L-cetam Xr 750 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

L-CETAM XR 750 mg uzatılmış salimli tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Levetirasetam..................750 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salimli tablet.
Beyaz, oval, bikonveks film tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlar

16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel Şaşlangıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

L-CETAM XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg'lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/gfine kadarayarlanabilir.
L-CETAM XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz Ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dık olarak
hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum
kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
CLcr (ml/dk) =

fl40-vas (vılVI x ağırlık (kg)

[x 0.85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlan r:
CLcr (mL/dak/1.73 m²) =

CLcr (ml/dak)

x 1.73
VYA (m²)


ayarlaması

Grup	Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m2)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	1000-3000 mg/günde tek do 2
Hafif	50-79	1000-2000 mg/günde tek do 2
Orta	30-49	500-1500 mg/günde tek doz
Ağır	<30	500-1000 mg/günde tek doz
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda	-	Günde bir kez 500 - 1000 mj	5

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu önejd, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/1.73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül
(Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebili::
CLcr (ml/dak/1.73m²) =

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adolesan erkeklerde

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun acarlanması önerilir

(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi b rine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, L-CETAM XR tedavisinin kademe azaltımı ile sonlandırılmasıdır.
Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer

](bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihal* girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomizo plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülmı; riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bj[ı nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davrar|ışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Psikotik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyon, öfke, anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çjpcuklardainsidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.
Pediyatrik popülasyon

L-CETAM XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmeBununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenliksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, İ-CETAM XR'ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, feıjobarbital,lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçlann da Ul-CETAMXR'ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetanr m değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösi erilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyc|nla atılandiğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetam'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam'ın <|iğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonaftnidler vemetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetam'ın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etiniljföstradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hcjrmon veprogesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birliktekullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emİlimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe |zalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ifce dozun ayarlanması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyoft)

L-CETAM XRTn gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. L-CETAM XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çj>k gerekliolmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

L-CETAM XR hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (

bkz. Bölüm“Kliniköncesi güvenlilik verileri

”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ileilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. L-CETAM XR ile tedavi edilon hamilekadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum j^nneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, L-CETAM XR ile tedavi sıratında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da L-CETAM XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karrr verirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve L-CETAM XR tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite(bkz. Bölüm 5.3 “Kiktik öncesigüvenlilik verileri”).4.7. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında keya dozartışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir.Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ı|e makineoperatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güveni ilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik ça|ışmalarınanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sırapazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir.Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş grupları (erişkin ve pediyatrik hastalar) ye onaylıepilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.


Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (>D1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:Nazofarenjit
Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıMetabolizma ve beslenme bozukukları

Yaygın:Anoreksi

Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:Depresyon, düşmanca
sinirlilik/irritabilite
Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak,labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajitasyonSeyrek:İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma
Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek:Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,
multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski da[ıa yüksekolmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığınd ı iyileşmegözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç tfulamklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide bojfaltılabilir Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam içijı %60 veprimer metaboliti için %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinaımk özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC Kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin aset&midin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki mekanizması

Levetirasetanfın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut an ilaçların etki mekanizmasından farklı görünmektedir.

in vitroin vivo

levetirasetamm temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştgöstermektedir.

j'Si ^

In vitroin vitro

çalışmalar levetij",
kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu

bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğum inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkilianalogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşıkoruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptic vezikülproteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasır|a katkıdabulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, pprimer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İladımetaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilep(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veyaparsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapi sinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, pnon-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyparsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalarHastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün leverandomize edilmiş tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile techastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlama jıfark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıtsayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antikesilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokin^lt doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan u;klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyenkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokine|ibenzerdir.

Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmediyoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgiıj görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürfikonsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve o|al mutlak biyoyararlammı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cn|ax) dozuygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardım an kararlıduruma ulaşılır. 1000 mgTık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mgflık dozunuygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 pg/mPdir.Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer me|tabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık plarak 0,5- 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabc^ik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti faşnakolojikolarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile eldeDiğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sım oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolirinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izof (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 veve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.


Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A|4indüksiyonuna neden olmuştur.

İn vitroin vivoin

beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla yailaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.


Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Öu levetirasetamın glomerüler fıltrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ildmetabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ilegöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klbrensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klçrensi bazalınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir (

bkzBölüm 4.2 P^zoloji veUygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanma
Ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerefıdeğişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yebağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pedivatrik nopülasvon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik nopülasvon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmalına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(bkz, Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları t klinik Öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerdf istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sehipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyugösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m bazında insanlardE maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi feda üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlannda 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıktı^düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minor anomalilfmeydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sikliğindi olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlarmg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve1200 mg/kg/gün'dür.