Loxibin Plus 50 Mg / 12,5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Losartan Potasyum ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Losartan potasyum......................50 mg
Hidroklorotiyazid......................12.5 mg
Her tablet 4.24 mg potasyum ihtiva eder.

Yardımcı maddeler:

Aglomera alfa-laktoz monohidrat.........................................25.0 mg
Kroskarmelloz sodyum....................................................12.5 mg
FD&C san #6 / gün batımı sansı FCF alüminyum lak (El 10).....0.004 mg
Yardımcı maddeler için 6.1.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
San renkli, oval film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasy onlar

LOXIBIN PLUS, tek başına losartan veya hidroklorotiyazid ile yeterince kan basıncı kontrol altına alınamayan hastalarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir.

Sol ventrikül hipertrofisi olan hipertansif hastalarda kardivovaskûler morbidite ve ölüm riskini azaltmak amacıyla kullanılır.

LOXİBIN® PLUS hipertansiyon ve sol ventrikül hipertrofisi olan hastalarda inme riskini azaltmak için endikedir ancak bu fayda siyah ırka mensup hastalar için geçerli değildir.
1/24

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Hipertansiyon
Losartan ve hidroklorotiyazid başlangıç tedavisi olarak kullanım için değildir, tek başına losartan potasyum veya hidroklorotiyazidle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardakullanım içindir.
İçerisindeki her bir bileşenin (losartan ve hidroklorotiyazid) doz titrasyonu tavsiye edilir.
Klinik olarak uygun olduğunda, yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.
Normal başlangıç dozu, günde bir defa 50 mg losartan /12.5 mg hidroklorotiyazid film kaplı tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

50 mg losartan / 12.5 mg hidroklorotiyazid ile yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda doz hastanın durumuna göre günde bir defa 100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid filmkaplı tablete veya günde bir defa 100 mg losartan / 12.5 mg hidroklorotiyazid film kaplıtablete çıkarılabilir.
100 mg losartan / 25 mg hidroklorotiyazid maksimum günlük doz kombinasyonu aşılmamalıdır.
Antihipertansif etki tedavinin başlamasından sonra 3-4 hafta içerisinde görülür.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.
LOXİBIN® PLUS, yemeklerle birlikte veya öğünler arasında, bütün olarak yeterli miktar su ile yutularak alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-50 ml/dakika) dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur. Losartan ve hidroklorotiyazid tabletleri hemodiyaliz hastalarınaönerilmez. Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatininklerensi <30 ml/dak) olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz, bölüm 4.3).
LOXİBİN® PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

LOXİBİN® PLUSTn pediyatrik hastalardaki güvenli 1 iği ve etkinliği gösterilmemiştir. Bu nedenle, çocuklarda ve 18 yaşından küçük gençlerde losartan/hidroklorotiyazid kullanımıönerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamasına ihtiyaç yoktur.

Diğer:

İntravasküler hacim azalması olan hastalarda kullanım
Losartan/ hidroklorotiyazid tabletleri uygulanmadan önce hacim ve/veya sodyum azlığı düzeltilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar

• Losartan, sülfonamid türevi maddeler (hidroklorotiyazid gibi) veya içerdiği diğermaddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
• Tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemi
• Şiddetli karaciğer yetmezliği; kolestaz ve safra kanal tıkanıklığı bozuklukları
• Tedaviye cevap vermeyen (refrakter) hiponatremi
• Semptomatik hiperürisemi/gut hastalığı
• Gebeliğin 2. ve 3. trimesterleri (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).
• Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika)
• Anüri

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Losartan

Anjiyoödem

Anjiyoödem (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dilde şişme) öyküsü olan hastalar yakından takip edilmelidir (bkz. bölüm 4,8).

Hipotansiyon ve intravasküler hacim azalması

Aşın diüretik tedavisi, diyetle alman tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle hacim ve/veya sodyum azlığı olan hastalarda özellikle ilk dozdan sonra semptomatik hipotansiyonortaya çıkabilir. Bu gibi durumlar LOXİBİN® PLUS tabletleri uygulanmadan öncedüzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizlikleri

Elektrolit dengesizlikleri diyabetik veya diyabeti olmayan, böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda yaygındır ve düzeltilmelidir. Buna bağlı olarak plazma potasyum konsantrasyonlarıve kreatinin klerens değerleri yakından izlenmelidir; özellikle kalp yetmezliği olan vekreatinin klerensi 30-50 ml/dak olan hastalar yakından takip edilmelidir.
Potasyum tutucu diüretikler, potasyum ilaveleri ve potasyumlu tuzların losartan/ hidroklorotiyazid ile eş zamanlı uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5).

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Sirozlu hastalarda plazma losartan konsantrasyonlarında anlamlı artışı gösteren farmakokinetik verilere dayanarak, LOXİBİN® PLUS hafif-orta derecede karaciğer fonksiyonbozukluğu öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer fonksiyonbozukluğu olan hastalarda losartan ile tedavi deneyimi mevcut değildir. Bu nedenle,LOXİBIN® PLUS ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz.bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki inhibisyona bağlı olarak böbrek fonksiyonunda değişiklikler (böbrek yetmezliği dahil) bildirilmiştir; bu değişiklikler özellikle böbrekfonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağımlı olan hastalarda (ciddi kalpyetersizliği veya mevcut böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi) gözlenmiştir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinindüzeylerinde artışlar bildirilmiştir; böbrek fonksiyonundaki bu değişiklikler tedavi kesildiktensonra geri dönüşlü olabilmektedir. Losartan çift taraflı renal arter stenozu veya tek böbrektearter stenozu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Böbrek transplantasyonu

Yakın tarihte böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda deneyim mevcut değildir.

Primer hiperaldosteronizm

Primer aldosteronizm olan hastalar renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki gösteren antihipertansif ilaçlara genel olarak yanıt vermezler. Bu nedenle, LOXİBİN® PLUStabletlerinin bu hastalarda kullanımı önerilmez.

Koroner kalp hastalığı ve serebrovasküler hastalık:

Diğer antihipertansif ajanlarda olduğu gibi, iskemik kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşın kan basıncı düşüşü miyokard enfarktüsü veya inmeye yolaçabilir.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyötensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, kalp yetmezliği olan hastalarda (böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte veya hariç), ciddi arteriyel hipotansiyonve (genellikle akut) böbrek fonksiyon bozukluğu riski vardır.

Aort ve mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofık kardiyomiyopati

Diğer vazodilatatör ilaçlarda olduğu gibi, aort veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofık kardiyomiyopatisi olan hastalarda çok dikkatli olunmalıdır.

Etnik farklar

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle gözlendiği gibi, losartan ve diğer anjiyotensin antagonistleri siyah hastalarda kan basıncını düşürmede belirgin şekilde daha azetkilidir, çünkü siyah hipertansif popülasyonda düşük renin düzeylerinin prevalansı dahayüksektir.

Gebelik

LOXİBİN® PLUS gebelik döneminde başlanmamalıdır. Losartan/hidroklorotİyazid tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastaların gebelikte kullanımaçısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansif tedavilere geçmelerigerekir. Gebelik saptandığı anda LOXİBİN® PLUS tedavisi derhal bırakılmalı ve uygun isealternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Hidroklorotivazid

Hipotansiyon ve elektrolit/sıvı dengesizliği

Tüm antihipertansif tedavilerde olduğu gibi, bazı hastalarda semptomatik hipotansiyon görülebilir. Hastalar aralıklarla yaşanan ishal veya kusmaya bağlı olarak oluşabilen hacimazalması, hiponatremi, hipokloremik alkaloz, hipomagnezemi veya hipokalemi gibi sıvı veyaelektrolit dengesizliğine ait klinik bulgular yönünden gözlemlemnelidir. Bu tip hastalardaserum elektrolitleri uygun zaman aralıklarında periyodik olarak ölçülmelidir. Sıcak havalardaödemli hastalarda dilüsyonel hiponatremi görülebilir.

Metabolik ve endokrin etkiler

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. İnsülin dahil antidiyabetik ajanlarda dozaj ayarlaması gerekebilir (bkz. bölüm 4,5). Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasındaaçığa çıkabilir.
Tiyazidler idrarla kalsiyum atılımım azaltabilir ve serum kalsiyumunda aralıklı olarak hafif yükselmelere yol açabilir. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin kanıtı olabilir.
Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazidler kesilmelidir.
Tiyazid diüretik tedavisi kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlarla ilişkili olabilir.
Tiyazid tedavisi belirli hastalarda hiperürisemi ve/veya gutu hızlandırabilir. Losartan ürik asiti azalttığından, losartan ile hidroklorotiyazid kombinasyonu diüretiğe bağlı hiperürisemiyiazaltır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu

Tiyazidler intrahepatik kolestaza neden olabileceğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazidler dikkatle kullanılmalıdır ve sıvı veelektrolit dengesinde küçük değişiklikler hepatik komayı hızlandırabilir.
LOXİBIN® PLUS ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3. ve 5.2).

Diğer

Tiyazidler alan hastalarda, alerji veya bronşiyal astım öyküsü ile birlikte veya hariç aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus aktivasyonu veyaağırlaşması tİyazidlerin kullanımı sırasında bildirilmiştir.
Laboratuvar testleri ile etkileşimler
Kalsiyum metabolizması üzerindeki etkileri nedeniyle, tiyazidler paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir (bkz. bölüm 4.4).

Karbamazepin

Semptomatik hiponatremi riski vardır. Klinik ve biyolojik takip gerekir.

İyotlu kontrast madde

Diüretiğe bağlı dehidratasyonda, özellikle iyot ürününün yüksek dozlarıyla akut böbrek yetmezliği riski artar. Uygulamadan önce hastalar rehidrate edilmelidir.

Amfoterisin B (parenteral), kortikosteroidler, ACTH veya stimülan laksatifler

Hidroklorotiyazid elektrolit dengesizliğini, özellikle hipokalemiyi şiddetlendirebilir.
Yardımcı maddeler:
Aglomera alfa-laktoz monohidrat: Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.
Bu tıbbi ürün her film tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.
LOXİBİN® PLUS; FD&C san #6 / gün batımı sansı FCF alüminyum lak (E 110) içermektedir. Bu nedenle aleıjik reaksiyonlara sebep olabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Losartan
Rİfampisin ve flukonazolün aktif metabolit düzeylerini düşürdüğü bildirilmiştir. Bu etkileşimlerin klinik sonuçları değerlendirilmemiştir.
Anjiyotensin IFyi veya etkilerini bloke eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, potasyum tutucu diüretikler (örn., spironolakton, triamteren, amilorid), potasyum ilaveleri veya potasyumlutuzlar serum potasyumunda artışlara neden olabilir. Eş zamanlı uygulama tavsiye edilmez.
Sodyum atılımım etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, lityum atılımı azalabilir. Dolayısıyla, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle birlikte lityum tuzları uygulanacaksa serum lityumdüzeyleri yakından izlenmelidir.
Anjiyotensin II antagonistleri NSAİfler (antiinflamatuvar dozlarda seçici COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit) ve seçici olmayan NSAİFler ile birlikte uygulandığındaantihipertansif etkide azalma görülebilir. Anjiyotensin II antagonistleri veya diüretiklerinNSAİFler ile eş zamanlı kullanımı özellikle böbrek fonksiyonu zaten bozulmuş hastalardaserum potasyumunda yükselmeye ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde (muhtemelakut böbrek yetmezliği dahil) artışa yol açabilir. Bu kombinasyon özellikle yaşlılara dikkatleuygulanmalıdır. Hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedaviye başlandıktansonra ve ardından periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine dikkat edilmelidir.
Seçici COX-2 inhibitörleri dahil non-steroid antiinflamatuvar ilaçlarla tedavi edilen, böbrek fonksiyonu bozulmuş bazı hastalarda anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin birlikteuygulanması böbrek fonksiyonunu daha da kötüleştirebilir. Bu etkiler genellikle geridönüşlüdür.
Tri siklik antidepresanlar, antipsikotikler, baklofen, amifostin gibi hipotansiyonu indükleyen diğer maddeler: Kan basıncını düşüren bu ilaçlarla birlikte kullanım yan etki veya ana etkiolarak hipotansiyon riskini arttırabilir.
Hidroklorotiyazid
Eş zamanlı uygulandıklarında aşağıdaki ilaçlar tiyazid diüretiklerle etkileşebilir:
Alkol, barbitüratlar, narkotikler veya antidepresanlar Ortostatik hipotansiyonda artış görülebilir.
Antidiyabetik ilaçlar (orai ajanlar ve insülin)
Tiyazid tedavisi glukoz toleransını etkileyebilir. Antidiyabetik ilacın dozajında ayarlama gerekebilir. Hidroklorotiyazid ile ilişkili muhtemel fonksiyonel böbrek yetmezliğindenkaynaklanan laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatli kullanılmalıdır.
Diğer antihİpertansif ilaçlar Aditif etki.
Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:
Hidroklorotiyazidin emilimi anyon değişimi yapan reçinelerin varlığında bozulur. Kolestiramin veya kolestipol reçinelerinin tekli dozları hidroklorotiyazide bağlanarak builacın gastrointestinal kanaldan emilimini sırasıyla %85 ve %43'e varan oranlarda azaltır.
Kortikosteroidler, ACTH ya da glisirizin (meyan kökü içerisinde bulunan)
Elektrolit azlığında (özellikle hipokalemi) şiddetlenme .
Presör aminler (örn. adrenalin)
Presör aminlere yanıtta muhtemel azalma söz konusudur, ancak bu azalma kullanımlarını engelleyecek kadar fazla değildir.
İskelet kası gevşeticiler, nondepolarizan (öm. tubokürarin) nöromüsküler blokörler Kas gevşeticiye yanıtta muhtemel artış sözkonusudur.
Lityum
Diüretik ajanlar lityumun renal klerensini azaltır ve lityum toksİsitesi riskini arttırırlar; eş zamanlı kullanım önerilmez.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sulfmpirazon ve allopurinol) Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebildiğinden, ürikozürik tıbbi ürünlerdedozaj ayarlaması gerekebilir. Probenesid veya sulfmpirazon dozaj ımn arttırılması gerekebilir.Tiyazidin eş zamanlı uygulanması allopurinole karşı aşın duyarlılık reaksiyonlarınıninsidansını arttırabilir.
Antikolineıjik ajanlar (öm. atropin, biperiden)
Gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla tiyazid tipi düretiklerin biyoyararlanımını arttırabilirler.
Sitotoksik ajanlar (öm. siklofosfamid, metotreksat)
Tiyazidler sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımmı azaltabilir ve onlann miyelosupresif etkilerini güçlendirebilirler.
Salisilatlar
Yüksek salisilat dozlarının varlığında, hidroklorotiyazid salisilatlann santral sinir sistemi üzerindeki toksik etkisini arttırabilir.
Metildopa
Hidroklorotiyazid ve metildopanın eş zamanlı kullanımıyla ortaya çıkan hemolitik anemiye dair izole raporlar mevcuttur.
Siklosporin
Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonlann riskini arttırabilir. Digital glikozidleri
Tiyazid ile indüklenen hipokalemi veya hipomagnezemi digital kaynaklı kalp aritmilerinin başlamasını hızlandırabilir.
9/24
Serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler
Losartan/hidroklorotiyazid serum potasyum bozukluklarından etkilenen tıbbi ürünler (örn. digitalis glikozidleri ve antiaritmikler) ve aşağıdaki Torsades de Pointes (ventriküler taşikardi)indükleyen tıbbi ürünler (bazı antiaritmikler) ile birlikte uygulandığında serum potasyumdüzeyi ve EKG'nin periyodik takibi önerilir; hipokalemi Torsades de Pointes (ventrikülertaşikardi) için zemin hazırlayıcı bir faktördür:
* Sınıfla antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid).
• Sımf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).
• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).
* Diğerleri (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin I.V., halofantrin, mizolastin,pentamidin, terfenadin, vinkamin I.V.).
Kalsiyum tuzlan
Tiyazid diüretikler kalsiyum atılımında azalmaya bağlı olarak serum kalsiyum düzeylerini yükseltebilirler. Kalsiyum ilavelerinin reçetelenmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleriizlenmeli ve kalsiyum dozajı uygun şekilde ayarlanmalıdır.
İkili blokaj (örneğin bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör antagonistine eklenmesiyle) ya da aliskiren kullanımının hipotansiyon, bayılma, hİperkalemi ve renalfonksiyonlarda değişiklikleri (akut renal yetmezlik dahil) ile daha yüksek sıklıkta ilişkiliolduğu gösterilmiştir. Kan basıncı, renal fonksiyon, elektrolit seviyeleri, LOXİBİN® PLUStedavisindeki ve renin anjiyotensin aldosteron sisteminin etkileyen diğer ilaçlan alanhastalarda yakınen takip edilmelidir. Diyabeti olan hastalarda LOXİBİN® PLUS aliskirenlebirlikte kullanılmamalıdır. Renal bozukluğu olan hastalarda aliskiren LOXİBİN® PLUSTabirlikte kullanılmamalıdır (GFR<60 ml/dak.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmem iştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi, gebeliğin ilk trimesteri için C, ikinci ve üçüncü trimesteri için D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

LOXİBİN® PLUS'ın gebeliğin ilk trimestrinde kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). LOXİBİN® PLUS'rn gebeliğin 2. ve 3. trimesterlerinde kullanımı kontrendikedir (bkz. bölüm4.3 ve 4.4).
Gebeliğin ilk trimestrinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bununla birlikte riskte küçük birartış dışlanamaz. Anjiyotensin II Reseptör Blokörleri (ARB'ler) ile riske dair kontrollü hiçbirepidemiyolojik veri bulunmamasına karşın, bu ilaç sınıfı için benzer riskler mevcut olabilir.ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu kabul edilmedikçe, gebelik planlayan hastalarıngebelikte kullanım açısından belgelenmiş güvenlilik profiline sahip alternatif antihipertansiftedavilere geçmeleri gerekir. Gebelik saptandığı anda LOXİBİN® PLUS tedavisi derhalbırakılmalı ve uygun ise alternatif tedaviye başlanmalıdır.
Gebeliğin 2. ve 3. trime steri erinde LOXİBIN® PLUS tedavisine maruz kalımın insanlarda fetotoksisiteyi (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios, kafatası kemiklerindegelişme geriliği) ve neonatal toksisiteyi (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi)indüklediği bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).
Gebeliğin ikinci trimestrinde LOXİBİN® PLUS'a maruz kalınmışsa, böbrek fonksiyonu ve kafatasının ultrasonla kontrolü tavsiye edilir.
Anneleri LOXİBİN® PLUS kullanmış bebekler hipotansiyon yönünden dikkatle gözlemlenmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).
Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması nedeniyle, 2. ve 3. trimestrelerde kullanımı feto-plasental perfuzyonu tehlikeye atabilir vefetus ve yenidoğanda trombositopeni, elektrolit dengesinde bozulma ve ikter gibi etkilere yolaçabilir.
Plazma hacminde azalma ve plasentada hipoperfüzyon riski ve hastalık seyri üzerinde yararlı bir etkisi olmaması nedeniyle, hidroklorotiyazid gestasyonel ödem, gestasyonel hipertansiyonveya preeklampsi için kullanılmamalıdır.
Hidroklorotiyazid gebe kadınlarda, başka alternatif tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde, esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Emzirme döneminde LOXIBIN PLUS kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur. Hidroklorotiyazid anne sütüne geçer. Bu nedenle, LOXİBİN® PLUS emzirme dönemindeönerilmez. Emzirme döneminde, Özellikle de yeni doğmuş veya prematüre bebekleremzirilirken güvenlilik profillerinin daha iyi olduğu bilinen alternatif tedaviler tercihedilmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

LOXIBIN PLUS'ın insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerisine etkileri inceleyen hiçbir çalışma yapılmamıştır. Ancak araç veya makine kullanırken, antihipertansif alımı sırasında ve özellikle de tedaviyebaşlanırken veya doz arttırıldığında baş dönmesi veya uyuklamanın zaman zamanyaşanabileceği akılda tutulmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen olaylar aşağıda sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:
Farklı organ sistemlerinde;
Çok yaygın (> 1/10),
Yaygın (> 1/100 ila < 1/10),
Yaygın olmayan (> 1/1,000 ila <1/100),
Seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000),
Çok seyrek (<1/10.000),
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Losartan potasyum tuzu ve hidroklorotiyazid ile yürütülen klinik çalışmalarda, bu madde kombinasyonuna spesifik hiçbir istenmeyen olay gözlenmemiştir. İstenmeyen olaylar losartanpotasyum tuzu ve/veya hidroklorotiyazid ile daha önce gözlenenlerle sınırlıydı.
Esansiyel hipertansiyonun incelendiği kontrollü klinik çalışmalarda baş dönmesi, losartan ve hidroklorotiyazid ile tedavi edilen hastaların % E inde veya daha fazlasında plaseboya göre
daha yüksek insidansla ortaya çıkan ve maddeye bağlı olduğu bildirilen tek istenmeyen olaydı.
Bu etkilerin yamsıra, ürünün pazara sunulmasından sonra aşağıdakileri içeren başka istenmeyen reaksiyonlar da bildirilmiştir;

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Araştırmalar

Seyrek: Hiperkalemi, ALT enziminde artış
Ayrı bileşenlerden biriyle görülmüş ve losartan potasyum/ hidroklorotiyazidin potansiyel istenmeyen olayları olabilecek diğer istenmeyen olaylar şunlardır:
Losartan

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anemi, Henoch-Schönlein purpura, ekimoz, hemoliz

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, ürtiker

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, gut

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk
Yaygın olmayan: Anksiyete, anksiyete bozukluğu, panik bozukluk, konfuzyon, depresyon, anormal rüya görme, uyku bozukluğu, somnolans, hafıza kaybıBilinmiyor: Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Sinirlilik, parestezi, periferik nöropati, tremor, migren, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözde yanma/batma, konjunktivit, görsel keskinliğinde azalma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon, stemalji, anjina pektoris, ikinci derece AV blok, serebrovasküler olay, miyokard enfarktüsü, çarpıntı, aritmi (atriyalfibrilasyon, sinüs bradikardisi, taşikardi, ventriküler taşİkardi ve ventriküler fibrilasyon)

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu, burun tıkanıklığı, sinüzit, sinüslerde rahatsızlık.
Yaygın olmayan: Farengeal bölgede rahatsızlık hissi, farenjit, larenjit, dispne, bronşit, epistaksis, rinit, solunum zorluğu

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın : Karın ağnsı, bulantı, diyare, dispepsi
Yaygın olmayan : Kabızlık, diş ağnsı, ağız kuruluğu, flatulans, gastrit, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon anormallikleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Alopesi, dermatit, cilt kuruluğu, eritem, sıcak basması, ışığa karşı duyarlılık, prurit, ürtiker, terleme

Kas- iskelet sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kas krampları, sırt ağnsı, bacak ağnsı, miyalji
Yaygın olmayan: Kol ağrısı, eklemde şişlik, diz ağrısı, iskelet-kas ağnsı, omuz ağnsı, tutukluk, artralji, artrit, koksalji, fıbromiyalji, kas zayıflığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Noktüri, idrar sıklığında artış, idrar yolu enfeksiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: İmpotans, libido azalması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Yüzde ödem, ateş

Araştırmalar

Yaygın: Hiperkalemi, hematokrit ve hemoglobinde hafif düşüş Yaygın olmayan: Üre ve kreatinin serum düzeylerinde hafif yükselmeÇok seyrek: Karaciğer enzimlerinde ve bilirubinde artış
Hidroklorotiyazid

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Agranülositoz, aplastik anemi, hemolitik anemi, lökopeni, morluk, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anaflaktik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperglisemi, hiperürisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Uykusuzluk Bilinmiyor: Huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Geçici bulanık görme, ksantopsi.

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Nekrotizan anjitis (vaskülit ve kutanöz vaskülit)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Pnömoni ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum distresi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Sialadenit, spazmlar, gastrik iritasyon, bulantı, kusma, diyare, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Sanlık (intrahepatik kolestatis), pankreatit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan: Işığa karşı duyarlılık, ürtiker, toksik epidermal nekrolizis

İskelet-kas sistemi, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas kramplan

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Glİkozüri, interstisyel nefrit, renal fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği

Genel hastalıklar

Yaygın olmayan: Ateş, baş dönmesi

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

LOXİBİN® PLUS doz aşımının tedavisine ilişkin hiçbir spesifik bilgi yoktur. Tedavi semptomatik ve destekleyicidir. LOXİBIN® PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakındangözlemlenmelidir. Önerilen yöntemler doz aşımı yakın zamanda gerçekleşmişse kusmanınindüksiyonu ve dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, hepatik koma ve hipotansiyonun bilinenprosedürlerle düzeltilmesini içerir.
Losartan
İnsanlarda doz aşımına ilişkin veriler sınırlıdır. Doz aşımının en muhtemel belirtisi hipotansiyon ve taşikardidir; bradikardi parasempatik (vagal) stimülasyondan kaynaklanabilir.Semptomatik hipotansiyon ortaya çıkarsa destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Ne losartan ne de aktif metaboliti hemodiyalizle uzaklaştırılamaz.
Hidroklorotiyazid
Gözlenen en yaygın semptom ve bulgular elektrolit azalmasından kaynaklanan olaylar (hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi) ve aşın diüreze bağlı dehidratasyondur. Digitalis deuygulanmışsa, hipokalemi kalp aritmilerini arttırabilir.

16/24

Hidroklorotiyazidin hemodiyalizle ne derece uzaklaştırabildiği belirlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (losartan) ve diüretikler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC kodu: C09DA01 Losartan-hidroklorotiyazid
Losartan potasyum/hidroklorotiyazid bileşenlerinin kan basıncının düşürülmesi üzerine aditif bir etkide bulunarak, kan basıncını tek başlarına yapabileceklerinden daha fazla düşürdüklerigösterilmiştir. Bu etkinin, her İki bileşenin birbirini tamamlayıcı etkilerinin bir sonucu olduğudüşünülmektedir. Ayrıca, diüretik etkisinin sonucu olarak hidroklorotiyazid, plazma reninaktivitesinİ artırır, aldosteron sekresyonunu artırır, serum potasyumunu azaltır ve anjiyotensinII düzeylerini artırır. Losartan uygulaması, anjiyotensin IFnin tüm fizyolojik etkilerini blokeeder ve böylece aldosteron salgılanmasını da inhibe ederek diüretiğe bağlı oluşan potasyumkaybını azaltma eğilimi gösterir.
Losartanın hafif ve geçici ürikozürik etkisinin olduğu gösterilmiştir. Hidroklorotiyazidin ürik asitte hafif yükselmeye neden olduğu gösterilmiştir; losartan ve hidroklorotiyazidkombinasyonu diüretikle indüklenen hiperürisemiyi azaltma eğilimindedir.
LOXIBIN PLUS'ın antihipertansif etkisi 24 saat boyunca devam eder. En az bir yıl süren klinik çalışmalarda antihipertansif etki tedaviye devam edildiğinde korunmuştur. Kanbasıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan potasyum/hidroklorotiyazid uygulaması kalphızı üzerinde klinik yönden anlamlı etkiye yol açmamıştır. Klinik çalışmalarda, losartan 50mg/hidroklorotiyazid 12.5 mg ile 12 hafta tedaviden sonra oturur pozisyonda ölçülen vadidiyastolik kan basıncı ortalama 13.2 mmHg düzeyinde azalmıştır.
LOXIBIN PLUS erkeklerde ve kadınlarda, siyah ve siyah olmayan ırklarda ve genç (<65 yaş) ve yaşlı (>65 yaş) hastalarda kan basıncını düşürmede etkilidir ve tüm hipertansiyonderecelerinde etkindir.
Losartan
Losartan sentetik yolla üretilen oral bir Anjiyotensin-II reseptör (tip ATı) antagonistidir. Güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin II Renin-Anjiyotensin sisteminin primer aktifhormonudur ve hipertansiyon patofizyolojisinin önemli bir belirleyicisidir. Anjiyotensin II,birçok dokuda bulunan (örn. damar düz kası, adrenal bez, böbrekler ve kalp) ATı reseptörünebağlanır ve vazokonstriksiyon ile aldosteron salınımını da içeren pek çok önemli biyolojiketkilere neden olur. Anjiyotensin II düz kas hücre proliferasyonunu da uyanr.
Losartan seçici olarak ATı reseptörüne bağlanır.

İn vitroin vivo

losartan ve onun farmakolojik yönden aktif karboksilik asit metaboliti E-3174, kaynağından veya sentezyolundan bağımsız olarak anjiyotensin IFnin tüm önemli fizyolojik etkilerini bloke eder.Losartan kardiyovasküler regülasyonda önemli olan iyon kanallarım veya diğer hormonreseptörlerini bloke etmez ve bunlar üzerinde agonist etkisi yoktur. Ayrıca, losartanbradikinini degrade eden ADE (kininaz II) enzimini inhibe etmez. Buna bağlı olarakbradikinine bağlı istenmeyen etkilerde artış olmaz.
Losartan uygulaması sırasında, anjiyotensin IFnin renin sekresyonu üzerindeki negatif feedback etkisinin kaybolması plazma-renin aktivitesinde (PRA) artışa yol açar. PRA'dakiartış plazmadaki anjiyotensin II düzeylerinde artışa neden olur. Bu artışlara karşın,antihipertansif aktivite ve plazma aldosteron konsantrasyonunun baskılanması devam eder vebu, Anjiyotensin II reseptörünün etkin blokajım gösterir. Losartan kesildikten sonra, PRA veAnjiyotensin II değerleri 3 gün içerisinde başlangıç değerlerine geri döner.
Hem losartan hem de ana aktif metabolitinin

ATıAT2

reseptörüne göre çok daha fazladır. Aktif metabolit ağırlık temelinde losartandan 10-40 kat daha aktiftir.
Losartan ile tedavi edilen hastalardaki öksürük insidansmı ADE İnhibitörleriyle tedavi edilen hastalarla karşılaştırmak için spesifik olarak tasarlanan bir çalışmada, losartan veyahidroklorotiyazid alan hastaların bildirdiği öksürük insidansı benzer ve ADE inhibitörleriyletedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı olarak daha düşüktü. Ayrıca, 4131 hastada yürütülen16 çift-kör klinik çalışmanın genel bir analizinde, losartan ile tedavi edilen hastalardakiöksürük insidansı (%3.1) plasebo (%2.6) veya hidroklorotiyazid (%4.1) ile tedavi edilenhastalardakiyle benzer iken, ADE inhibitörleriyle insidans %8.8'di.
Diyabetik olmayan, proteinürili hıpertansif hastalara losartan potasyum uygulanması proteinüriyi, albümin ve IgG'nin fraksiyonel atılımım anlamlı olarak azaltır. Losartanglomerüler filtrasyon hızım korur ve filtrasyon fraksiyonunu azaltır. Genel olarak losartanserum ürik asidinde azalmaya yol açar (genellikle <0.4 mg/dl) ve bu azalma kronik tedavidedevam eder.
Losartan otonom refleksler üzerinde hiçbir etki göstermez ve plazma norepinefrin düzeyinde kalıcı bir etkisi yoktur.
Sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda, losartanın 25 mg ve 50 mg dozları pozitif hemodinamik ve nörohormonal etkiler göstermiştir; bu etkiler kardiyak indekste artış vepulmoner kapiler kama basıncında, sistemik damar direncinde, ortalama sistemik arteriyelbasınçta ve kalp hızında azalmalar (hemodinamik etkiler) ve dolaşımdaki aldosteron venorepinefrin düzeylerinde azalma (nörohormonal etkiler) ile karakterizeydi. Kalp yetmezliğiolan bu hastalarda hipotansiyon görülmesi doza bağlıydı.
Hipertansiyon çalışmaları
Kontrollü klinik çalışmalarda losartanın hafif-orta derecede esansiyel hipertansiyonu olan hastalara günde bir kez uygulanması sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarakanlamlı azalmalar sağlamıştır. Dozdan 5-6 saat sonra yapılan ölçümlere kıyasla, dozdan 24saat sonra yapılan kan basıncı ölçümleri kan basıncı azaltanının 24 saat devam ettiğinigöstermiştir; doğal diümal ritm korunmuştur. Dozaj aralığının sonunda kan basıncı düşüşüdozdan 5-6 saat sonra görülen etkinin %70-80'iydi.
Hipertansif hastalarda losartanın kesilmesi kan basıncında ani yükselmeye (rebound) yol açmamıştır. Kan basıncında anlamlı azalmaya karşın, losartan kalp hızı üzerinde klinikyönden anlamlı etkiye yol açmamıştır.
Losartan erkeklerde ve kadınlarda ve genç (65 yaşın altı) ve yaşlı hipertansif hastalarda eşit derecede etkilidir.
LIFE çalışması
Hipertansiyonda Son Nokta Azaltımı için Losartan Tedavisi (LIFE) çalışması EKG ile belgelenmiş sol ventrikül hipertrofısi olan 55-80 yaş arası 9193 hipertansif hastada yürütülenrandomize, üç-kör, aktif-kontroliü bir çalışmadır. Hastalar günde tek doz losartan 50 mg veyaatenolol 50 mg almak üzere randomize edilmiştir. Hedef kan basıncına (<140/90 mmHg)ulaşılamadığında, ilk önce hidroklorotiyazid (12.5 mg) eklenmiştir ve daha sonra,gerektiğinde losartan veya atenolol dozu günde 100 mg'ye çıkarılmıştır. Hedef kan basıncınaulaşmak için gerektiğinde, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri veya beta-blokörler dışında tedaviye başka antihipertansif ajanlar dahil edilmiştir.
Ortalama takip süresi 4,8 yıldı.
19/24
Birincil son nokta kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin bileşimiydi ve kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsünün kombine insidansmda azalmayla ölçüldü. Kan basıncıiki grupta benzer düzeylere anlamlı olarak azaldı. Losartan tedavisi birincil bileşik sonnoktaya ulaşan hastalarda atenolole göre %13 risk azaltımı sağladı (p=0.021, %95 güvenaralığı 0.77- 0.98). Bu azalma esas olarak inme insidansmda azalmaya bağlıydı. Losartantedavisi inme riskini atenolole göre %25 azalttı (p=0.001, %95 güven aralığı 0.63-0.89).Kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü oranları tedavi gruplarında anlamlı olarakfarklı değildi.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Tiyazid diüretiklerin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler böbrek tübüllerinde elektrolitlerin geriemilim mekanizmalarım etkileyerek sodyum ve klorür atılımını yaklaşık olarak eşitmiktarlarda doğrudan arttırır. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır,plazma renin aktivitesini ve aldosteron sekresyonunu arttım ve buna bağlı olarak İdrarlapotasyum ve bikarbonat kaybında artışlara ve serum potasyumunda azalmalara neden olur.Renin-aldosteron bağlantısına Anjiyo tensin II aracılık eder; dolayısıyla bir Anj iyot ensin IIreseptör antagonistinin eş zamanlı uygulanması tiyazid diüretikleriyle İlişkili potasyumkaybım geri döndürme eğilimi gösterir.
Oral kullanımdan sonra diürez 2 saat içerisinde başlar, yaklaşık 4 saatte zirveye ulaşır ve 6-12 saat kadar devam eder; antihipertansif etki 24 saate kadar sürer.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Losartan
Oral uygulamayı takiben, losartanın emilimi iyidir ve ilk geçiş metabolizması soması aktif bir karboksilik asit metaboliti ve inaktif olan diğer metabolitleri oluşur. Losartan tabletlerinsistemik biyoyararlanımı yaklaşık %33'dür. Losartan ve aktif metaboliti ortalama dorukkonsantrasyonlarına sırasıyla 1 saatte ve 3-4 saatte ulaşır. Standart bir yemekle birliktealındığında, losartanın plazma konsantrasyon profilinde klinik olarak anlamlı bir etkioluşmamıştır.
Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Dağılım:

Losartan
Losartan ve aktif metaboliti, başta albumin olmak üzere > %99 oramnda plazma proteinlerine bağlanır. Losartanın dağılım hacmi 34 litredir. Sıçanlardaki çalışmalar losartanın kan-beyinbariyerini geçse bile çok az geçtiğini göstermektedir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid plasentadan geçer, anne sütüne salgılanır, ancak kan-beyin bariyerini geçemez.

Biyotransformas yon:

Losartan
Oral yoldan veya intravenöz olarak uygulanan losartan dozunun yaklaşık % 14'ü aktif metabolitine dönüşür. ¹⁴C ile işaretli losartan potasyumun oral ve intravenöz uygulanmasınıtakiben, dolaşımdaki plazma radyoaktivitesi esas olarak losartan ve aktif metabolitine aittir.Losartanın aktif metabolitine minimal dönüşümü, incelenen kişilerin yaklaşık %rindegörülmüştür.
Aktif metabolitine ek olarak, bir N-2 tetrazol glukuronid olan önemsiz bir metaboliti ve butil yan zincirinin hidroksillenmesiyle oluşan iki ana metaboliti de içeren, aktif olmayanmetabolitleri bulunmaktadır.
Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

Atılım:

Losartan
Losartanın ve aktif metabolitinin toplam plazma klerensi, sırasıyla yaklaşık 600 ml/dakika ve 50 ml/dakika, renal klerensi ise, sırasıyla 74 ml/dakika ve 26 ml/dakikadır. Losartan oralyoldan verildiğinde, idrarda dozun yaklaşık % 4'ü değişmeden, yaklaşık % 6'sı ise aktifmetaboliti olarak saptanır. Losartanın ve aktif metabolitinin farmakokinetiği, 200 mg'ye kadaroral losartan potasyum dozlarına kadar lineerdir.
Oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları çoklu eksponensiyal bir azalma gösterir. Losartanın terminal yarılanma ömrü yaklaşık 2 saat,metabolitininki ise 6-9 saattir. Günde bir kez 100 mg dozla, ne losartan ne de aktif metabolitiplazmada anlamlı derecede birikmemiştir.
Losartanın ve metabolitlerinin atılımında hem safra hem de idrarla atılımın katkısı vardır. İnsanlara ¹⁴C ile işaretli losartanın oral yolla uygulanmasından sonra, radyoaktiviteninyaklaşık % 35'i idrarda, % 58'i feçeste saptanmıştır.
Hi drokl orotiyazid
Hidroklorotiyazid metabolize olmaz, ancak böbrekten hızlı bir şekilde elimine edilir. Plazma düzeyleri en az 24 saat süreyle izlendiğinde, plazma yarılanma ömrünün 5.6 ve 14.8 saatarasında değiştiği görülür. Oral yolla uygulanan dozun en az

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:
Lo sartan-Hidroklorotiy azid
Yaşlı hipertansif hastalarda losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları ve hidroklorotiyazid emilimi genç hipertansif hastalardakinden anlamlı olarak farklı değildir.
Bobrek/Karaciğer yetmezliği:
Losartan
Hafif-orta derecede alkole bağlı karaciğer sirozu olan hastalara oral uygulamadan sonra, losartan ve aktif metabolitinin plazma konsantrasyonları genç erkek gönül lülerdekindensırasıyla yaklaşık 5 kat ve 1.7 kat daha yüksekti. Ne losartan ne de aktif metabolitihemodiyalizle uzaklaştırılamaz.
Hidroklorotiyazid Yeterli veri yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelle ilgili klasik çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlikeyi ortaya koymamaktadır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun toksik potansiyeli sıçanlarda ve köpeklerde altı aya kadardevam eden kronik toksisite çalışmalarında oral uygulamadan sonra değerlendirildi ve buçalışmalarda bu kombinasyon ile gözlenen değişiklikler esas olarak losartan bileşeninebağlıydı.
Losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun uygulanması kırmızı kan hücresi parametrelerinde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, serumda üre-N artışına,kalp ağırlığında azalmaya (histolojik korelasyonu yoktu) ve gastrointestinal değişikliklere(muköz membran lezyonları, ülserler, erozyonlar, kanamalar) yol açmıştır. Losartan/hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedavi edilen sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenitebulgularına rastlanmamıştır. Dişi sıçanlar gestasyon sırasında ve öncesinde tedavi edildiktensonra, Fı nesilde kaburga sayısında küçük artışla kendini gösteren fetal toksisite gözlenmiştir.Tek başına losartan ile yapılan çalışmalarda gözlendiği gibi, gebe sıçanlar gestasyonun geçdöneminde ve/veya emzirme döneminde losartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonuyla tedaviedildiğinde renal toksisite ve fetus ölümünü içeren advers fetal ve neonatal etkiler ortayaçıkmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Aglomera alfa-laktoz monohidrat Mikrokristalin selülozPrejelatinize nişastaKroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat (E572)
Kinolin sarısı alüminyum lak (E 104)
FD&C san #6 / gün batımı sarısı FCF alüminyum lak (El 10)
San demir oksit (E 172)
Titanyum dioksit (El71)
Talk [E553(b)3 Polietilen glikolPolivinil alkol

6.2 Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C*nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film tablet içeren Alüminyum folyo - PVC/PVDC opak blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad :Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Adres :Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No: 156 Sancaktepe/İSTANBULTelefon :(0216) 398 10 63 - 4 hatFaks :(0216) 419 27 80

•8. RUHSAT NUMARASI

210/31

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.12.2006 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24/24