L-cetam Xr 500 Mg Uzaltılmış Salımlı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

L-CETAM XR 500 mg uzatılmış salimli tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Levetirasetam..................500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için Bölüm 6,Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salimli tablet.
Beyaz, oval, bikonveks film tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.L Terapötik endikasyonlar

16 yaş ve üzeri hastalarda sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel b^langıçlı nöbetlerin tedavisinde ilave tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

L-CETAM XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg'lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan 3000 mg/gün^ kadarayarlanabilir.
L-CETAM XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli:

Film kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yerfıeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler BÖbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayaflaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/cak olarak
hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak deleri serum
kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
CLcr (ml/dk) =

ri40-vas (yıDl x ağırlık (kg)

[x 0.85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (mL/dak/1.73 m²) =

CLcr (ml/dak)

x 1.73
VYA (m²)
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz
ayarlaması

Grup	Kreatinin klerensi (ml/dak/1,73 m2)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	1000-3000 mg/günde tek doz
Hafif	50-79	1000-2000 mg/günde tek doz
Orta	30-49	500-1500 mg/günde tek doz
Ağır	<30	500-1000 mg/günde tek doz
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda	-	Günde bir kez 500 - 1000 mg

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezi çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneriyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dak/1.73m² olarak; genç adölesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül
(Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
CLcr (ml/dak/1.73m²) =

Yükseklik (cm) x ks

Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adolesan kadınlarda; ks- 0.7 adolesan erkeklerde

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği}.4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi fcjirine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, L-CETAM XR tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır.
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yjbtmezliği olan hastalarda doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi Önerifmektedir

(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Psikotik semptomlar (psikoz, halüsinasyonlar) ve davranışsal semptomlar (agresyo a, öfke anksiyete, kişilik kaybı, depresyon, kişilik bozuklukları) meydana gelebilir, çocuklardainsidansı artabilir. Doz azaltılması gerekli olabilir.
Pediyatrik popülasyon
L-CETAM XR tablet formülasyonu 16 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir.Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik vej çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen verilerXRTn mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asid,lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların dXR'm farmakokİnetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid'in (günde 4 k|^z 500 mg) levetirasetam'm değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyjonla atılandiğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
LevetirasetamTn probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamTn Ijdiğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfon|ımidler vemetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
LevetirasetamTn günlük 1000 mgTık dozu, oral kontraseptiflerin (etinill-östradiol, levonorgestrel) farmakokİnetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan ho|mon veprogesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokİnetiğini etkilebıemiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin il(p birliktekullanımı levetirasetamın farmakokİnetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: '

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üzerindekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ayarlanması önerilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi ^wC^M,dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

L-CETAM XR'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. C-CETAM XR çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda fok gerekliolmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

L-CETAM XR hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanla! üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (

bkz. Bölüm“Klinik

öncesi güvenlilik verileri

”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. I Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levıkirasetamkonsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ileilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. L-CETAM XR ile tedavi edilejı hamilekadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlamldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum a|meye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, L-CETAM XR ile tedavi sırası: ıda anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da L-CETAM XR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve L-CETAM XR tedavisinin emziren anne açısındanfaydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

{bkz. Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcındı veya dozartışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir.Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn, araç sürücülerinin ve makineoperatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanmcaya dek araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve levetirasetan| ile tedaviedilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çt lışmalarınanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sırapazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir.Levetirasetamm güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ft/e onaylıepilepsi endikasyonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler ve ergenler) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, < 1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edile|niyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:Nazofarenjit
Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıMetabolizma ve beslenme bozukukları

Yaygın:Anoreksi Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davramş/saldırganlık, anksiyete, iıjsomni,
sinirli lik/irritabilite
Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, bozuklukları, halüsinasyon, kızgınlık, konfuzyon, panik atak,labilite/ duygudurum dalgalanmaları, ajıtasyonSeyrek:İntihar, kişilik bozukluktan, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın; Somnolans, baş ağrısı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkınezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın; Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın; Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma
Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek:Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu,
multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (mİyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski djaha yüksekolmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandırıldığınaa iyileşmegözlenmiştir.'
Bazı pansitopeni vakalarında kemik iliği supresyonu saptanmıştır

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide bojjaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatık olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 veprimer metaboliti için %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC Kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetajjnidin S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.

Etki mekanizması

Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görünmektedir.

İn vitroin vivo

djenevler,levetirasetamın temel hücre Özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirrfıediğinigöstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamın
kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılansinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetaıjn ve ilişkilianalogları, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karşıkoruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikülproteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıdabulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel veprimer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlahın primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın faşnakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya blmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paJalel grupnon-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamışparsiyel başlangıçtı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar aHastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirandomize edilmiş tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0*ünde ve karbamazepin-CR ile tedafi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmu) mutlakfark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5T).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'smda) eş zamanlı uygulanan antiepilbptiklerkesilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan Ievetirasetamın farmakoki|ıetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlananklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlikkanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profilibenzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, Ievetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerekyoktur.i
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tüküşik/plazmakonsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emİlim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmx) dozuygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır, İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlıduruma ulaşılır. 1000 mgTık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mglık dozunuygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmax) sırasıyla 31 ve 43 ^g/ml'dir.Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metalbol itinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık o|arak 0,5- 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolikj yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb Lı^'ninoluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformları rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi,kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojikolarak aktif değildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidorj halkasının hidroksilasyonu İle; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sim oluşturmaktadır.

S

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izdjformlarının (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.j
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur.

In vitroin vivoin

v|vo olarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğerilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 sajat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.j
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca şırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.j
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile;l primermetabolitinin de glomerüler fıltrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile gjtıldığımgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak levetirasetamın günlük dozunun ayarlanması önerilir (

bkzBölüm 4.2 Pozaloji veUygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yaşlanmaömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve Ö.l saafdir.Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensİnde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensİnde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

bkz. Bölüm4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Pedivatrik ponülasvon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda güvenliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda yarılanma Ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlarının azalmdkına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır

(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve (UygulamaŞekli).5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları tefnelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerdd görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobulerhipertrofı, yağlı infıltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtınıgösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi yada üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fbtal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minor anomalilerde artışmeydana gelmiştir.

i

Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında qir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetusjar için1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fotal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisiteve fotal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileriolan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda Önerilen Imaksimumdoza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-nâtal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m² bazındaönerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gfin'e kadar olan dozlarda (mg/m bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekhbül eden)hayvanların standart gelişim ve olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi pir adversetki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropil metil selüloz K15M Hidroksipropil metil selüloz 4000 SRMikrokristalin selülozKolloidal silikon dioksitPolietilen glikol 6000Magnezyum stearat

Film kaplama ajanı Opadry II Beyaz 85Fİ8422

Polivinil alkol
Talk
Polietilen glikol 3350 Titanyum dioksit

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3, Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C^,nin altında oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Primer ambalaj malzemesi olarak, şeffaf PVC-PVDC folyo ve Alüminyum blis materyali kullanılmıştır. 50 tablet içeren blister ambalajlarda kullanma talimatısunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetıiıeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği'”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad. No:l 34303 Küçükçekmece/İSTANBULTel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

254/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 11.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi;

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11/14