Zoltonar 5mg/100ml I.v. İnfüzyon Çözeltisi İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLTONAR 5 mg/100 mİ İ.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (mİ başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat 30 mg
Mannitol 4950 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi
Renksiz, berrak, pratik olarak partikülsüz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ZOLTONAR,
Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,
Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,
Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın veerkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,
Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mgintravenöz ZOLTONAR infüzyonudur.
Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLTONAR infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süresonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).
Paget hastalığının tedavisi için, ZOLTONAR yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg'lık tekbir intravenöz ZOLTONAR infiizyonudur.
Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLTONAR ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir.Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzunbir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLTONARuygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veribulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).
Kalsiyum ve D vitaminin diyetle aliminin yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılarıve önlemleri).

Uygulama şekli:

ZOLTONAR 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısaolmamalıdır. ZOLTONAR infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.
Hastalar, ZOLTONAR verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.
ZOLTONAR uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alman en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLTONAR uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).
Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ZOLTONAR uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.
ZOLTONAR uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, ZOLTONAR uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda
ZOLTONAR kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLTONAR kullanılmasıönerilmez.

Geriyatrik Popülasyonyaş)4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisinekarşı aşırı duyarlılıkta,
• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)
• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtıolanlarda (bkz. Bölüm 4.4),
• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek bozukluğu:
Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.
Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da ZOLTONAR uygulamasından sonradehidratasyon oluşumu, dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda ZOLTONARuygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek birZOLTONAR uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrekbozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyanhastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliğimeydana gelmiştir.
Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
• Her ZOLTONAR dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin;Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaserum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir; risk altında olan hastalardaserum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.
• ZOLTONAR, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir aradaverildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)
• Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ZOLTONAR uygulamasındanönce uygun şekilde hidrate edilmelidir.
• Tek bir ZOLTONAR dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakikaolmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Önceden var olan hipokalsemi:
ZOLTONAR tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizmabozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilimbozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetiminiyapmayı göz önünde bulundurmalıdır.
Paget'de hipokalsemi:
Kemik döngüsünün (tumover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asidin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazensemptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZOLTONARinfüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).
ZOLTONAR uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alman en az 500 mg elementerkalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ZOLTONAR uygulandıktansonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar,hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyuncayeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ZOLTONARinfuzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.
ZOLTONAR dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.
Çene osteonekrozu (ONJ):
Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastaları oluşturmaktadır.Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilenolguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendirilmiştir.Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine(örn., kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar iletedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesindengeçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürleruygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dişcerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gerekenhastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya daazaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyiyapan hekimin klinik kararma göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarakyönlendirilmelidir.
ZOLTONAR, onkoloji hastalıklarında kullanılan Zometa ile aynı etkin maddeyi (zoledronik asit) içermektedir. Zometa ile tedavi görmekte olan bir hasta ZOLTONAR ile tedavigörmemelidir.
Atipik femur kırıkları:
Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar,femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadarherhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travmaolmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ilaaylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femurşaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayeneedilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığışüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesiyapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamandabifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellikbelirlenememiştir.
ZOLTONAR dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olasıfemur kırığı açısından değerlendirilmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum içerir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro

olaraketkilemez (bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz(yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülenyer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLTONAR böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ilebirlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi:

DÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ZOLTONAR çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi

Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir
ZOLTONAR, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLTONAR, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler

ZOLTONAR'ın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da, baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makine kullanımıüzerine etkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infıizyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2'dir. Birinci infüzyonutakiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), gripbenzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı,Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafıf-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Dozsonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha az sayıdaki bir çalışma grubunda dahadüşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).
Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı Zoledronik asit uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofenuygulanarak azaltılabilir (bkz.Bölüm 4.2).
HORIZON - Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fıbrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve % 1.9(3.852 hastadan 75'i) idi. Atriyal fıbrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asit alanhastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51 'i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22'si)kıyasla artmıştır. Artan atriyal fıbrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir.Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON - Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) topluatriyal fıbrilasyon insidansları ZOLTONAR ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeydeolmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fıbrilasyon ciddi advers olayları için topluinsidans, ZOLTONAR için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.
ZOLTONAR ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10,000);çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo

l'de gösterilmiştir.
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	İnfluenza, nazofarenjit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi
İmmün sistem bozuklukları	Bilinmiyor**	Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çoknadir görülen anafılaktik reaksiyon/şokdahil olmak üzere aşırı duyarlılıkreaksiyonları
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın Yaygın olmayan	Hipokalsemi* Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağrısı, baş dönmesi
	Yaygın olmayan	Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu
Göz hastalıkları	Yaygın	Göz kızarıklığı
	Yaygın olmayan	Konjuktivit, göz ağrısı
	Seyrek	Üveit, episklerit, iritis
	Bilinmiyor**	Sklerit ve orbital iltihap
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Vertigo
Damar hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipertansiyon, flushing
	Bilinmiyor**	Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hastalarda)
Kalp hastalıkları	Yaygın	Atriyal fıbrilasyon
	Yaygın olmayan	Çarpıntı
Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları	Yaygın olmayan	Öksürük, Dispne
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Bulantı, kusma, ishal Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, dişağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı,gastrit#
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Döküntü, hiperhidrozis, kaşınt	, eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın Yaygın olmayan	Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması, eklem şişmesi, omuz ağrısı, kas
7/17

		spazmları, kas güçsüzlüğü, eklem katılığı kas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete bağlıgöğüs ağrısı, artrit
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar bozuklukları	Yaygın olmayan Bilinmiyor**	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlınefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlıdiüretik tedavisi alan yada ZOLTONARuygulamasından sonra dehidratasyonoluşumu dahil ilave risk faktörleritaşıyan, diyaliz gerektiren böbrekyetmezliği dahil nadir böbrek bozukluğuvakaları kaydedilmiştir).
Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgilisorunlar	Çok yaygın Yaygın	Ateş Grip benzeri belirtiler, yorgunluk, asteni, ağrı,infüzyon bölgesinde reaksiyon	titreme, keyifsizlik,
	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, reaksiyon, kardiyak kökenligöğüs ağrısı	akut faz olmayan
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları	Yaygın	C-reaktif protein artması
	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.
** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunlarınsıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel birilişkinin kurulması mümkün değildir.
* Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:
Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrekyetmezliği ile ilişkili bulunmuştur.
Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretiktedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alanhastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir.Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyleZOLTONAR ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. ZOLTONAR iletedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8'inde, uygulamadan sonraki 10gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.
Hipokalsemi:
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2'sinde ZOLTONAR uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan daha az)görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.
Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % Tinde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.
Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda ZOLTONAR ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise ZOLTONARile tedavi edilen hastaların % 2.3'ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az)altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.
Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yetermiktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2).Yeni bir kalça kırığınıtakip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, vitamin D seviyesi düzenli olarakölçülmedi ancak ZOLTONAR uygulaması öncesi hastaların çoğu vitamin D almıştı.
Lokal reaksiyonlar:
Zoledronik asit uygulamasını takiben infiizyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).
Çene osteonekrozu:
Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir.
Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarınaaitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi,radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları,enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerinesahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzunsürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan ZOLTONAR ile tedavi edilen birhastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu daiyileşmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ZOLTONAR ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımıdurumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infuzyonu takviyesi ile budurum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar
ATC Kodu: M05BA08

Etki mekanizması

:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler

:
Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afınitelerine bağlıdır.
Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim famesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asidin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olanyüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.
ZOLTONAR tedavisi sonrasında kemik döngüsü (tumover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12.haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değeraralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsübelirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial lAına kırık çalışması!):

ZOLTONAR'ın etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebrakırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça vetüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine(kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tümhastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitaminitakviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

ZOLTONAR, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansmı azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2

12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti

Sonuç	ZOLTONAR (%)	Plasebo (%)	Kırık insidansındaki mutlak azalma %'si (GA)	Kırık insidansındaki rölatif azalma %'si (GA)
En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)	1.5	3.7	2.2 (1.4, 3.1)	60 (46, 72)2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)	2.2	7.7	5.5 (4.4, 6.6)	71 (62, 78)2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)	3.3	10.9	7.6(6.3, 9.0)	70 (6İ, 76) 2
2 p <0.0001

Kalça kırığı üzerindeki etki:

ZOLTONAR, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda %2.49 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kırıklar, radyografık ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular.

Tablo

3'te özetlenmiştir.

Tablo

3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Sonuç	ZOLTONAR (N= 3875)Olay oranı (%)	Plasebo (N= 3861)Olay oranı (%)	Kırık olayı oranındamutlakazalma (%)	Kırk insidansmda bağıl riskazalması (%)
Herhangi bir kırık(1)	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, 42)**
Vertebral kırık (2)	0.5	2.6	2.1(1.5, 2.7)	77(63	, 86)**
Vertebra dışı kırık (1)	8.0	10.7	2. 7(1.4, 4.0)	25 (13,36)*

- *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001
⁽¹¹ parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboyagöre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra ZOLTONAR (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde,kemik döngüsünde (turnover) % 63' lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi(pCT) analizi, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabekülerkemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada)değerlendirilmiştir. 12 ayda ZOLTONAR ile başlangıca göre BSAP'ta %30, P1NP ve b-CTx'te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla %28, %52 ve %55bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında ZOLTONAR grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (pO.OOOl)].

İş göremezlik günleri:

ZOLTONAR, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

ZOLTONAR 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafıf-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değeraralığı üst sınırının 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.
6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay somaZOLTONAR ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96(169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur(tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliğiskorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.
Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü ZOLTONAR 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllıktakip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyleUzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7)zoledronik asitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundanyeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadargeçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.
5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunugöstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgugözlenmemiştir.

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş:74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların%95'ine infuzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonrauygulanmış ve inftizyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonraolmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4

Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç	ZOLTONAR (N= 1065)Olay oranı (%)	Plasebo (N= 1062)Olay oranı (%)	Kırık olay oranındamutlakazalma (%)(GA)	Kırk insidansında bağıl riskazalması (%)(GA)
Herhangi bir kırık (1)	8.6	13.9	5.3 (2,3, 8.3)	35 (16, 50)**
Vertebral kırık (2)	1.7	3.8	2.1 (0.5, 3.7)	46 (8, 68)*
Vertebra dışı kırık (1)	7.6	10.7	3.1 (0.3, 5.9)	27 (2, 45)*

- *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01
(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil
Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.
Herhangi bir nedene bağlı mortalite ZOLTONAR tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlımortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).
Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı ZOLTONAR (34 [%3.2]) ile plasebo (29 [%2.7]) arasında karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, ZOLTONAR tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24 ayda ZOLTONAR tedavisi, total kalçada%5.4'lük, femur boynunda ise %4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.
HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KMY'si 24. ayda değerlendirilmiş ve Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY'sinde,anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.
CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık ZOLTONAR infiizyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi

:
ZOLTONAR'ın glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında(ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kezZOLTONAR veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yılsüreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve400 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. ZOLTONAR ve risedronatın 12. aydaki lomberomur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.
Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda ZOLTONAR lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY'yi risedronattandaha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süreglukokortikoid alan alt grupta, lomber omur KMY'si, ZOLTONAR ile %4.06, risedronat ile%2.71 artmıştır (ortalama fark %1.36; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim

:
Zoledronik asit infiizyonu başlandıktan soma, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat soma zirvedüzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin

%

l'ine ulaşan hızlı bir azalmaizlemiştir ve daha soma zirve düzeylerin % 0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çokuzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım

:
Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçlarınyer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasvon

:
Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidinsitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensiniazaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon

:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t'/_2tt 0.24 ve

ty$ty₂

değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım veböbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16'sıidrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundansistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamentemizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04 ± 2.5 1/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücutağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içideğişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalmasağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etkigözlenmemiştir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum

:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:
Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33'ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29ml/dakika (22 - 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonubulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saatiçindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmişolması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif(Cl_cr = 50-80 ml/dakika) ve orta (Cl_cr = 30- 50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronikasitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35ml/dakika olan hastalarda ZOLTONAR kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrekyetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi > 35 mİolan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon

:
Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon

:
Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerinedoğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarakkapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzimsistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır.
Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek orandabağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:
Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyitolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.
Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolereedilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün veköpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenözinfüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg'a varandozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.
İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahildiğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bubulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu,hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primerspongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesiniyansıtmaktadır.
Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu ekstemal, viseral veiskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetusüzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1mg/kg'da matemal toksisite belirgindir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

• Mannitol4950.0 mg
• Sodyum sitrat30.0 mg
• Enjeksiyonluk suk.m. 100.0mİ

6.2. Geçimsizlikler

ZOLTONAR infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLTONAR diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikteverilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8° C'de saklanmalıdır.
İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.
Orijinal ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLTONAR 5 mg/100 mL İ.V. infüzyon çözeltisi içeren flakon, şeffaf alüminyum/plastik flip-off kapak ile sabitleştirilmiştir, PTFE kaplı (teflon) gri renkli bromobutil kauçuk tıpalı,100 mİ Tik içi silikon kaplı şeffaf Tip I cam flakonlarda ambalaj lanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.
ZOLTONAR diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızındauygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksakullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularakhazırlanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

World Medicine İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Evren Mah. Cami Yolu Cad. No:50, P.K.:34212,
Güneşli, Bağcılar, İstanbul Tel:+90 212 474 70 50Faks: +90 212 474 09 01

8. RUHSAT NUMARASI

254/15

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 06.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

17/17