x109/l vetrombositler > 20 x 109/1 olana dekkesilip orijinal başlangıç dozu iletekrar başlatılır. 3 Sitopeni nüksederse, 1 . aşamatekrarlanır ve tedavi günde iki kere50 mg (ikinci episod) ya da gündeiki kere 40 mg (üçüncü episod)olan azaltılmış doz ile tekrarbaşlatılır.

ANS: mutlak nötrofil sayımı
Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:
Eğer SPRYCEL ile ciddi bir non-hematolojik advers reaksiyon gelişirse, olay çözülene kadar tedavi kesilmelidir. Daha sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine göre, tedaviye uygun şekildeazaltılmış bir dozda yeniden başlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar önerilen başlangıç dozunu alabilirler. Ancak, SPRYCEL karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm4.4 ve bölüm 5.2).

Pediyatrik popüiasyon:185.1).

Geriyatrik popüiasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:
Dasatinib sitokrom P450 (CYP)3A4'ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolİze edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerineşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğiniarttırabilir. Bu yüzden, SPRYCEL alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlıuygulaması önerilmez (bkz bölüm 4.5).
Dasatinibin CYP3A4'ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John's Wort diye de bilinen

Hypericum perforatum içerenbitkisel preparatlar

) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alimim kayda değer oranda azaltıpterapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, SPRYCEL alanhastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif tıbbi ürünlerin eşzamanlıuygulaması seçici olarak yapılmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, SPRYCEL'in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid,kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroregotamin) gibi terapötik indeksidar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (bkz bölüm 4.5).
Dasatinib ile bir histamin-2(H2) blokörün (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da alüminyum hidroksitin/magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımıdasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokörleri ile proton pompası inhibitörleriönerilmez. Alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.5).
Önemli istenmeyen ilaç reaksiyonları
Myelosupresyon: SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni İle
ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, dahasonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devamedilmelidir. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve SPRYCEL geçici olarakkesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4.8).
Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran kronik faz KML hastalarında yapılan bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında, günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalardagünde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük sıklıkta grade 3 ya da 4myelosupresyon bildirilmiştir.
Kanama. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarındaki Faz III çalışmasında dasatinib alan bir hastaya (<1%) karşın imatinib alan 2 hasta (1%) grade 3 veya 4 kanama geliştirmiştir.Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastalar ile yapılan klinik çalışmalardahastaların <%Tinde ciddi merkezi sinir sistemi ( MSS) kanaması görülmüştür. Sekiz vakafatal olmuş ve bunlardan 6'sı CTC (Common Toxicity Criteria) grade 4 trombositopeni ileilişkilendirilmiştir* Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastaların % 4'ündeciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyongerekmiştir. Önceki imatinib tedavisine dirençli ya da intoleran hastaların %2'sinde başkagrade 3 veya 4 kanamalar ortaya çıkmıştır. Bu hastalarda kanamaya bağlı olayların çoğu tipikolarak grade 3 veya 4 trombositopeni ile ilişkilidir (bkz bölüm 4.8). Buna ek olarak,

in vitroin vivo

platelet tayinleri SPRYCEL tedavisinin platelet aktivasyonunu reversibl olaraketkilediğini önermektedir.
Trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler veya antikoagülanlar alan hastalar başlangıç SPRYCEL klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Takip eden çalışmalarda, eğerhastanın trombosit sayısı > 50.000 mm³ -75.000 mm³ ise antikoagülanlann, asetilsalisilik asitve non steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımına izinverilmiştir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya daantikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.
Sıvı retansiyonu: SPRYCEL sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III klinik çalışmada dasatinib ve İmatinib tedavi gruplarında

T%

7'sinde ve %2'sinde bildirilen grade 3 veya 4 plevral ve perikardiyal efuzyon dahil, hastaların% 11 'inde grade 3 veya 4 sıvı retansiyonu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda hastaların < %1 'indegrade 3 veya 4 karında sıvı toplanması (asit) ve yaygın Ödem ile hastaların < % Tinde grade 3veya 4 pulmoner ödem bildirilmiştir.
Örneğin dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Ciddi plevral efuzyon torasentez ve oksijentedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleridahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir. SPRYCEL'in yaşlılardaki güvenlilikprofili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun vedispne görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir. Faz IIIdoz optimizasyon çalışmalarında günde bir kere doz uygulamasında günde iki kere 70 mg dozuygulamasına oranla daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).
QT Uzaması:

İn vitro

veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz bölüm 5.3). Yeni tam almış kronik fazKML hastalarında yapılan Faz III çalışmada, dasatinib ile tedavi edilen 258 hastadan veimatinib ile tedavi edilen 258 hastadan oluşan her iki tedavi grubundaki l'er hastada (<1%)QTc uzaması advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Başlangıca göre QTcF'teki medyandeğişiklikler dasatinib ile tedavi edilen hastalarda 3.0 milisaniye, buna karşın imatinib iletedavi edilen hastalarda 8.2 milisaniye idi. Her iki tedavi grubundaki Ter hastada (<1%) >500milisaniye QTcF bildirilmiştir. SPRYCEL ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan FazII klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu(QTcF) ile, 4-6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz kısım 4,8).
Önceki imatinib tedavisine dirençli veya intoleran hastalarda yapılan klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2182 hastadan ondördünde advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir.Yirmibir hastada (< %1) > 500 milisaniye QTcF bildirilmiştir,
QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda SPRYCEL dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnesemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatifyüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan Öncehipokalemi veya hipomagnesemi düzeltilmelidir.
Kardiyak advers reaksiyonlar: Dasatinib, aralarında daha önce kardiyak hastalık hikayesi olan hastaların da bulunduğu 519 yeni tam almış kronik faz KML hastası ile yapılan randomize birçalışmada incelenmiştir. Konjestif kalp yetmezliği/ kardiyak fonksiyon bozukluğu ve fatalmiyokard infarktüsü gibi kardiyak advers reaksiyonlar dasatinib tedavisi alan hastalarda raporedilmiştir. Kardiyak advers olaylar, kardiyak hastalıklar ilgili hikayesi veya risk faktörü olanhastalarda daha yaygındır. Kardiyak hastalık risk faktörü veya hikayesi olan hastalar kardiyakdisfonksiyon bulgu ve semptomları açısından dikkatlice izlenmeli ve uygun şekildedeğerlendi lmeli ve tedavi edilmelidir.
Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.
Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):
Pazarlama sonrası raporlarda (bkz kısım 4.8) dasatinib tedavisi ile bağlantılı olarak sağ kalp kateterizasyonu ile konfirme edilen pre-kapiler pulmoner arter hipertansiyonu (PAH)bildirilmiştir. Bu vakalarda PAH dasatinib tedavisine başlandıktan sonra bildirilmiştir ve biryıldan daha uzun süren tedavileri de içermektedir.
Dasatinib tedavisine başlamadan önce hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalık bulgu ve semptomları açısından değerlendirilmelidir. Kardiyak hastalık semptomları ile gelen herhastaya tedavi başlangıcında ekokardiyografı yapılmalı ve kardiyak ya da pulmoner hastalıkrisk faktörleri bulunan hastalarda yapılması düşünülmelidir. Dasatinibe başlandıktan sonradispne ve bitkinlik geliştiren hastalar plevral e füzyon, pulmoner ödem, anemi, akciğerinfiltrasyonu dahil yaygın etiyolojiler açısından değerlendirilmelidir. Hemotoloji - dışı adversreaksiyonların tedavisi önerilerine göre (bkz kısım 4.2) bu değerlendirme yapılırken dasatinibdozu azaltılmalı ya da tedaviye ara verilmelidir. Doz azaltılarak veya ara verilerek bir iyileşmesağlanamıyorsa ya da hiçbir açıklama getirilemiyorsa, PAH teşhisi düşünülmelidir. Tamkoymak için standart uygulama rehberine göre hareket etmelidir. Eğer PAH konfirme edilirse,dasatinib tamamen kesilmelidir.Standart uygulama rehberine göre takip edilmelidir. Dasatinibtedavisi kesildikten sonra dasatinib ile PAH geliştiren hastaların hemodinamik ve klinikparametrelerinde düzelme gözlenmiştir.
Laktoz: Bu tıbbi ürünün 100 mg'lık günlük dozu 135 mg ve 140 mg'lık günlük dozu 189 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya daglukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro

çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4'ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin,klaritromisin, ritonavir, telitromİsin) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir.Dolayısıyla, SPRYCEL alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemikuygulaması önerilmez.

In vitro

deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbiürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Yerdeğiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik Önemi bilinmemektedir.
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:
Güçlü bir CYP3A4 İndükleyİcİsi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA'ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesiniindükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitalveya St. John's Wort olarak da bilinen

Hypericum perforatum

içeren bitkisel preparatlar)metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla,güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile SPRYCEL'in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez.Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyiçisinin endike olduğu hastalarda, enzimindüksiyonu daha az olan tıbbi ürünler kullanılmalıdır.
Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:
Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhbitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alimim azaltma olasılığı vardır. Sağlıklıgönüllülerde yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz SPRYCEL'den 10 saat önce famotidinuygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. SPRYCEL tedavisi alan hastalarda H2antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkzbölüm 4.4).
Antasitler:
Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH'a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı gönüllülerde aluminyum/magnezyum hidroksidin SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımı sonucutek doz SPRYCEL'in E A A'ı %55 ve C_max'ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek dozSPRYCEL'den 2 saat önce uygulandığı zaman SPRYCEL'in konsantrasyonunda ya da alımındaönemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler SPRYCEL'den en geç 2 saat önceveya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz bölüm 4.4).
SPRYCEL'in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:
Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının eş zamanlı kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada 100 mg'lık tek bir SPRYCEL dozu birCYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve C_mak_S alimim sırasıyla %20 ve %37arttırmıştır. Bu etkinin multİpl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür.Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratlan (örn., astemizol,
terfenadin, sisaprid. pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) SPRYCEL alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.4).

in vitro4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

SPRYCEL'in sperm üzerindeki potansiyel etkileri incelenmemiştir. Cinsel olarak aktif erkek ya da kadın hastalar SPRYCEL ile tedavi görürken yeterli kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi:

Dasatinib monohidratın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
SPRYCEL, kesinlikle gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer SPRYCEL gebelikte kullanılırsa fetusun karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastayabildirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Bu nedenle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.
SPRYCEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dasatinib monohidratın sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır.
Dasatinib monohidratın sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerikullanmalıdırlar.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ya da makine kullanımı ile ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.
Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti

SPRYCEL ile tedavi edilen yeni tanı almış kronik faz KML hastalarında en sık rapor edilen advers reaksiyonlar sıvı retansiyonu (plevral efuzyon dahil), diyare, başağrısı, deri döküntülerive kas - iskelet ağrısı olmuştur. Önceki imatİnib tedavisine direnç veya intolerans geliştiripSPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar sıvı retansiyonu(plevral efuzyon dahil), diyare, deri döküntüleri, baş ağnsı, kanama, yorgunluk, bulantı,dispne, kas - iskelet ağrısı, enfeksiyon, kusma, öksürük, karın ağrısı ve pireksi olmuştur.
Önceki imatinib tedavisine direnç ya da intolerans geliştirip SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların %5'inde ilaca bağlı febril nötropeni bildirilmiştir.
SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sıkgörülür (bkz. bölüm 4.4)

b. Advers reaksiyonların özeti

Laboratuvar anormallikleri hariç, SPRYCEL klinik çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyimde hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sistemorgan sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır: çok yaygın (> 1/10);yaygın (> 1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ <1/1,000); bilinmiyor (eldeki pazarlama sonrası verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık gruplamasmda, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal, spesifiye edilmemiş)
Yaygın: pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu
enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu, sepsis (yaygın olmayan fatal sonuç raporları dahil),

İyi huylu, kötü huylu ve spesifik olmayan neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: febril nötropeni, pansitopeni Seyrek: saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: anoreksi, iştah rahatsızlıkları, hiperürisemi Yaygın olmayan: hipoalbüminemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: insomnia, depresyon
Yaygın olmayan: anksiyete, konfuzyonal durum, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: baş ağrısı
Yaygın: nöropati (periferik nöropati dahil), sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması^a, senkop, tremor, amnezi
Seyrek: serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, konvülsiyon, optik nevrit,

VII.Göz bozuklukları

Yaygın: görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: konjunktivit,
Seyrek: görme kusuru

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: tinnitus Yaygın olmayan: vertigo

Kardiyak bozuklukları

Yaygın: konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu¹³, perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar
Yaygın olmayan: miyokard enfarktüsü(sonucu fatal olanlar dahil), elektrokardiyogramda QT uzaması, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi dahil), anjina pektoris,kardiyomegali
Seyrek: kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom Bilinmiyor: atriyal fibrilasyon/atriyal flutter

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın: hemoraji^c Yaygın: hipertansiyon, ateş basmasıYaygın olmayan: hipotansiyon, tromboflebitSeyrek: livedo retikülaris
Bilinmiyor: tromboz/emboli(pulmoner emboli ve derin ven trombozu dahil)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları

Çok yaygın : plevral efüzyon, dispne, öksürük
Yaygın: pulmoner ödem, pulmoner hipertansiyon, akciğer infiltrasyonu, pnömoni Yaygın olmayan: bronkospazm, astımSeyrek: akut sıkıntılı solunum sendromu
Bilinmiyor: intersitisyel akciğer hastalığı, pulmoner arter hipertansiyonu*

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: diyare, kusma, bulantı, abdominal ağrı
Yaygın: gastrointestinal kanama, kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, mukozal enflamasyon (mukozit, stomatit dahil), dispepsi, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak dokubozukluğu
Yaygın olmayan: pankreatit, üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit), anal fissür, disfaji
Seyrek : Protein kaybettiren gastroenteropati, ileus Bilinmiyor: fatal gastrointestinal hemoraji

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: hepatit, kolesistit, kolestaz

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın : deri döküntüsü*¹
Yaygın: alopesi, dermatit (egzema dahil), pruritus, akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: akut febril nötrofılik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu,pannikülit, deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezisendromu

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı
Yaygın: artralji, miyalji, kas zayıflığı, kas ve iskelet katılığı, kas spazmı Yaygın olmayan: rabdomiyoliz, tendonit, kas enflamasyonu

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın olmayan: böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, proteinüri

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: jinekomasti, düzensiz menstrüasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın : sıvı retansiyonu, yorgunluk, yüzeysel ödem^e, pireksi Yaygın: asteni, ağrı, göğüs ağrısı, genel Ödem, titremelerYaygın olmayan: malez, sıcağa dayanıksızlık

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın: ezik/çürük

Laboratuvar bulguları

Yaygın: ağırlık azalması, ağırlık artışı Yaygın olmayan: kan kreatin fosfokinazda artış

^a Serebral hematom, serebral hermoaji, ekstradural hematom, intrakraniyal hemoraji, hemorajik inme, subaraknoİd hemorajİ, subdural hematom ve subdural hemoraji dahil

^b Ventriküler disfonksiyon, kardiyak yetmezlik, konjestif kardiyak yetmezlik, kardiyomiyopati, konjestif kardiyomiyopati, diyastolik disfonksiyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma ve ventriküler yetmezlik dahil.^c Gastrointestinal kanama ve MSS kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinirsistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.

^d İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, erİtrozİs, eksfolyatif döküntü, yaygın eritem, fiınga! döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü,makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, vezİküler döküntü, deride eksfolyasyon,deride İrritasyon ve vezikülöz ürtiker dahil.

^e Kulak şişmesi, konjunktival ödem, genital ödem, ağız ödemi, periferal ödem, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, genital şişlik, gravitasyonel ödem, yara yeri ödemi, dudak Ödemi, lokalize ödem, maküler ödem, orbital ödem,penis ödemi, periorbital ödem, çukurlaşan ödem, skrotal ödem, deride şişlik, yüzde şişkinlik ve dilde ödem dahil.

* Pulmoner arter hipertansiyonu (PAH):
Dasatinib tedavisi alırken PAH bildirilen hastalar sıklıkla konkomitant ilaçlar almaktaydı veya altta yatan malign hastalığın yanı sıra komorbiditeleri de vardı. PAH tanısı alan bazıhastalarda, dasatinib tedavisi kesildikten sonra, hemodinamik ve klinik parametrelerdeiyileşmeler olduğu görülmüştür.
Biyokimya:
Yeni tam konmuş Kronik faz KML hastalarının <%l'inde grade 3 veya 4 transaminaz, kreatinin ve bilirubin artışları; % 4'ünde grade 3 veya 4 hipofosfatemi artışı rapor edilmiştir.Fakat ileri evre KML ve Ph+ ALL hastalarında %1 ilâ 7 sıklığında artışlar bildirilmiştir.Genelde doz azaltılarak veya kesilerek tedavi edilmiştir. Faz III doz optimizasyonçalışmalarında, kronik faz KML hastalarının <%1 'inde, dört tedavi grubunda da benzer şekildedüşük insidanslı grade 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları bildirilmiştir.

c. Diğer özel popülasvonlar

SPRYCLL'in yaşlılardaki güvenlİlik profili daha genç popülasyonunkine benzer olmakla birlikte, 65 yaşında ve daha yaşlı hastaların sıvı retansiyonu ve dispne geliştirme olasılıklarıdaha fazla olduğundan yakından izlenmeleri gerekir (bkz bölüm 4.4).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

SPRYCEL doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Bir hafta boyunca günde 280 mg'lık bir doz aşımı iki hastada bildirilmiştir ve her iki hastanın datrombosit sayılarında belirgin bir azalma olmuştur. SPRYCEL grade 3 veya 4myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (bkz bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasınıalan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedaviuygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE06
Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlannın aktivitesiniinhibe eder. Dasatinib potensini 0.6-0.8 nM'de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABLkinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonunabağlanır.
İmatinibe duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi serilerinde dasatinib

in vitro

olarak aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşın BCR-ABLekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazlan (LYN,HCK) içeren alternatif sinyal yolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR)geninin aşın ekspresyonundan kaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir.Bundan başka, dasatinib SRC ailesi kinazlannı subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

1n vivo_y

fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML'nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerdebüyüyen, hastalardan elde edilmiş KML hücresi serilerini taşıyan farelerde sağkalımıuzatmıştır.
Klinik çalışmalar:
Klinik çalışmalarda toplam 2,440 hasta değerlendirilmiştir; bunların % 23'ü > 65 yaşında ve

%

5'i > 75 yaşında idi.

Kronik Faz KML - Yeni Tanı

Kronik faz KML yeni tanı almış yetişkin hastalarda uluslararası açık etiketli, çok merkezli, randomize, karşılaştırmalı bir Faz

III

çalışma yapılmıştır.
259'u SPRYCEL'e ve 260T imatinibe olmak üzere toplam 519 hasta randomize edilmiştir:. Başlangıç özellikleri, iki tedavi grubu arasında iyi dengelenmişti.
Minimum 12 aylık takip süresinde SPRYCEL grubuna randomize edilen hastaların

%

85'i ve imatinib grubuna randomize edilen hastaların % 81 'i ilk seçenek tedavilerini almaktaydı.Hastalık progresyonuna bağlı olarak tedaviyi bırakma oranları SPRYCEL ile tedavi edilenhastalarda % 3, imatinib ile tedavi edilen hastalarda % 5 olmuştur. Etkililik sonuçlan Tablo2'de verilmiştir. Tedavinin ilk 12 ayı içinde SPRYCEL grubunda cCCyR elde eden hastaoranı imatinib grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksektir.
SPRYCEL'in etkililiği yaş, cinsiyet ve başlangıç Hasford Skoru dahil farklı alt gruplarda devamlı olarak kanıtlanmıştır.

Tablo 2 : Yeni Teşhis Konmuş Kronik Faz KML Hastalarında Etkililik Sonuçları (12 aylık veriler)

	SPRYCEL n=259	İmatinib n=260	p-değeri
Yanıt oranı (95% GA)
12 Ayda Sitogenetik Yanıt
cCCyR3	76.8% (71.2-81.8)	66.2% (60.1-71.9)	p<0.007*
CCyRb	85.3% (80.4-89.4)	73.5% (67.7-78.7)	-
Majör Moleküler Yanıtc	52.1% (45.9-58.3)	33.8% (28.1-39.9)	p<0.00003*
		Risk Oranı (99.99% GA)
cCCyR'a kadar geçen süre	1.55(1.0-2.3)		p<0.0001*
MMR'a kadar geçen süre	2.01 (1.2-3.4)		p<0.0001*
cCCyR süresi	0.7 (0.4-1.4)		p<0.035*

“Konfirme tam sitogenetik yanıt (cCCyR) birbirini izleyen iki ölçümde alınan yanıt olarak tanımlanır (en az 28 gün arayla).
“Tam Sitogenetik yanıt (CCyR) tek bir sitogenetik kemik iliği değerlendirmesine dayanır.
^cMajör moleküler yanıt (herhangi bir zamanda) uluslararası skalaya göre standartize edilmiş periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL oranlarının <0.1% olması şeklinde tanımlanmıştır.
¦Hasford Skoru'na göre ayarlanmış ve istatistiksel önemi önceden belirlenmiş nominal bir önem düzeyine göre gösterilmiştir.
GA = güven aralığı
CCyR'lan konfırme olan hastalarda cCCyR'a kadar geçen medyan süre SPRYCEL grubunda 3.1 ay, imatinib grubunda 5.6 ay olmuştur. MMR veren hastalarda MMR'a kadar geçenmedyan süre SPRYCEL grubunda 6.3 ay, imatinib grubunda 9.2 ay olmuştur. SPRYCEL veimatinib gruplarında MMR oranları sırasıyla 3 ayda 8% ve 0.4%, 6 ayda 27% ve 8%, 9 ayda39% ve 18% ve 12 ayda 46% ve 28% olup bunlar da primer sonlandırma kriterine uygundur.
Tahmin edilen 12 aylık PFS oranı dasatinib grubunda 96.4% (GA 94.1% - 98.7%), imatinib grubunda 96.7%dir (GA 94.4% -99.0%). Akselere ya da blast faza geçiş dasatinib (n - 5;1.9%) ile tedavi edilen hastalarda imatinib ile tedavi edilen hastalardan (n = 9; 3.5%) dahaseyrek olarak gerçekleşmiştir. Dasatinib ve imatinib ile tedavi edilen vakalardaki tahmini 12aylık sağkalım oranları sırasıyla 97.2% (GA: 95.2% - 99.3%) ve 98.8 (GA: 97.4% - 100%)olmuştur.
Yeni kronik faz CML tanısı konmuş hastalarla yürütülen faz III çalışmasında, dasatinib veya imatinib tedavileri kesilen hastalardan alınan kan örneklerinde BCR-ABL sekansı yapılmıştır.Dasatinib alan hastalarda T315I, F317I/L ve V299L mutasyonlan saptanmıştır. In vitroverilere göre, dasatinib, imatinib ve nilotİnib T3151 mutasyonuna karşı aktif görünmemektedir.
SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiştir.
Yeni tanı almış kronik faz KML hastaları ile yapılan Faz III çalışmada SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların 5%'i ve imatinib ile tedavi edilen hastaların 4%'ü advers reaksiyonlar nedeniile tedaviyi bırakmıştır. Önceki imatinib tedavisine direnç ya da intolerans geliştiren hastalardaadvers reaksiyon nedeni ile tedaviyi bırakma oranlan şöyledir: kronik faz KML hastalannın
%15'inde, akselere faz KML hastalannın %16'sında, myeloid blastik faz KML hastalannın %15'inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalannın %8'inde tedavi kesilmiştir.
İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalannın çoğu SPRYCEL tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik faz KML'de yürütülen klinik çalışmalarda imatinib'i tolere edemeyen 215hastanın 10'u daha önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı grade3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 10 hastanın 8'i doz azaltılması ile SPRYCELtedavilerine devam edebilmişlerdir.
Yeni tanı almış kronik faz KML hastalarının en az 10%'un da rapor edilen advers reaksiyonların (laboratuar anomalileri hariç) karşılaştırmalı sıklıkları sunulmuştur.
Kronik faz KML teşhisi yeni konan, SPRYCEL tedavisi uygulanan ve grade 3 ya da 4 myelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza verilen kısa süreli aralan takiben iyileşmiş,hastalann 1.6%' sı tedaviyi azaltmış ve/veya tamamen bırakmıştır.

Kronik faz KML - Önceki İmatinib Tedavisine Direne va da İntolerans

İmatinibe dirençli ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):
1- 400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, karşılaştırmalı olmayan çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalararandomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400mg) verilmiştir. Genel hasta popülasyonunun %93'ü önceden imatinibe tam hematolojik yanıt(CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalannın %28'inde ve%29'unda önceden imatinibe MCyR görülmüştür.
3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastalann %22'sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) raporedilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalmzca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun sürelitedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi SPRYCEL ile tedavi edilen hastalann%53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) McyR'yeulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasındaSPRYCEL kolunda hastaların %6 Finde, imatinib kolunda hastalann %50'sinde MCyR'yeulaşılmıştır.
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastalann oranı SPRYCEL (CCyR %97, % 95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) veimatinib (CCyR %100) için %74 olmuştur (95% GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyuncadevam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) %90 için (%95GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastaların oranı SPRYCEL için %91 (%95 GA: [%85-%97])ve imatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastalannoram SPRYCEL için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur.
Dasatinib kolundaki hastalann toplam %43'ünün ve imatinib kolundakilerin %82'sİnİn tedavileri başansız olmuştur; yani, ya hastalıklan ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçişyapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)2- İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devametmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tekkollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.
Toplam 387 hasta (288'i direnç, 99'u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Direnç geliştiren hastalarınçoğu (%72) >600 mg İmatinib almıştı, imatinibe ilaveten, hastaların %35'i daha öncesitotoksik kemoterapi görmüştü, % 65'i daha önce interferon almıştı ve % 10'una önceden kökhücre transplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların yüzde otuz sekizinin imatinibdirencini oluşturan mutasyonları vardı. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş,hastaların %5Ti bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR)imatinibe dirençli hastaların %55'inde, imatinib intolerans hastaların %82'sinde gelişmiştir.Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 2 Tinde ilerleme olmuşve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'İ (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yılboyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların%90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayanimatinib dirençli hastaların (n= 188) % 42'si dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır.
2.yılda MCyR oranları herhangi bir başlangıç (basal) BCR-ABL mutasyonu, P- bölgesi mutasyonu olan ya da hiç mutasyonu olmayan hastalar arasında benzerlik (sırasıyla %63, %61ve %62) olmuştur.
İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA:[%88-%99]) olmuştur.

Akselere Faz KML

İmatinibe dirençli veya intoleran olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ayolmuştur. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31'i bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %46'dır (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 41 hastada değerlendirilmiştir).

Mveloid Blastik Faz KML

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur.SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3.5 ay olmuş, hastaların %12*ü bugüne kadar > 24 aytedavi edilmiştir. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %68'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 19 hastada değerlendirilmiştir.

Lenfoid Blastik Faz KML ve Ph+ ALL

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır.Toplam 48 lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir.
SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oram %2 olmuştur. 24 ayda majör moleküler yanıt oranı %50'dir (Tam sitogenetik yanıtı(CCyR) olan 22 hastada). Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinibalmıştır (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan18 ay geçmiştir. SPRYCEL tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedaviedilen hasta oranı %7 olmuştur, 24 ayda majör moleküler yanıt oram %52'dir (Tam sitogenikyanıtı (CCyR) olan 25 hastada). Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk elde edilmişolması dikkate değerdir (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasındanitibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).
SPRYCEL'den sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçlan tam olarak değerlendirilmemiştir.

İmatinibe dirençli veva intoleran olan kronik, akselere va da mveloid blast faz KML ve Ph+ALL hastalannda Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan SPRYCEL ile günde iki kere uygulanan SPRYCEL'in etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür: Aşağıdaki sonuçlardasatinib tedavisine başladıktan sonra minimum 24 aylık bir takibe dayanmaktadır.
1- Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR'tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlükdozda MCyR'tır. 497'i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg,günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubunarandomize edilmiştir. Medyan tedavi süresi 22 ay olmuştur (aralık <1-31 ay).
Tüm SPRYCEL tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlamın noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %1.9; %95 güvenaralığı [-%6.8 - %10.6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Etkililiksonuçlan Tablo 3 'te açıklanmaktadır.

Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında SPRYCEL'in Etkinliği: Kronik Faz KML

Tüm Hastalar	Günde bir kere 100 mgn — 167	Günde iki kere 50 mgn = 168	Günde bir kere 140 mgn = 167	Günde iki kere 70 mgn = 168
Imitabine dirençli hastalar	n-124	n-124	n-123	n=126
Hematolojik Yanıt Oranı*b (%)	%95 GA
CHR	%92 (86-95)	%92 (87-96)	%87 (81-92)	%88 (82-93)
Sitogenetik YanıtC (%)
MCyR
Bütün hastalar	%63 (56-71)	%61 (54-69)	%63(55-70)	%61 (54-69)
imatinibe Dirençli Hastalar	%59 (50-68)	%56 (47-65)	%58 (49-67)	%57 (48-66)
CCyR
Bütün hastalar	%50 (42-58)	%50 (42-58)	%50 (42-58)	%54 (46-61)
imatinibe Dirençli Hastalar	%44 (35-53)	%42 (33-52)	%42 (33-52)	%48 (39-57)

Majör Moleküler Yanıt** (%) (%95 GA)

Bütün Hastalar %69 (58-79)%70 (59-80)%72 (60-82)%66 (54-76)

İmatinibe Dirençli Hastalar %72 (58-83)%69 (54-81)%63 (48-76) %64 (50-76)

Sağkalım (% [%95 GA]; Kaplan-Meier Hesaplamaları)

Progresyonsuz Sağkalım 1 Yıl

Bütün Hastalar	%90 (86-95)	%86 (81-92)	%88 (82-93)	%87 (82-93)
İmatinibe Dirençli Hastalar	%88 (82-94)	%84 (77-91)	%86 (80-93)	%85 (78-91)
2 Yıl
Bütün Hastalar	%80 (73-87)	%76 (68-83)	%75 (67-82)	%76 (68-83)
İmatinibe Dirençli Hastalar Genel Sağkalım1 Yıl	%77 (68-85)	%73 (64-82)	%68 (59-78)	%72 (63-81)
Bütün Hastalar	%96 (93-99)	%96 (93-99)	%96 (93-99)	%94 (90-98)
İmatinibe Dirençli Hastalar 2 Yıl	%94 (90-98)	%95 (91-99)	%97 (93-100)	%92 (87-97)
Bütün Hastalar	%91 (86-96)	%90 (86-95)	%94 (90-97)	%88 (82-93)
İmatinibe Dirençli Hastalar	%89 (84-95)	%89 (83-94)	%94 (89-98)	%84 (78-91)

^a SPRYCEL'in ileri faz KML ve Ph+ALL için önerilen başlangıç dozu değildir.(Bkz. bölüm 4.2) ^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra konfırme edilir.):
THY (kronik KML): lökosit < kurum üst sınırı, trombositler <450,000/mm³, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.^c Sitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyelyanıtlan kombine eder.
^d Majör moleküler yanıt kriterleri: Periferik kan örneklerinde RQ-PZR ile BCR-ABL/kontrol transkriptin <%0.1 olmasıyla tanımlanır. Moleküler yanıt değerlendirilen hastaların TSY olan alt grubunda değerlendirilmiştir.

GA = güvenlik aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sının.

Grade 3 veya 4 miyelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza kısa bir süreliğine ara verildikten ve/veya azaltıldıktan sonra iyileşmiş olup hastaların %5'inde tedavi kalıcı olarakbırakılmıştır. Hastaların çoğu daha fazla miyelosupresyon belirtisi görülmeden tedavilerinedevam etmişlerdir.
2- İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR'tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomizeedilmişti. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık 0.03-31 ay).
Primer etkinlik sonlanım kriterine göre, günde bir kere uygulaması, günde iki kere uygulaması ile karşılaştırılabilir (daha az olmayan) bir etkinlik göstermiştir (MaHR farkı %0.8; %95 güvenaralığı [-%7.1-%8.7]). Yanıt oranları Tablo 4'de belirtilmektedir.

Tablo 4: SPRYCEL'in Faz III Doz Optimizasyonu Çalışmasındaki Etkinliği: İleri Faz KML ve Ph+ ALL

Günde bir kez 140 mg*					Günde iki kez 70 mg
		Miyeloi	Lenfoid	Ph+AL		Miyeloi	Lenfoid
	Akselere	d Blast	Blast	L	Akselere	d Blast	Blast	Ph+ALL
	(n= 158)	(n= 75)	(n= 33)	(n= 40)	(n= 159)	(n= 74)	(n= 28)	(n= 44)
MaHYa	%66	%28	%42	%38	%68	%28	%32	%32
(%95 GA)	(59-74)	(18-40)	(26-61)	(23-54)	(60-75)	(19-40)	(16-52)	(19-48)
THYa	%47	%17	%21	%33	%52	%18	%14	%25
(%95 GA)	(40-56)	(10-28)	(9-39)	(19-49)	(44-60)	(10-28)	(4-33)	(13-40)
NELa	%19	%11	%21	%5	%16	%11	%18	%7
(%95 GA)	(13-26)	(5-20)	(9-39)	(1-17)	(11-23)	(5-20)	(6-37)	(1-19)
MSYb	%39	%28	%52	%70	%43	%30	%46	%52
(%95 GA)	(31-47)	(18-40)	(34-69)	(54-83)	(35-51)	(20-42)	(28-66)	(37-68)
TSY	%32	%17	%39	%50	%33	%23	%43	%39
(%95 GA)	(25-40)	(10-28)	(23-58)	(34-66)	(26-41)	(14-34)	(25-63)	(24-55)

“SPRYCEL'in ileri faz KML ve Ph+ALL için önerilen başlangıç dozu deği!dir.(Bkz. bölüm 4.2)

^b Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 haftadan sonra teyid edilmiştir): Majör hematolojik yanıt (MaHY) = tam hematolojik yanıt + lösemi kanıtı olmaması (NEL).

THY: lökosit < kurumun ULN'si, ANC > 1,000/mm³, trombosit > 100,000/mm³, periferik kanda blast ya da promiyelosit yok, kemik iliğinde blast<%5, periferik kanda miyelosit artı metamiyelosit < %5, periferik kanda bazofil <%20 ve kemik iliği dışı tutulum yok.NEL: THY İle aynı kriterler ama ANC > 500/mm³ ve < 1,000/mm³, ya da trombosit > 20,000/mm³ ve < 100,000/mm^3CMSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur. ve < 1,000/mm³, ya da trombosit > 20,000/mm³ ve < 100,000/mm^3CMSY hem tam (%0 Ph+ metafaz) hem de kısmi (>%0-%35) yanıt kombinasyonudur.

GA = güvenlik aralığı ULN = Normal Aralığın Üst Sınırı

SPRYCEL ile tedavi edilen ve başlangıç düzeyleri normal olan vakaların yaklaşık %5'i çalışma süresince herhangi bir zamanda grade 3 veya 4 geçici hipokalsemi geliştirmiştir.Genellikle azalmış kalsiyum ile klinik semptomlar arasında bir bağlantı yoktu. Grade 3 veya 4hipokalsemi geliştiren hastalar sıklıkla oral kalsiyum desteği ile iyileşmiştir. KML'nin bütünfazlarındaki hastalarda grade 3 ve 4 hipokalsemi, hipokalemi ve hipofosfatemi bildirilmiş,fakat myeloid ya da lenfoid blastik faz KML ve PH+ ALL hastalarında artan sıklıkta raporedilmiştir. Kronik faz KML hastalannm<%Kinde kreatininde grade 3 veya 4 yükselmebildirilmiştir ve ileri faz KML hastalarında sıklığı artarak %l-4 oranında bildirilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0.5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama maruziyette ki artış (EAA_T) günde iki kere
25 mg - 120 mg aralığındaki dozlarda doz artışıyla yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genel ortalama terminal yarılanma ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.
Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg'lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı gönüllülerde alınan veriler dasatinibin ortalama EAATnda %14 artış göstermiştir.Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAATnı %21arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklereyol açmamıştır.

Dağılım:

Hastalarda dasatinibin görünür dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığım gösterir.

In vitro

deneyimlere göre, dasatinibklinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranındabağlanmaktadır.

Bivotransformasvon:

Dasatinib insanlarda, metabolitlerin oluşumunda görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [¹⁴C] işaretli dasatinib uygulanan sağlıklı gönüllülerde plazmadadolaşan radyoaktivitenin %29'u değişmemiş dasatinib olarak bulunmuştur. Plazmakonsantrasyonu ve ölçülen

in vitro

aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenenfarmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir.CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu majör enzimdir.

Eliminasvon:

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [¹⁴C] işaretli dasatinib verilmesini takiben, dozun yaklaşık %89'u 10 gün içinde atılmış,radyoaktivitenin %4'ü idrarda ve %85'i feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçestekideğişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0.1'i ve %19'u olmuş, dozun kalanı isemetabolit olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda:

Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet:

Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik hastalar:

Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır. Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, SPRYCEL'in 18 yaşından küçük çocuklarda veadölesanlarda kullanılması Önerilmez (bkz bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği:%4

olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde birazalma beklenmez.
Dasatinib ve metabolİtleri böbreklerden minimal düzeyde atılmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin dasatinibin tek-doz farmakokinetiği üzerine etkileri, 50 mg uygulanan orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan 8 hastada ve 20 mg uygulanan şiddetlikaraciğer yetmezliği olan 5 hastada, 70 mg uygulanan eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerlekarşılaştırılarak değerlendirilmişir. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalar normalkaraciğer fonksiyonu olanlarla karşılaştırıldığında dasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmışortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %47 ve %8 oranında azalmıştır. Şiddetli karaciğeryetmezliği olan hastalar normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler ile karşılaştırıldığındadasatinibin 70 mg doza göre ayarlanmış ortalama Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla %43 ve%28 oranında azalmıştır, (bkz bölüm 4.2 ve 4.4)

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi

in vitroin vivo

çalışmada değerlendirilmiştir.
Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinaltoksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ve hafif düşüşlerekemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük birinsidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timustalenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir.Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdekideğişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.
9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikleri gÖzlenmiştir.Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı biroral çalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlardatekrarlanan dozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombositagregasyonunu

in vitroin vivo

olarak uzatmıştır.Ancak spontan kanama görülmemiştir.
hERG ve Purkinje lif tayinleri;

in vitroin vivo

tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgasıformunda bir değişiklik görülmemiştir.
Dasatinib

in vitroin vivoin vitro

klastojenik etki göstermiştir.
Sıçan fertilitesi ve erken embriyonik gelişimle ilgili konvansiyonel bir çalışmada dasatinib erkek veya dişilerin fertilitesini etkilememiştir ancak insanlardaki klinikte kullanılan dozseviyelerinde embriyoletaliteyi indüklemiştir. Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinibbenzer şekilde, sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlardafetüsün iskeletinde farklılıklar ile birlikte olan embriyoletaliteyi indüklemiştir. Bu etkilermatemel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır; bu da dasatinibinimplantasyondan organojenezin tamamlanmasına kadar geçen sürede selektif reprodüktiftoksik madde olduğunu göstermektedir.
Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fıbroblastlanndayürütülen bir

in vitro

nötral kırmızı uptake fototoksisite tayininde fototoksik potansiyelgöstermiştir. Dasatinibin dişi tüysüz farelere tek dozluk oral uygulama sonrası önerilenStandard terapötik doz ile insan maruziyetinin 3 katına kadarki maruziyette (EAA'ya göre) invivo olarak non-fototoksik olarak değerlendirilmiştir.
Dasatinib sıçanlarda klinikte gözlemlenene yakın düzeyde plazma dasatinib maruziyetinin görüldüğü 3 mg/kg/gün dozuna kadar karsinojen olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:
Laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozKroskarmelos sodyumHidroksipropil sellülozMagnezyum stearat
Film kaplama:
Hipromelloz Titanyum dioksitMacrogol 400

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe.
Her kartonda bir şişe vardır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

SPRYCEL tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletlerezilir veya kırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenlerigiymelidirler.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YönetmelikTerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi
Maslak, İstanbul
Tel: 0 212 335 8900
Fax: 0 212 286 2496-97
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

123/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:Ruhsat yenileme tarihi:

28.12.2012

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ