Ronap 40mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Lipid Metabolizması İlaçları » Yağ Metabolizması İlaçları » HMG CoA Redüktaz İnhibitörleri » Rosuvastatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RONAP® 40 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir tablet; 40 mg rosuvastatine eşdeğer miktarda 41.60 mg rosuvastatin kalsiyurr

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 155.00 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Yuvarlak, pembe renkli film tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1.Terapötik endikasyonlar Hiperkolestroleminin tedavisi

Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabili yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (Tip ila dahil hiterozigotailesel hiperkolesterolemi) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaşve üstü çocuklarda kullanılır.
Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemide kullanılır.

Kardiyovasküler olaylardan korunma

Diğer risk faktörlerinin düzeltilmesine ilave olarak, kardiyovasküler olay riskin olduğu düşünülen hastalarda majör kardiyovasküler olaylardan korunmada kullanılır

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

RONAP® ile tedaviye başlamadan Önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü diyet uygulanır, RONAP® dozu, mevcut kılavuzlar esa; alınarak,tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre ayarlanmalıdır.

Hiperkolestroleminin tedavisi

Rosuvastatinin tavsiye edilen başlangıç dozu statine yeni başlayan hastalarda oral olarak, günde tek doz 5 mg'dır. Başka bir HMG KoA redüktaz inhibitöründen RONAP® tedavisiı ıe geçilenhastalarda tavsiye edilen başlangıç dozu 5 veya 10 mg'dır. Gerekirse 4 hafta soma doz birsonraki doz seviyesine ayarlanabilir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). 20 mg'lıkdozun üstündeki dozlarda uzman (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Dahadüşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle,dozun, maksimum doz olan 40 mg'a final titrasyonu sadece, 20 mg doz ile yel erli yanıtalınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ağır hiperkolesterolemili hastalarda(özellikle homozigot, heterozigot ailesel hiperlipidemili, ailesel kombine hiperkolesterolemilihastalar) düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özelkullanım uyanları ve önlemleri). 40 mg dozun, uzman (kardiyolog veya ende krinolog)gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.

Kardiyovasküler olayların önlenmesi

Kardiyovasküler olay riskini azaltma çalışmasında kullanılan doz günde 20 mg'dır (Blfz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Uygulama şekli:

RONAP , günün herhangi bir saatinde, aç veya tok kamına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Aj ;ır böbrek yetmezliği olan hastalarda RONAP®'ın tüm dozları kontrendikedir. Orta derecece böbrekyetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <60 mL/dk) başlangıç dozu olarak 5 m j önerilir.40 mg doz, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bolüm 4.3.Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Karaciğer yetmezliği:

Child-Pugh puanı 7 ve altındaki hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımındi olmamıştır. Ancak, Child-Pugh puanı 8 ve 9 olanlarda sistemik yarar lanı mgözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler). Bu hastaların böbrek fon]:;değerlendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Child-P9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur. RONAP®, aktif karaciğerolanlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.
Çocuklar ve 10 ila 17 yaş arası ergenler (Tanner Evre II ve üzerindeki erkek çocukjarı ve ilk adetten en az 1 yıl sonraki kız çocukları):
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar ve ergenlerde normal başlangıç doz

\

günde 5 mg'dır. Normal doz aralığı günde bir kez oral olarak 5-20 mg'dır. Pediyatrik hastalarda doztitrasyonu, tedavi önerilerinde tavsiye edildiği üzere, bireysel yanıta ve tolerabili :eye göreyürütülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Rosuvzstatin iletedaviye başlamadan önce çocuklara ve ergenlere, tedavi süresince de devam etme s i gerekenstandart kolesterol düşürücü diyet uygulanır. 20 mg üzeri dozlann etkinliği ve güve nliliği bupopülasyonda çalışılmamıştır.
Pediyatrik hastalarda 40 mg tabletin kullanılması uygun değildir.
10 yaşın altındaki küçük çocuklar:
10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesi erolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, RONAP®'ın 10 yaşın altındaki çocuklardakullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

70 yaşın üzerindeki hastalarda 5 mg başlangıç dozu olarak önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Diğer Irk

arhr
v_e

Miyopatiye yatkınlığı olan hastalarda doz

Miyopatiye karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörleri olan hastalarda başlangıç dozu olarak 5 mg önerilir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). 40 mg coz, bu tiphastalann bazılannda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

4.3. Kontrendikasyonlar

RONAP®, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
- Rosuvastatin ya da ilacın içerdiği herhangi bir maddeye karşı aşın duyarlılığı olank rda
- Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi

m

serumtransaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınınnın 3 katı oranında (3xULN) yükselir e görülenaktif karaciğer hastalığı olanlarda
- Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ( kreatinin klerensi < 30 mL/dk)
- Miyopatisi olan hastalarda
- Siklosporin kullanan hastalarda
- Gebelik ve laktasyon döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrcjl yöntemiuygulamayan kadınlarda.
RONAP® 40 mg, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek Aktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:
Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerens <60 mL/dk)
- Hipotirodizm
- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi
- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve Aⁿ°fibrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi
- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı
- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar
- Asya kökenli hastalar
- Fİbrat (gemfıbrozil ve fenofıbrat) kullanan hastalarda(Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri, Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler)

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleriRenal etkiler

RONAP®'ın yüksek dozları ile, Özellikle 40 mg ile tedavi edilen hastalarda, daldlrma testi (dipstick testing) ile tespit edilen, genellikle tübüler kaynaklı ve birçok vakada geçici vearalıklarla görülen proteinüri gözlenmiştin Bu durum akut ya da ilerleyen renal hastalığınbelirtisi değildir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Pazarlama sonrası kullanır ıda ciddirenal olayların raporlarıma oranı 40 mg'lık dozda daha fazladır. RONAP®'ın 40 m£ dozu iletedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmeşi gerekir.

İskelet kası üzerine etkileri

RONAP® ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile ezetimibin birlikte kullanımı sonucu çak nadirrabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Buna karşılık farmakodinamik bir etkileşin, gözardıedilemez (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şek illeri ) vebirlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibi örlerindeolduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin kalsiyum ile ilgilirabdomiyoliz oranı, 40 mg'lık dozda daha fazladır.

Kreatinin kinaz ölçümü

Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir.Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu dc ğrulamakiçin 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerininCK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.

Tedaviden önce

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, RONAP , mıyopati/rabd jmıyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Bu faktörler:
• Böbrek yetmezliği
• Hipotiroidizm
• Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi
• Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fıbrat (gemfıbrozil ve ^nofıbrat)kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi
• Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı
• Yaşın 70'in üzerinde olması
• Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bifüm 5.2.Farmakokinetik özellikler)
• Birlikte fıbrat (gemfıbrozil ve fenofibrat) kullanımı
Böyle hastalarda, RONAP® tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirginölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında

Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik İle birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleriölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar
ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK <5xULN olsa bib) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hasta y ıkınolarak izlenmek ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile RONAP® tedavisinin yenidenbaşlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü kullanılması düşünülebilı r
Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.
Klinik çalışmalarda, RONAP® ile birlikte eş zamanlı tedavi kullanılan küçük bir hasta grubunda RONAP®'ın iskelet kası üzerine etkisinin arttığına ilişkin bir veri yoktur. Bununlabirlikte, diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerini, fıbrik asit türevleri (gemfi! ırozil vefenofıbrat), siklosporin, nikotinik asit, azol grubu antifungaller, proteaz inhibil örleri vemakrolid antibiyotiklerle birlikte kullanan hastalarda miyozit ve miyopati insidansıı un arttığıgözlenmiştir. Gemfibrozil, bazı HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığındamiyopati riskini artırır. Bu nedenle RONAP® ve gemfibrozilin birlikte kullanılması c nerilmez.RONAP®'ın fibratlar (gemfibrozil ve fenofibrat) ve niasin ile birlikte kullamk rak lipiddüzeylerinde daha fazla değişiklik sağlamanın yararlan, bu kombinasyonlann olası risklerinekarşı dikkatlice değerlendirilmelidir. RONAP®'in 40 mg dozunun fibratlarla (gemf brozil vefenofibrat) birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünlerleetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).
RONAP®, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin sepsis, hipotansiyon, majör cerrahı girişim,travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozukluklan veya kontrol edilemeyenkonvülsiyonlan olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.

Karaciğer üzerine etkileri

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, RONAP®, fazla miktar' kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır,tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiypyapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katmdarRONAP® tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda k ırşılaşılan

ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlarıma mg'lık dozda daha yüksektir.

veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkoles terolemili ® tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.

Diyabet

Diğer HMG-KoA
hastalarda HbAlc ve serum glukoz düzeylerinde artışlar gözlenmiştir. Diyabet açış faktörleri taşıyan hastalarda, rosuvastatin ile diyabet sıklığında artış bildirilmiştir (B1

\z.

Bölüm4.8. İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
Açlık kan şekeri 100-125 mg/dl olan hastalarda, rosuvastatin tedavisi artan diabet riski ile ilişkilidir (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler).

Irk

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI hastalarda, beyaz ırktan olanlara göre sistemik yararlanımın arttığını göstermekteBölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler).

Proteaz inhibitörleri

RONAP®Tn proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı önerilmemektedir (Bkz. Bplüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

İnterstisyel akciğer hastalığı

Özellikle uzun dönem tedavide bazı statinler ile istisnai vakalarda interstisyel akciğe ¦ hastalığı raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8. İstenmeyen etkiler). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız)öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durımlar sözkonusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüphek niliyorsa,statin tedavisi kesilmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme VKİ (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanınözelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalıktedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangisaptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler). Çocuklar ve ergenklinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun döneetkileri bilinmemektedir.
Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık klinik bir çalışmada, egzersiz veya artır ış fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomları, yetişkinlerde yapılanklinik araştırma gözlemlerine kıyasla daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8. İşenmeyenetkiler).

Laktoz intoleransı

Bu tıbbi ürün her bir tablette laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar m bu ilacıkullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriSiklosporin :

RONAP® ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. BöKontrendikasy onlar).
RONAP® ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyc nunda bir değişikliğe neden olmamıştır.

Vitamin K antagonistleri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistler (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda RONAP® tedavisinebaşlandığında veya RONAP® dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyiyükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Budurumlarda, INR'nin izlenmesi önerilir.

Gemfibrozil ve diğer iipid düşürücü ilaçlar :

RONAP® ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin maksimum plazma konsantrasyonu (C_max) ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Efölüm 4.4.Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Ezetimib:

RONAP® ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu EAA veya C_max değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, RONAP® ve ezetimib arasında advers etki açısındanfarmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlimleri).

Proteaz inhibitörleri:

Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörlerinin kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Bir farma kokinetikçalışmasında, 20 mg rosuvastatinin ve iki proteaz inhibitörünün (400 mg liponavir/100 mgritonavir) kombinasyonu olan bir ilacın sağlıklı gönüllülerde birlikte kul anılması,rosuvastatine ait E A A₍ 0-24) ve C_max değerlerinde yaklaşık olarak sırası ile 2 kat ve 5 tat artışlasonuçlanmıştır. Bu nedenle proteaz inhibitörleri kullanan HIV hastalannda birlikte rosuvastatinkullanılması tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önemleri).

Antiasidlcr:

RONAP®'ın, alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştı] . Ancak,antasid RONAP® verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşiminklinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.

Eritromisin:

RONAP® ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(o-t) değerinde %20, C_max değerinde ise %30 azalmasına neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisin'in barsak ir otilitesinİarttırmasına bağlı olabilir.

Oral kontraseptifler / Hormon Replasman Tedavisi (HRT) :

RONAP® ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norges relin eğri altında kalan alanınında, sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oralkontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. RONAP® ve hormonreplasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri

yDiğer ilaçlar:

Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.

Sitokrom P450 enzimleri:

İn vitroin vıvo4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyoı|)

Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecekRONAP® tedavisinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer,çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3. KIir|igüvenlilik verileri). RONAP® kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygunkontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedjısonlandınlmalıdır.

Gebelik dönemi

RONAP® gebelik döneminde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

RONAP® laktasyon döneminde kontrendikedir.
Rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5İ3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Rosuvastatinin araç ve makine kullanmaya etkisini belirlemek üzere çalışma yapı Ancak, RONAP®'in farmakodinamik etkilerine dayanarak araç ve makine kullanmaetkilemesi beklenmez. Araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görüjlakılda tutulmalıdır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları

Endokrin hastalıkları:

Yaygın: Diyabet¹

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın : Baş ağrısı, sersemlik

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın : Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan : Pruritus, döküntü, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Miyalji
Seyrek: Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Yaygın: Asteni

¹ JÜPİTER çalışmasında (bildirilen genel sıklık rosuvastatinde %2.8, plaseboda çoğunlukla açlık glukozu düzeyi 100-125 mg/dl arasında olan hastalarda gözlenmişti
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan eı ki sıklığı artar.

Renal etkiler:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırıra testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonraidrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere ge^iş < %1,40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçükbir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri ken(|iliğindenazalır veya kaybolur, akut ya da ilerleyen renal hastalık işareti değildir.
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematini gözlenmiştir ve klinik çalışm^ verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.

İskelet kasma etkileri:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg'ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati ve nadiren, akut böbrek yetmezliği ile veya değil, rabdomiyoliz gibiiskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir.
Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse(> 5x ULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Karaciğer üzerine etkileri:

Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastakrın az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakalannçoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.

Diyabet:

Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda HbAIc düzeylerinde de artışlar gözlenmijftir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Pazarlama sonrası deneyimler

Yukarıdaki advers etkilere ilaveten Rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası den aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Öksürük, dispne

Gastrointestinal hastalıklar:

Bilinmiyor: Di yare

Hepato-bilier hastalıklar:

Çok seyrek: Sanlık, hepatit Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları:

Çok seyrek: Hematüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: Ödem
Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:
• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları
• Seksüel bozukluk
• Depresyon
• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz.Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri)
• Hafıza kaybı
Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikb hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg'lık dozda daha fazladır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde yapılan 52 haftalık bir klinik çalışmada, egzersiz veya art; in fiziksel aktiviteyi takiben izlenen >10 x ULN CK yükselişi ve kas semptomlan, yetişkinlere kıyasla
daha sık gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). Diğer RONAP® Tn güvenlik profili çocuklar veya ergen hastalarda ve yetişkinlerde benzerdi

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatjk tedavi uygulanmalı, gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır.
Karaciğer fonksiyon testleri ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildi

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

FarmakoterapÖtik grup: HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ATC kodu: C10A A07

Etki mekanizması:

Rosuvastatin, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A'mn kolesterol prekürsörü olan m ivalonata dönüşmesini sağlayan hız-kısıtlayıcı enzim olan HMG-KoA redüktazın, selektif ve k ımpetetifbir inhibitörüdür. Rosuvastatinin temel olarak etki gösterdiği yer, kolesterolün düşürülmesindehedef organ olan karaciğerdir.


Rosuvastatin, LDL'nin karaciğere girişi ve katabolizmasını artırmak sureti^ yüzeyindeki hepatik LDL reseptörlerinin sayısını artırır ve VLDL'nin hepatik senteziederek VLDL ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır.

Farmakodinamik etkiler:

RONAP®, yükselmiş LDL-kolesterol, total kolesterol ve trigliseritleri düşürür, HDL-kolesterolü yükseltir. RONAP® ayrıca, ApoB, nonHDL-K, VLDL-K, VLDL ve TG'leridüşürür, ApoA-I'i yükseltir (Bkz. Tablo).
RONAP®, LDL-K/HDL-K, total kolesterol/HDL-K, nonHDL-K/HDL-K ve Apop/ApoA-I oranlarını da düşürür.
(başlangıç
Tablo 1 : Primer hiperkolesterolemi (tip Ha ve 11b) hastalarının doz-yanıt verileri değerlerinden ortalama % değişiklik)

Doz	N	LDL-K	Total-K	HDL-K	TG	NonHDL-K	ApoB	ApoA-
Plasebo	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

RONAP® ile tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde terapötik yanıt alınmaya başlanır, genellikle 2 hafta içinde maksimum terapötik yanıtın %90'ına ulaşılır. Tam etki genellikle 4haftada görülür ve devam eder.

Klinik etkinlik:

RONAP®, ırk, cinsiyet veya yaşlarına bakılmaksızın hipertrigliseridenfli veya hipertrigliseridemisi olmayan hiperkolesterolemili yetişkin hasta gruplarında vi diyabethastalan veya ailesel hiperkolesterolemili hastalar gibi özel hasta gruplannda etkilid: r
Faz III çalışmalarından elde edilen havuzlanmış veriler, rosuvastatinin tip Ha hiperkolesterolemi (ortalama taban LDL-K yaklaşık 185.6 mg/dL (4.8 mmol/L) h;büyük bir kısmında, European Atherosclerosis S ociety-Avrupa Ateroskleroz-(EAS;1998) kılavuzu tedavi hedeflerine ulaşmada etkili olduğunu göstermiştir; ro10 mg ile tedavi edilen hastaların % 80'inde EAS^rnin hedeflediği LDL-K düzeylerimimg/dL) (< 3 mmol/L) ulaşılmıştır.


Heterozigot ailesel hiperkolesterolemili hastaları içeren geniş bir çalışmada, 435 hastaya zorunlu doz titrasyonu yapılarak 20-80 mg rosuvastatin verilmiştir. Rosuvastatinin tün dozlarılipid parametreleri üzerinde ve tedavi hedefine ulaşmada yararlı etki göstermiştir. Dozun 40mg'a titre edilmesini (12 haftalık tedavi) takiben, LDL-K % 53 oranında düşmüştür. Hastaların

%

33 ünde EAS kılavuzunda belirlenen LDL-K düzeylerine (<116 mg/dL) (< 3 mmol/L)ulaşılmıştır.
Zorunlu titrasyon yapılan açık bir çalışmada, homozigot ailesel hiperkolesterolemili 42 hastanın, rosuvastatin 20-40 mg'a verdiği yanıtlar değerlendirilmiştir. Toplam hasta grubunda,LDL-K, ortalama % 22 oranında düşmüştür.
Sınırlı sayıda hasta üzerinde yapılan klinik araştırmalarda, RONAP®Tn fenofibrat i e birlikte kullanıldığında triglişeritlerin düşürülmesinde, niasin ile birlikte kullanıldığında ise H DL-K'ninyükseltilmesinde aditif etkisinin olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanın ı uyanlarıve önlemleri).
METEOR adı verilen çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama LDK-K değeri 154.5 mg/dL (4.0 mmol/L) olan subklinik aterosklerozlu (Karotis intina mediakalınlığına (KIMK) göre belirlenen) ve koroner arter hastalığında düşük riske sahip (10 yıllıkFramingham riski < % 10), yaşlan 45-70 arasında olan 984 hasta, günde tek doz rosuvastatin 40mg veya plasebo ile 2 yıl boyunca tedavi edilmek üzere randomize edilmişlerdir. Ro »uvastatinKIMK artışını plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde yavaşlatmaktadır. Rosuvastatin ile tedaviedilen hastalar ve plasebo verilen hastalar arasında, 12 karotid arter bölgesine ait maksimumKIMK değerindeki değişiklik oranındaki fark -0.0145 mm/yıl'dır (% 95 güven aralığı -0.0196,-0.0093; p< 0.0001). Plasebo ile görülen +0.0313 mm/yıriık ( % 1.12/yıl (p<0.0001))ilerlemeye kıyasla rosuvastatin ile başlangıca göre kaydedilen değişim - 0.0014 mm/yıl'dır (%-0.12/yıl (anlamlı olmayan)). KIMK düşüşü ve kardiyovasküler olaylar riskinde azalmaarasında direkt bir korelasyon olduğu henüz gösterilmemiştir. METEOR çalışmasınd ı çalışılan

popülasyon düşük koroner kalp hastalığı riskine sahiptir ve rosuvastatin 40
popülasyonunu temsil etmemektedir. 40 mg'lık doz sadece yüksek kardiyovasküler risk taşıyan

ciddi hiperkolesterolemili hastalarda reçete edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve şekli).
Primer korunmada statinlerin kullanımının doğrulanması: Rosuvastatini değerlendiren bir girişim çalışmasında (JÜPİTER), rosuvastatinin majör aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkolaylarının ortaya çıkması üzerindeki etkisi 17,802 erkekte (>50 yaş) ve kadında (>60 yaş)değerlendirilmiştir.
Çalışmanın katılımcıları günde bir kez plasebo (n=8901) veya 20 mg rosuvastatin (n=8901) gruplarına rastgele ayrılmış ve ortalama 2 yıllık bir süre boyunca takip edilmiştir.
Rosuvastatin grubunda, plasebo grubuna kıyasla LDL-kolesterol konsantrasyonu %45 (p<0.001) azalmıştır.
JUPITER'de araştırıcılar tarafından bildirilen diyabet sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış meydana gelmiştir; rosuvastatin grubundaki hastaların %2.8'i ve plasebo griıbundakihastaların %2.3'ü (HR: 1.27, %95 CI: 1.05-1.53, p=0.015).
JÜPİTER çalışmasında, başlangıca göre ortalama HbAIc açısından tedavi gruplan atasındaki fark (plaseboya rosuvastatin) yaklaşık %0.1 'dir.
Başlangıçtaki Framingham risk skoru >%20 olan yüksek riskli kişilerden oluşan (1558) bir alt grubun post-hoc analizinde, rosuvastatin tedavisiyle plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm,inme ve miyokard infarktüsün bileşik sonlamm noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir(p=0.028). Olay oranındaki mutlak risk azalması 1000 hasta yılı başına 8.8'dir. Bu yiksek riskgrubunda toplam mortalİte değişmemiştir (p=0.193). Başlangıçtaki SKOR riski >%5 olan (65yaş üzeri hastalann dahil edilmesini sağlayacak şekilde ekstrapolasyon uygulanmıştı

r)

yüksekriskli hastalardan oluşan bir alt grubun (toplam 9302 kişi) post-hoc analizinde, rosuvastatintedavisinde plaseboya kıyasla kardiyovasküler ölüm, inme ve miyokard infarktüsin bileşiksonlamm noktasında anlamlı bir azalma gözlenmiştir (p=0.0003). Olay oranındaki mutlak riskazalması 1000 hasta yılı başına 5.1^Tdir. Bu yüksek risk grubunda toplam mortalitedeğişmemiştir (p=0.076).
JÜPİTER çalışmasında, rosuvastatin kullanan hastalann %6.6'sı, plasebo kullanan i ıastalann ise %6.2'si advers olay nedeniyle çalışma ilacını bırakmıştır. Tedavinin kesilmesine n ;den olanen yaygın advers olaylar şunlardır: Miyalji (%0.3 rosuvastatin, %0.2 plasebo), karın ağnsı(%0.03 rosuvastatin, %0.02 plasebo) ve döküntü (%0.02 rosuvastatin, %0.03 plasebo).Plaseboya eşit veya plasebodan yüksek oranda görülen en yaygın advers olaylar şunla dır: İdraryolu enfeksiyonu (%8.7 rosuvastatin, %8.6 plasebo), nazofarenjit (%7.6 rosuvasta ;in, %7.2plasebo), sırt ağrısı (%7.6 rosuvastatin, %6.9 plasebo) ve miyaljidir (%7.6 rosuvastatin, %6.6plasebo).

Pediyatrik popülasyon:

Çift kör, randomize, çok merkezli, plasebo-kontrollü, 12 haftalık bir çalışmada (n erkek ve 79 kadın) takiben 40 haftalık (n=173,96 erkek ve 77 kadın), açık etiketli, rosdoz-titrasyon fazı ile devam edildiğinde, heterozigot ailesel hiperkolesterolemiliarası hastalarda (Tanner evre II-V, kızlarda ilk adetten en az 1 yıl sonra) günde 1 doz:20 mg rosuvastatin veya plasebo 12 hafta uygulanmış ve daha sonra hepsi 40 haftagünde 1 doz rosuvastatin almıştır. Çalışma başlangıcında, hastalann yaklaşık %30'uarasındadır ve sırasıyla %17'si, %18^fi, %40T ve %25'i Tanner II, III, IV ve V. evrede
Plasebo için %0.7 olan değerle karşılaştınldığmda, 5, 10 ve 20 mg rosuvastatin ile EDL-K'de sırasıyla %38.3, %44.6 ve %50.0 azalma meydana gelmiştir.
40 haftalık, açık etiketli, hedefe doğru titrasyon yapıldığı dönemin sonunda, günde bir kere maksimum 20 mg'a kadar yapılan doz uygulaması ile 173 hastanın 70'inde (%40.5) değerin 2.8mmol/l'nin altındaki LDL-K hedefine ulaşılmıştır.


52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKİ veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve öÇocuklarda ve ergen hastalarda klinik çalışma deneyimi sınırlıdır ve rosuvastatinirüzerindeki uzun süreli etkileri (>1 yıl) bilinmemektedir. Bu çalışma (n=176) seyrekolaylannın karşılaştınlması için uygun değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşılıı biyoyararlammı yaklaşık %20 dir.

Dağılım:

Rosuvastatin, kolesterol sentezi ve LDL-K klerensinin temel olarak yer aldığı karaciğı ;re büyük oranda geçer. Rosuvastatinin dağılım hacmi yaklaşık 134 L'dir. Rosuvastatin, terrel olarakalbümin olmak üzere plazma proteinlerine % 90 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon:

Rosuvastatinin metabolizması sınırlıdır (yaklaşık % 10). İnsan hepatositleri kullanılarak yapılan

irt vitro

metabolizma çalışmaları, rosuvastatinin, sitokrom P450'ye bağlı mei abolizmaiçin zayıf bir substrat olduğunu göstermektedir. Temel olarak yer alan izoenzim CYP7C9 olup,2C19, 3A4 ve 2D6'mn daha az yeri vardır. Belirlenen temel metabolitler, N-desmetil ve laktonmetabolitleridir. N-desmetil metaboliti, rosuvastatinden % 50 oranında daha az aktif ikenlakton formu klinik olarak inaktiftir. HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitenin %| 90'ındanfazlası rosuvastatin tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasvon:

Rosuvastatinin yaklaşık %90'ı değişmemiş ilaç olarak feçes ile (absorbe edilmiş ve e dilmemiş maddeden oluşur), geri kalanı idrar ile atılır. Yaklaşık %5'i idrarla değişmemiş okrak atılır.Plazma eliminasyon yan ömrü yaklaşık 19 saattir. Eliminasyon yan ömrü, yüksek dozlar ileartmaz. Ortalama geometrik plazma klerensi yaklaşık 50 litre/saattir (varyasyon katsayısı%21.7). Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatinin karaciğertarafından alımı membran taşıyıcısı OATP-C ile olur. Bu taşıyıcı, rosuvastatinin kaıjaciğerdeneliminasyonunda önemli bir yer tutar.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum :

Rosuvastatinin sistemik yararlanımı doz ile orantılı olarak artar. Günlük multipl sonra farmakokinetik parametrelerde değişiklik yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yas ve cinsiyet:

Yaş ve cinsiyetin rosuvastatinin farmakokinetiği üzerine klinik açıdan yetişkinlerde yoktur. Rosuvastatinin heterozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar vefarmakokinetiği, yetişkin gönüllülerdekine benzerdir (bakınız aşağıdakipopülasyon").

Irk:

Farmakokinetik çalışmalar, Asya kökenli (Japon, Çinli, Filipinli, VietnamlI \le Koreli) hastaların ortalama EAA ve

C_maxı

yaklaşık2 kat yükseldiğini göstermiştir. Genetik ve çevresel faktörlerin bu farklılıklara kat] ası henüzbelirlenmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinde, beyaz ırktan olanlar ve siy ıh gruplararasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik değişiklik ortaya çıkmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, ha derecede böbrek yetmezliğinin, rosuvastatin ya da N-desmetil metabolitinifıkonsantrasyonları üzerine etkisi olmadığı görülmüştür. Ancak, ağır böbrek yetm
hastalarda (KrKl <30 mL/dk) rosuvastatin plazma konsantrasyonu sağlıklı gönüllülere göre 3 kat, N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonu ise 9 kat artmıştır. Hemodiya ize girenhastalarda rosuvastatinin sabit durum plazma konsantrasyonu, sağlıklı gönüllülere göreyaklaşık %50 daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği:

Çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışmada, puanı 7 ve altında olan hastalarda rosuvastatinin sistemik yararlanımının arttığınakanıt yoktur. Ancak Child-Pugh puanı 8 ve 9 olan 2 hastada rosuvastatininyararlanımının Child-Pugh puanlan daha düşük olan hastalara göre en az 2gözlenmiştir. Child-Pugh puanları 9'dan fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

10 ila 17 yaş arası heterozigot ailesel hiperkolesterolemili pediatrik hastalarda, farma cokinetik parametreler tamamen tanımlanmamıştır. 18 pediyatrik hastada, rosuvastatin (tablet olarakuygulanan) ile yapılan küçük bir farmakokinetik çalışma, rosuvastatinin yetişkin Pastalardamaruziyetinin pediatrik hastalarda maruziyet ile birbirine yakın olduğunu göstermiştin Buna ekolarak, sonuçlar, doz oransal lığından büyük bir sapmanın beklenmediğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenliliğe ilişkin farmakolojik çalışmalar, tekrarlanan doz toksisitesi, gene karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansİyonel çalışmalar, İnsanlar üzerinde özeletkisinin olmadığını göstermiştir. hERG geni üzerine etkileri spesifikdeğerlendirilmemiştir. Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak hayvanlarda klinikseviyesine benzer maruziyet seviyelerinde gözlenen advers reaksiyonlar şunlardırsıçanlarla yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında rosuvastatinin farmakolojibağlı olarak histopatolojik karaciğer değişimleri gözlenmiştir. Bu değişimler,yapılan çalışmalarda safra kesesi üzerine etkilerle birlikte daha az önemligözlenmiştir; maymunlarla yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir. Ayrıca, maymudaha yüksek dozlarda köpeklerde testiküler toksisite gözlenmiştir. Üreme üzerinefarelerde, terapötik düzeyin çok üstünde olan matemal dozlarda, yavrularınağırlıklarının azalması ve gebe hayvanın yaşam süresinin azalması ile kanıtlanmıştır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz (Avicel PH 112) Laktoz monohidrat-tabletozKrospovidon
Susuz dibazik kalsiyum fosfat Magnezyum stearatHidroksipropil metilselülozKopovidonPolidekstrozHidroksipropil selülozOrta zincirli triglişeritlerTitanyum dioksit (E171)
FD&C San No.5 alüminyum lake Karmozin lake

6.2. Geçimsizlik

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

30° Cnin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Al/Al blister ambalajda 28 ve 84 tablet olarak piyasaya sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik"lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif İlaç San. A.Ş.
Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:4
Kağıthane/İstanbul
Tel: 0212 316 78 00
Faks: 0212 316 78 78

8. RUHSAT NUMARASI

254/31

9. İLK RUHSAT TARİHİ VE RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 15.11.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ