Boselix 62.5mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

BOSELİX 62,5 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 62,5 mg bosentana eşdeğer 64,54 mg bosentan monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum nişasta glikolat 5,00 mg
Lesitin (soya (E322)) 0,105 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet
Beyaz renkli, bikonveks, yuvarlak film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

-Egzersiz kapasitesi ve semptomlarının düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYFfA II, III veya IV olan;
-Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon,

j

-Belirgin intersitisyel pulmoner hastalığın eşlik etmediği, sklerodermala bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon,i
-Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner şanta bağlı gelişen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi.
-BOSELİX aynca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalarında yeni dijital ülser fayısının azaltılmasında endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tabletler oral olarak sabahlan ve akşamlan yiyeceklerle birlikte ya da yalnız başına afınabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmafdır.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon;
Tedavi yalnızca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzmarj hekim tarafından başlatılıp, izlenmelidir. Erişkinlerde BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca dünde ikikez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve günde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
2 yaşında ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çalınmalarda belirlenmemiştir.Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler,bosentan il plazma
konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yetişkinlerden daha düşük olduğunu ve bosentan dozunun günde iki defa 2 mg/kgTn üzerine çıkarılması ile yükselmediğinigöstermektedir (Bkz. Bölüm 5,2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozların dahaetkin olmadığı ve dozun artırılmasına bağlı olarak yan etki görülme oranında artışın igöz ardıedilemeyeceği ortaya konulmaktadır. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg'dan 4 mg/kg'akadar dozda ilacın etkililik/güvenlilik oranının incelendiği klinik çalışma bulunmamaktadır.
2 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda sınırlı sayıda klinik deneyim bulunmaktadır.


En az 8 haftalık BOSELİX tedavisine rağmen (en az 4 haftalık hedef doz) klinik bozulma olması durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi ökıyaslandığında en az %10 azalma), alternatif tedaviler düşünülmelidir. Bununlahaftalık BOSELİX tedavisine cevap vermeyen bazı hastalar ilave 4 ile 8 haftalık ekolumlu yanıt verebilmektedir.
BOSELİX tedavisine rağmen (birkaç aylık tedavi sonrasında) gecikmiş klinik bozulma tablosunun oluşması durumunda, tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Günde iki kei 125 mgBOSELİX tedavisine iyi yanıt vermeyen bazı hastalarda doz günde iki kez 2İ>0 mg'açıkarıldığında egzersiz kapasitelerinde hafif iyileşme olduğu gözlenmiştir, karaciğertoksisitesinin doza bağlı olduğu göz önüne alınarak dikkatli bir risk-fayda değerlendirmesiyapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz
Tedavi yalnızca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim tarafından başlatılıp izlenmelidir.
BOSELİX tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan başlatılmalı ve ğünde iki kez 125 mg'lık idame dozuna çıkarılmalıdır.
Bu endikasyon için kontrollü klinik çalışma deneyimi 6 ay ile sınırlıdır (Bkz. Bölüm i.l).
Hastanın tedaviye yanıtı ve devam tedavisinin gerekliliği belirli aralıklarla değerlendirilmelidir. Bosentanın karaciğer toksisitesi göz önünde bulundurularak rjsk/yarardeğerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
18 yaşın altındaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastalığa sahip genç çocuklarda bosentan için kinetik veri bulunmamaktadır.
Tedavinin kesilmesi
Bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak sınırlı deneyim bulunmaktadır. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemiştir. Bununla beraberolası rebound etkisine bağlı klinik bozulmayı önlemek üzere, kademeli doz azaltılması (3 ile 7gün boyunca dozun yarıya indirilmesi) düşünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnasında hastadaha sıkı bir şekilde takip edilmelidir, BOSELİX tedavisinin kesilmesine karar verilmesihalinde alternatif tedaviye başlanırken, BOSELİX tedavisine kademeli olajrak sonverilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasıjıa gerek yoktur (örn. Child-Pugh Sımf A) (Bkz. Bölüm 5.2). BOSELİX, orta düzeyden ileti düzeyekadar karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve

54Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve diyaliz hastalarında herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Bosentan ya da ürünün içeriğindeki maddelerinden herhangi birisine karşı aşırı hassasiyet
- Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sımf B veya C), (Bkz.Bölüm 5.2)
- Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaciğer aminotransferaz değerleri| aspartataminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4)
- Siklosporin A ile birlikte kullanım (Bkz. Bölüm 4.5)
- Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)
- Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gef)e olmaolasılığı bulunan kadınlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6).
BOSELİX ürünü soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbpi ürünü kullanmayınız.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Bosentanın etkililiği ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilnemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi durumunda hastalığın ileri safhasında tavsiye edilen diğer birtedaviye (örn:epoprosteno 1) geçilmesi göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm

44

).
WHO fonksiyonel sınıf I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentanın risk/fayda dengesi belirlenmemiştir.
BOSELİX tedavisi sistemik sistolik kan basıncının sadece 85 mmHg'den yükse): olması halinde başlatılmalıdır.
Bosentanın var olan dijital ülserlerin iyileşmesinde yararlı etkilerinin olduğu gösterilıjıemiştir. Karaciğer fonksiyonu
Bosentan ile ilişkin karaciğer aminotransferaz (örneğin aspartat aminotransferai (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) değerlerinde yükselmeler doza bağlıdır. Tipi t olarak,karaciğer enzimlerindeki değişiklikler tedavinin ilk 26 haftasında görülmektedj r ancaktedavinin ilerleyen safhalarında da ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu artışlaj kısmenhepatositlerden safra tuzlan eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna bağlj olarakgerçekleşebilmektedir ve kesin olarak saptanmamış olmakla birlikte, başka mekaniizmalannda karaciğer yetmezliği ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Bosentamn hepaiositlerdebirikeceği ve olası ciddi karaciğer hasarına ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolizeneden olabileceği göz önüne alınmalıdır. Karaciğer yetmezliği riski aynı zamanda boisentanın,rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu atım pompası (BSEP) inhibitörleriolan ilaçlarla birlikte alınması durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler sınırlıdır(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Tedavi öncesinde ve tedavi sırasında aylık aralıklarla karaciğer aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yanı sıra, karaciğer aminotransferaz seviyeleriherhangi bir doz artışından 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir.ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyelerALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri

Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır; doğrulanması Halinde günlük dozu azaltılır ya da tedavi durdurulur (Bkz. Böli|.m 4.2)ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri iilçülür.Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi değerleme geridönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da jışağıdaaçıklanan şartlar doğrultusunda BOSELİX tedavisine penidenbaşlaması değerlendirilir.

Bir başka karaciğer testi ile doğrulanır, doğrulanması halinde, tedavi durdurulur ve en az iki haftada bir aminotransferazseviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesideğerlere geri dönmesi halinde aşağıda açıklanan şartlardoğrultusunda BOSELİX tedavisine devam edilip edilmeyeceğideğerlendirilir.
> 8 x ULN Tedavi durdurulmalıdır ve yeniden BOSELİX tedavisine
başlanması düşünülmemelidir.

Karaciğerin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomların oluşması halindetedavi durdurulmalı ve yeniden BO$ELİXtedavisine başlanması düşünülmemelidir.

Tedaviye yeniden başlanması
BOSELİX tedavisine yeniden başlanması yalnızca BOSELİX tedavisinin olası faydalarının olası risklerden çok daha fazla olması ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinin tedaviöncesi değerler içerisinde olması halinde düşünülmelidir, Hepatoloji uzmanının görüşlerialınmalıdır. Yeniden tedavi, bölüm 4.2'de açıklanan detaylar doğrultusundauygulanmalıdır.

Tedaviye yeniden başlanmasının ardından 3 gün içerisinde ve tekrar 2hafta sonra ve yukarıdaki tavsiyeye uygun olarak karaciğer aminotransferazseviyeleri kontrol edilmelidir.

ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti
Hemoglobin konsantrasyonu
Bosentan ile tedavide doza bağlı olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çalışmalarda, hemoglobin konsantrasyonlarında bdsentanabağlı düşüşler ilerleyici değildir, tedavinin ilk 4-12 haftasından sonra stabil hale gelir.Hemoglobin konsantrasyonlarının tedaviye başlamadan önce, tedaviye başladıktan sopraki ilk4 ay boyunca her ay ve bunun ardından üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiyeedilir. Hemoglobin konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir düşüş olursa bunujı nedenive özel bir tedavi gerekliliği değerlendirilmeli ve araştın İmalıdır. İlacın pazarlama sonrasıdöneminde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalan bildirilmiştir (Bkz.Bölüm 4.8).
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda kullanımı

Güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi Önces testi negatif çıkmayan kadınlarda (Bkz. Bölüm 4.6) BOSELİX tedavisi başlatılmamal:


Gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda tedaviye başlamadan önce hamileliğin kontrol edilmeli, güvenilir korunma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmalı ve güvkorunma yöntemi kullanılmaya başlanmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİXfarmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma(oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkat(Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullHangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa daı|tavsiye edilir.
BOSELİX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalması ve ayrıca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerinden dolayı, hamileliğin erkensaptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasında her ay gebelik testiyapılması tavsiye edilir.
Pulmoner ven tıkanıklığı
Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven tıkanıklığı olan hastalarda kullanıldığında pulmoner ödem vakalan rapor edilmiştir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyelhipertansiyonu bulunan hastalarda BOSELİX kullanıldığında pulmoner ödem beliıtilerininortaya çıkması halinde, buna bağlı olarak ven tıkanıklığı hastalığı olasılığı göz önünde

lauı

bulundurulmalıdır. Pazarlama sonrası dönemde, pulmoner ven tıkanıklığı şüphesi bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmiştir.


Sol ventriküler yetmezliği olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve aynı zamanda sol ventriküler yetmezliği bulunan




tutulması gösterilmiştir. Bu çalışmada, sıvı tutulması, hızlı kilo alımı, düşen hemoglobin

konsantrasyonu ve bacak ödeminde artışla kendini göstermiştir. Bu çalışmanın sonur rahatsızlığı ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan ya da plasebo alanarasında herhangi bir fark görülmemiştir. Sonuç olarak, hastaların özellikle ciddi
sistolik yetmezliği bulunması durumunda kilo alma vb. şeklinde sıvı tutulması semptomlarına

karşı kontrol altında tutulmaları tavsiye edilir. Sıvı tutulması görülmesi halinde, tedavisine başlanması ya da mevcut diüretik dozunun arttırılması önerilir. Diüretiksıvı tutulması bulgulan olan hastalarda BOSELİX tedavisinden önce başlatılmalıdır.


HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalan Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hiper:hastalannda bosentan kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda klinik çalışma deneyimi bulunjn(Bkz. Bölüm 5.1). Sağlıklı kişiler ile yapılan bosentan ve lopinavir+ritonavir aretkileşim çalışmasında, bosentanın plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günümaksimum olmak üzere artış görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri ddbirlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda BOSELİX tedavisi başladıbaşlangıç safhasında hipotansiyon riski ve karaciğer fonksiyon testleri açısındanBOSELİX^,e karşı toleransı yakından izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ildkullanılırken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin artışıedilemez. Bosentanın CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonuçpotansiyel etkileşim nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinliği değişebileceği için buHIV enfeksiyonları açısından da yakından izlenmelidir.

liMı

Kronik obstrüktif akciğer hastalığına (KOAH) bağlı pulmoner hipertansiyon Ciddi KOAH (GOLD sınıflandırmasına göre evre III)'a bağlı pulmoner hipertansiyonu olan11 hastada yapılan araştırma amaçlı, kontrolsüz 12 haftalık bir çalışma ile bojsentanıngüveni iliği ve toleransı incelenmiştir. Dakikadaki ventilasyonda artış ve

j

oksijensaturasyonunda azalma gözlenmiştir. En sık görülen advers olay, bosentan kullanımınınbırakılmasıyla iyileşen dispnedir.
Diğer tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı
Glibenklamid; Karaciğer aminotransferazlannda artış riski nedeniyle B(j)SELİX glibenklamidle birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektirenhastalarda alternatif bir antidiyabetik tıbbi ürün kullanılmalıdır.

Flukonazol: BOSELİX'in flukonazol ile birlikte kullanılması tavsiye edilmemekte^ Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çalışma bulunmasa da bu kombinasyon bcjs'plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.
Rifampisin: BOSELİX' in rifampisin ile birlikte kullanımı tavsiye edilmez (Bkz. Bölün 4.5).

Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte alınmasından kaçın (Bkz. Bölüm 4.5).
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mgj'dan daha az sodyum ihtiva eder; bin dozda herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler.

Ay vitro

veriler CYP2C19'un indüklendiğini gösterir. Buna göre BOSELİX ile birliktekullanıldığında, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçların plazma konsantrasyonlarıdüşecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan tıbbi ürünlerin etkililiğinin değişme olasılığıgöz önünde bulundurulmalıdır. Bu ürünlerin dozajı, birlikte BOSELİX tedavisine başlanması,dozunun değişmesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmalıdır.
Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) artırabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin fosentankonsantrasyonu üzerinde herhangi bir çalışması mevcut değildir. Kombinasyon (dikkatlekullanılmalıdır. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukoiazol ilebirlikte kullanımı bosentanın plazma konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir.Kombinasyon tavsiye edilmez. Aynı nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibİtörünün(ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibİtörünün (vorikonazol gibi)BOSELİX ile birlikte kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Spesifik etkileşim çalışmaları sonucunda şunlar görülmüştür:
Siklosporin-A
BOSELİX ve siklosporin-A'nın (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte alındığında bosentan başlangıç konsantrasyonları, bosentan yalnız başınaalındığında ölçülen konsantrasyondan yaklaşık 30 kat daha yüksektir. Kararlı dprumda,bosentan plazma konsantrasyonları, bosentan yalnız başına alındığında ölçülenden! 3-4 katdaha yüksektir. Bu etkileşimin mekanizması büyük ölçüde, bosentanın taşıyıcı protein aracılı

olarak hepatositlerin içine alınmasının siklosporin ile inhibe olması ile ilişkilidir. Siki A kan konsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %50 oranında azalmaktadır. Bu büyükCYP3A4'ün bosentan tarafından indüklenmesi ile ilişkilidir.
Takrolimus, sirolimus
Bosentanın takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullanımı insanda denenmemiştir ancak siklosporin-A ile birlikte kullanımda görüldüğü gibi, takrolimus veya sirolimusun B<J)SELIXile birlikte kullanımı da, bosentan konsantrasyonunun artışına sebep olabilir. Takrofmus vesirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu iilaçlannbirlikte kullanımı önerilmez. Birlikte kullanım ihtiyacı olan hastalar, BOSELİX ile ilişkili yanetkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonları açısından yakından gözlenmelidir.
Glibenklamid


5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullanımı ile glibenklamidkonsantrasyonları (CYP3A4 substratı) %40 oranında azalırken, hipoglisemik etkisbelirgin bir azalma görülür. Aynı zamanda bosentan plazma konsantrasyonlarıoranında azalmıştır. Bunun yanı sıra iki ilaçla birlikte tedavi gören

hâ

aminotransferazda yükselme eğilimi gözlemlenmiştir. Hem glibenklamid hem bosentaıtuzu atım pompasını inhibe eder ki bu aminotransferaz artışını açıklayabilir. Bu bağlkombinasyon kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Diğer sülfonilürelerle ilaç etkileşiveri mevcut değildir.
Hormonal kontraseptifler 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentanın, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil es^radiolüntek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) değerlerinisırasıyla %14 ve %31 düşürmüştür. Ancak ilaca maruz kalmadaki azalma sırasıyla %56 ve%66 kadardır. Bu nedenle, BOSELİX ile beraber kullanıldığında, hormön bazlıkontraseptifler tek başına, verildiği yol ne olursa olsun (ağızdan, enjeksiyon, tranJsdermal,implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak düşünülmez (Bkz. Böfüm 4,4,4.6).
Varfarin

6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanımı hem S-varfarin (substratı) hem de R-varfarin (CYP3A4 substratı) plazma konsantrasyonlanm sırasıyla%38 oranında azaltmıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentanınile birlikte kullanımına ait klinik deneyimler INR'de (Uluslararası Normal OrarJ)varfarin dozunda (tedavi öncesi değerler klinik çalışmalar sonucu ile karşılaştın^klinik olarak değişikliklere neden olmamıştır. Bunun yanı sıra, deneyler sırasında I1S|advers etkilere bağlı olarak varfarin dozundaki değişiklik sıklığı bosentan ve plashastalarda benzerlik göstermiştir. Bosentan tedavisine başlandığında varfarin ya dcoral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur ancakbosentan tedavisine başlama ve üst titrasyon dönemlerinde yoğunlaştırılmış INRtavsiye edilmektedir.
Simvastatin
5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte alımı simvastatin | plazma konsantrasyonlanm (CYP3A4 substratı) ve onun aktif p-hidroksi asit metabolitini Çırasıyla%34 ve %46 oranında azaltmıştır. Bosentan plazma konsantrasyonun simvastatin ile birliktekullanımdan etkilenmemiştir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlamasıyapılması göz önünde tutulmalıdır.




inhibitörü ile kombine edildiğinde zayıf CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlarında artış riski altında olup, bu durum zararlı advers etkileme nedenolmaktadır.
Rifampisin
7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitbrü olanrifampisini alan 9 sağlıklı denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalmıştır ve buazalma bazı bireylerde %90'a kadar çıkabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ilebirlikte kullanıldığında belirgin olarak azalması beklenmektedir. Diğer OYP3A4indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur amaberaber kullanılmaları durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olmasıbeklenir. Klinik olarak anlamlı bir etki azalması göz ardı edilemez.
Epoprostenol
10 pediyatrik hastanın bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kullandığı çalışmadhn (AC-052-356, BREATHE-3) elde edilen sınırlı veriler hem tek hem çok doz alımın ardından, bosentan C_mak_S ve EAA değerlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmasın tümhastalarda benzer olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1).
Sildenafıl
Sağlıklı deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararlı durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafıl (kararlı durum) uygulandığında, sildenafıl EAA'da %63 azalma vebosentan EAA' da %50 artış olmuştur. Birlikte kullanımda dikkatli olunması önerilir.
Digoksin
7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullanım digoksinin EAA, p_maks ve Cmin değerlerini sırasıyla %12, %9 ve %23 oranında düşürmektedir. Bu etkileşiminmekanizması P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamş olmasıdüşünülmez.
Antiretroviral ajanlar
Lopinavir+Ritonavir (ve diğer destekleyici proteaz inhibitörleri):


Sağlıklı gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde lopinavir+ritonavir 400+100 mg verildiğinde bosentan plazma konsantrasyonu bo|yalnız başına verilmesinden yaklaşık 48 kat daha yüksek bulunmuştur. 9. gündeplazma konsantrasyonu bosentanm yalnız uygulanmasına oranla 5 kat daha fazladır.
tarafından taşıyıcı protein aracılı olarak hepatositlerin içine alınmasının ve CY|^>3A4^,ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalması büyük ölçüde bu etkileşime neden olıiaktadır.Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya diğer ritonavir+destekleyici I proteazinhibitörlerinin birlikte kullanımı sırasında hastaların BOSELİX'e karşı duyarlılığıizlenmelidir.
9.5 gün boyunca bosentanın birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlamlı olmayan düzeyde azalmasına neden olmaktadır (sırasıyla yakl^ık %14ve %17). Ancak bosentan ile tamamıyla indüksiyona ulaşılamamaktadır ve proteazinhibitörlerinin daha fazla azalması göz ardı edilemez. HIV tedavisinin uygun birj şekildeizlenmesi tavsiye edilmektedir. Diğer ritonavir destekleyici proteaz inhibitörleri ile dji benzeretkilerin görülmesi beklenir ( Bkz. Bölüm 4.4).
Diğer antiretroviral ajanlar
Veri yetersizliğinden dolayı diğer antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi olduğundan bosentanın karaciğer toksisitesi ilq birliktekaraciğerde birikeceği düşünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi X'dir.
Hayvanlar üzerindeki çalışmalarda üretkenlik toksisitesi görülmüştür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kadınlarda bosentan kullanımı ile ilgili güvenilirveri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

BOSELİX gebelik döneminde kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)i

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda BOSELİX tedavisine başlanmadan önce hamilelik olup olmadığı kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlan hakkında tavsiyeverilmeli ve güvenilir korunma başlatılmalıdır. Hasta ve hekimler, BOSELİX ':n olasıfarmakokinetik etkileşimlerinden dolayı tek başına kullanılan hormonal koruma ajanlarını(oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebileceğini dikkate almalı(Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmalıdır.Hangi korunma yönteminin kullanılacağına dair çekinceler varsa, bir jinekologa danışılmasıtavsiye edilir. BOSELİX tedavisi sırasında hormonal kontraseptiflerin etkisiz kaaynca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüleşmesi risklerindenhamileliğin erken saptanmasına olanak vermek amacıyla, BOSELİX tedavisi sırasıncigebelik testi yapılması tavsiye edilir.

Laktasyon dönemi:

Bosentanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. BOSELİX ile tedavi emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Bkz. Bolüm 5.3.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bosentanın araç ve makine kullanımı becerisi üzerindeki etkileri hakkında herli çalışma gerçekleştirilmemiştir. BOSELİX, baş dönmesine neden olabileceğinden baraç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Advers reaksiyonlar
Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen bulgular Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebokontrollü çalışmada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg arasında değişen bozlardabosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo almıştır. Tedavinin öngörülen süresi 2hafta ile 6 ay arasında değişmektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha sık görüleı adversreaksiyonlar (> %2'lik farkla > %3 bosentan hastasında) arasında baş ağrısı (%15.ii'e karşı%12.8), yüzde kızarma (%6.6'ya karşın %1.7), anormal karaciğer fonksiyonu (%5.9 a karşın%2.1), bacak ödemi (%4.7'ye karşın %1.4) ve anemi (%3.4'e karşın %1.0) görülrrüş olup,bunların tümü doza bağlıdır.
Advers reaksiyonlar/İstenmeyen etkiler görülme sıklığına göre aşağıdaki gibi sıraların ıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000).

Görülme sıklıkları değişen çalışma süreleri, önceden varolan durumlar ve başlangıçtaki durumu gibi diğer faktörleri kapsamamaktadır. İstenmeyen etkilergörülme sıklığı grubunda, azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.
Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve bağ dokusu hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmalar

Aşağıdaki tablo, pulmoner arteriyel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çalış bosentan ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastaların >%3'ünde sıkadvers reaksiyonları göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n-172).

Sistem organ sınıfları	Görülme sıklığı	Advers reaksiyon
Enfeksiyon ve infestasyon	Yaygın	Üst solunum yolu enfeks Nazofarenjit, Solunum yenfeksiyonu, Sinüzit	iyonu olu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın	Anemi
Sinir sistemi hastalıkları	Çok yaygın Yaygın	Baş ağrısı1 Senkop
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Kalp çarpıntısı
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Yüzde kızarma, Hipotan	siyon
Hepato-biliyer hastalıkları	Çok yaygın	Karaciğer fonksiyon test anormallikleri	1
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Çok yaygın Yaygın	i» Ödem , sıvı tutulumu Göğüs ağrısı
'Baş ağrısı, bosentan alan hastaların %15,1'inde ve plasebo alanların %14,5'İnde görülmüştür 2Ödem veya sıvı tutulumu, bosentan alan hastaların %11,6'sında ve plasebo alanların %			9,9'unda

görülmüştür.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullanılan klinik çalışmalarda, yan etkilere bağlı olarak tedavinin kesilmesi,bosentan tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmiştir
(%5.8).
Konjenital kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında [plasebo kontrollü çalışmalar (BREATHE-5)
Bosentanın bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarındaki deneysel çalışmalarda görülenle benzer durumdadır. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve

u r ,ı. >u ı.

devamında günde 2 kez 125 mg bosentan tedavisi alan hastalarda (n-37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem (%18.9'a karşın %5.9), baş ağrısı(%13.5'e karşı %11.8), çarpıntı (10.8'e karşı %0), baş dönmesi (%8.1'e karşı %5.9) ve göğüsağrısı (%8.1'e karşı %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (2 hasta tosentan,%5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere).
HIV enfeksiyonu ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında kontrolsüz çalışma (BREATHE-4)
Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devamında günde iki defa 125 mg bosentan alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalarındaki pivot çalışmalar ilealman sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En sık görülen yan etkiler periferal ödem (%31),baş ağnsı (%19), anormal karaciğer fonksiyonu (%13), kas krampları (%13), sıvı lutulumu(%13) ve kusma (%13)'dır. Bazı hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofilsayısında azalma) gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çalışmalar (BREATHE-3, FUTURE-1)
Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yetişkin PAH hastalan ile yapık ın pivot çalışmalar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan [2 mg/kgtedavi süresi 12 hafta; FUTURE-1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan p mg/kgdevamında günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çalışmasındasıklıkla gözlenen yan etkiler yüzde kızarma (%21), baş ağrısı (%16), anormal Karaciğerfonksiyonudur (%16). FUTURE-1 çalışmasında en sık görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar(%33) ve kann ağnsı/abdominal rahatsızlıktır (%19). FUTURE-1 çalışmasında ijaraciğerenzim düzeylerinde yükselme gözlenmemiştir.
Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çalışmalar
Aşağıdaki tabloda bosentanın (günde iki defa 125 mg) kullanıldığı dijital ülser ile ilgili iki pivotal plasebo kontrollü çalışmada >%3 ve daha yüksek sıklıkta ortaya çıkan yan etkilergösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133).

Sistem organ sınıfları	Görülme sıklığı	Advers reaksiyon
Enfeksiyon ve infestasyon	Yaygın	Enfekte deri ülseri, Üriner enfeksiyonu	sistem
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın	Anemi, Hemoglobin azalması	düzeyi
Vasküler hastal ıklan	Yaygın	Yüzde kızarma
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın	Gastroözofajeal reflü hasta Diyare, Abdominal ağrı,Konstipasyon	lığı,
Hepato-biliyer hastalıkları	Çok yaygın	Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın	Eritem
Kas-iskelet bozukluklar,bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın	Ekstremitelerde ağrı, Sırt ağnsı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Çok yaygın	Ödem, Sıvı tutulumu

Laboratuar anormallikleri Karaciğer testi anormallikleriBosentan, karaciğer aminotransferazlarında (aspartat ve alanin aminotransferazları) d<j>za bağlıyükselmelere neden olmaktadır. Karaciğer enzim değişiklikleri genel olarak tedavinin ilk 26haftasında görülmekte ve çoğunlukla kademeli gelişmekte olup, asemptomatikj Özelliktaşımaktadır. Klinik uygulama esnasında tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta arasındatedavinin aniden ya da doz azaltılarak kesilmesi ile sekel bırakmadan tedavi öncesi seviyeleredönülmüştür. Pazarlama sonrası dönemde nadiren karaciğer sirozu ve karaciğer yetmezliğibildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8'in sonu).
Bu yan etkinin mekanizması belirgin değildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler BOSELİX devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmasından sonra birdenbirç tersinedönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da bırakılması da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).
Altı tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon dışındaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çalışmada, karaciğer aminotransferazlannda normalin üst limitinin 3 katına kadarolan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastaların

%\

1.2'sinde görülürken, plaseboalanlarda bu oran %1.8'dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2'sinde görülenbilirubin artışı (>3 x ULN'ye kadar) aminotransferaz artışı (>3 x ULN) ile il şkilidir.Bosentan tedavisi gören ve karaciğer aminotransferazlarında artış görülen (>3 x LjLN) 74hastanın 9'unda aynı zamanda karın ağrısı, bulantı/kusma ve ateş görülmüştür.
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastaları üzerinde yapılan çalışmalarda, yükselen karaciğer aminotransferazlan (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oranırda iken(n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda %12.3 ve günde iki kez 250 mg iletedavi edilenlerde de % 14.3'tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hiper ansiyonhastalarının %3.7'sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner (arteriyelhipertansiyon hastalarının %7. Tinde sekiz kat artış görülmüştür.
Dijital ülser hastalarında yapılan iki çalışmada karaciğer aminotransferaz yükselme (>3 x ULN) insidansı bosentan ile tedavi edilen hastalarda %11.3 (n~168) iken plasepo alanhastalarda %0.8'dir (n=129). >8 x ULN değerlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijitalülser hastalarının %2.4'ünde görülmüştür.
Hemoglobin

Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çalışma bitimine dek olan ortalanu bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl değerindedi
Sekiz plasebo kontrollü çalışmada bosentan tedavisi gören hastaların %5.6'sına karşılık plasebo alan hastaların %2.6'sında (<11 g/dl değerler ile sonuçlanan başlangıca göre %15'denbüyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlamlı düzeyde azalma gözlenmiştir.Günde iki kez 125 ve 250 mg dozları ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipenansiyonhastalarında klinik olarak anlamlı düzeyde hemoglobin düşüşü, bosentan ve plasebo alanlardasırasıyla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmiştir.

Dijital ülser hastalarında yapılan iki çalışmada bosentan ile tedavi edilen hastaların
%4.2'sinde, plasebo alan hastaların (n~129) ise %3.Tinde hemoglobin düzeyiniılı klinik

olarak anlamlı düzeyde azaldığı (hemoglobin düzeyinin başlangıca göre azalması ve <1 düzeyinde olması) görülmüştür.
Pazarlama sonrası dönemde kırmızı kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi Ivakalan görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).
Pazarlama sonrası deneyim
Pazarlama sonrası bildirilen advers etkilerin çoğu klinik çalışmalarda bildirilenlerle behzerdir. İstenmeyen etkiler, aşağıdaki şekilde ve görülme sıklığı başlığı altında verilmiştir;
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000), çok seyrek (<1/10.000).
Gastrointestinal hastalıkları;
Yaygın; Bulantı
Yaygın olmayan: Kusma, karın ağrısı, diyare Hepato-bilier hastalıkları
Yaygın olmayan: Hepatit ve/veya sarılığa bağlı aminotransferaz yükselmesi Seyrek: Karaciğer sirozu, karaciğer yetmezliğiDeri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan: Dermatit, kaşıntı ve kızarıklık gibi aşın duyarlılık reaksiyonları Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Seyrek: Anaflaksi ve/veya anjiyoödem Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Yaygın: Bazen kırmızı kan hücresi transfuzyonu gerektiren anemi veya henjoglobin düşüşü (Bkz. Bölüm 4.4)
Yaygın olmayan: Trombositopeni Seyrek: Nötropeni, lökopeni
Pazarlama sonrası dönemde, çok sayıda hastalığı olan ve birden fazla ilaç teda\isi alan hastalarda uzun süreli bosentan tedavisi sonrasında ve nadiren, açıklanamayan hepajik sirozbildirilmiştir. Aynca nadiren karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bu vakalar B(DSELİXtedavisi boyunca aylık olarak ve düzenli karaciğer fonksiyon testleri yapılmasının öneminiişaret etmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bosentan sağlıklı deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner irteriyel hipertansiyon dışında bir başka rahatsızlığı olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg'akadar uygulanmıştır. En yaygın görülen yan etki hafiften orta şiddete kadar olan bdş ağrısıolmuştur.
Yoğun doz aşımı kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilnı Pazarlama sonrası dönemde, adolesan erkek hasta tarafından 10.000 mg'lık böseraşımı bildirilmiştir. Hastada bulantı, kusma, hipotansiyon, baş dönmesi, terlemegörme görülmüş, 24 saat içinde kan basıncı desteğiyle hasta tamamen iyileşmiştir. Bosentandiyalizle temizlenmemiştir.

5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler ATC kodu: C02KX01Etki mekanizması:
Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ETa İve ETb) reseptörlerine bağlanır. Bosentan kalp atış hızım artırmaksızın hem pulmoner hem de şistemikvasküler direnci azaltır.


Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi o zamanda fibröz, hücre üremesi, kalp hipertrofısini ilerletir ve proinflamatuvardır. Bendotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ET_A ve ETb resepbağlanan ET-1 aracılığı ile oluşur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrapulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezliği, miyoiskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyoVaskülerrahatsızlıklar ve bağ dokusu hastalıklarında artmaktadır ve bu ET-Tin bu hastalıklardapatojenik rol oynadığına işaret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetme:endotelin reseptör antagonizmasının bulunmaması durumunda yükselenkonsantrasyonları hastalığın ciddiyeti ve prognozu ile yakından ilgilidir.



Bosentan, ET-1 ve diğer ET peptidlerin ET_A ve ETb reseptörlerine bağlanmaları içir ancak ET_A reseptörlerine karşı ETb reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteyeBosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, diğer reseptörlere bağlanmaz.
Etkililik
Hayvan modelleri
Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentanın kronik oral alımı p vasküler direnci azaltır ve pulmoner vasküler ve sağ ventriküler hipertrofiyi tersinePulmoner fıbroz hayvan modellerinde, bosentan akciğerlerdeki kollajen birikimini aza
Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yetişkin hastalarda etkililiği
İki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışma WHO fonksiyonel iımf III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çalışma AC-052-351) ve 213 (Çalışma AC-052-352, BREATHE-1) yetişkin hasta üzerinde gerçekleştirildi. Günde iki kez 52.5 mgbosentan alman 4 haftadan sonra, bu çalışmalarda idame doz olarak AC-052-351'de günde ikikez 125 mg ve AC-052-352'de ise günde iki kez 250 mg kullanılmıştır.
Bosentan, hastaların antikoagülan kombinasyonları, vazodilatör (kalsiyum kanal blckerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerineilave edilmiştir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur.
Her çalışmanın primer sonlanım noktası ilk çalışma için 12 haftada ve ikinci çalışma için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki değişikliktir. Her iki çalışmada da, bosentan

İ.

e tedaviegzersiz kapasitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Yürüme mesafesinde plasebo iledoğrulanan artışlar tedavi öncesi ile karşılaştırıldığında sırasıyla her çalışma için 76 metre(p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Mann-Whitney U testi) olmuştur. Günde iki kez 125mg ve 250 mg alan iki grup arasındaki farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildir ancakgünde iki kez 250 mg ile tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde artış eğilimi görülmüştür.
Yürüme mesafesindeki gelişme tedavinin ilk 4 haftasından sonra belirgindir ve 8 haftalık tedaviden sonra da oldukça açıktır ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tedavinin28. haftasına kadar da devam etmeyi sürdürmüştür.
Yürüme mesafesi, WHO fonksiyonel sınıf ve dispnedeki değişiklikleri baz alan retıjospektif tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çalışmalarda 95 hasta günde 2 kez tl 25 mgbosentan tedavisine randomize edilmiştir. 8. haftada 66 hastada iyileşme, 22'sinin stabilolduğu ve 7 tanesinin de kötüleştiği görülmüştür. 8. haftada stabil olan 22 hastanın altısı12/16. haftalarda iyileşirken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüleşmiştir, 8. haftada kötüleşen7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyileşmiş ve 4'ü ilk zamanlara göre kötüleşmiştir.
İnvaziv hemodinamik parametreler yalnızca ilk çalışmada değerlendirilmiştir. Eosentan tedavisi kardiyak indekste belirgin bir artış sağlamış ve buna bağlı olarak pulmonjer arterbasıncı, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel basınçta belirgin azalma görülmüştür

Bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlarında gözlemlenmiştir. Yürüme testleri esnasında dispne ölçümleri bosentan ile tedavfhastalarda iyileşme olduğunu göstermiştir. AC-052-352 çalışmasında 213 hastanın
tedavi öncesinde WHO fonksiyonel sınıf III ve %8'i de sınıf IV olarak sınıflandı Bosentan ile tedavi, hastalann %42.4'ünde WHO fonksiyonel sınıfta iyileşme sa;(plasebo %30.4). Her iki çalışmada da, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında,ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel sınıfta genel değişiklik çok daha iyiBosentan ile tedavi 28 haftada plasebo ile karşılaştırıldığında klinik kötüleşmebelirgin bir azalmaya neden olmuştur (sırasıyla %10.7'ye karşılık %37.1; p=0.0015).




Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çalışmada (AC 052-364 EARL öncesi WHO fonksiyonel sınıflI, 6 dakika yürüme testi ortalaması 435 m olan 185arteriyel hipertansiyon hastası, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonrasıt^boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n~93) tedavisi görmüş veya plasebo (n=92)Çalışmaya alınanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemiştirveya sildenafılin sabit dozunu almışlardır (n=29). Çalışmanın primer sonlanımplaseboyla karşılaştınldığında ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler dire% değişiklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki değişikliktir. Aşağıdaki taönceden belirlenmiş protokol analizlerini göstermektedir;

	PVR (dyn.sn/cnr)		6 dakika yürüme mesafesi		(m)
	Plasebo (n=88)	Bosentan (n=80)	Plasebo (n=91)	Bosentaı (n=86)	1
Başlangıç; ortalama	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Başlangıçtan beri değişim; ortalama	128(465)	-69 (475)	-8 (79)	11(74)
Tedavi etkisi	% -22.6		19
%95 GA	-34,-10		-4,42
p değeri	<0.0001		0.0758

Bosentan ile tedavi, plaseboyla karşılaştırıldığında, semptomatik iyileşme, hastaneye ölüm bileşimi olarak tanımlanan klinik kötüleşme oranında azalmayla ilişkilendirilirrisk azalması %77, %95 GA %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukandakisemptomatik iyileşme unsurundaki gelişmeden kaynaklanmaktadır. Pulmonerhipertansiyon kötüleşmesine bağlı olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubundahastaneye yatırılmıştır. Altı aylık çift-kör çalışma sırasında her iki tedavi grubundaölüm olmuştur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç çıkarılamamaktadır.
Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan BRHATHE-5'te, WHO fonksiyonel sınıfı III ve konjenital kalp hastalığına bağlı Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mgsonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmüş ya da plasebo(n=T7) almıştır. Ana hedef, bosentanın hipoksemiyi kötüleştirmediğini göstermekti.Plaseboyla karşılaştırıldığında, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95 GA -0.7;%2.8) oranında artmıştır, bu da bosentanın hipoksemiyi kötüleştin [nediğini
göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede düşmüştür (çift yönlü intrakardiyak şantı olan hasta alt grubunda var olan etki ile) jl6 haftasonra, plasebo verileri dikkate alınarak hesaplamada, 6 dakika yürüme testind; 53 m(p=0.0079) artış gözlenmiştir, bu da egzersiz kapasitesinin arttığını gösterir.
16 HIV enfeksiyonu ile ilişkili PAH WHO fonksiyonel sınıf III hastasında açık j etiketli, karşılaştırmasız (AC-052-362; BREATHE-4) bir çalışma yapılmıştır. Hastalar !4 haftaboyunca günde 2 defa 62.5 mg, devamında ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mgbosentan ile tedavi edilmişlerdir. Toplam 16 haftalık tedavi ardından egzersiz kapasitesindebaşlangıca göre anlamlı düzeyde gelişme gözlemiştir: 6 dakika yürüme testinde ortalamayükselme: ortalama başlangıç değeri olan 332.6 metreden 91.4 metre fazladır (pkO.OOl).Bosentanın antiretroviral ilaçların etkinliği üzerindeki etkisi ile ilgili kesin biri sonucavarılamamaktadır (Bkz. Bölüm 4.4).






Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çalışmalar Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yalnızca bir çalışma gerçekleştirilmiştir.Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinjde açık-etiketli, kontrolsüz bir çalışmada değerlendirilmiştir (AC-052-356, BREATHE-İ primerpulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastalığı ile ilişkili fulmonerarteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çalışma öncelikle farmakokinetik bir çalışma olaraktasarlanmıştır (Bkz, Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut ağırlıklarına göre |3 grubaayrılmış ve buna göre doz ayarlaması yapılmıştır. Her gruptaki hastaların yarısı daha öncedendamar içi epoprostenol tedavisi görmüş ve epoprostenol dozu çalışma süresihce sabittutulmuştur. Yaş aralıkları 3-15 arasındadır. Hastaların, tedavi öncesinde WHO fonksiyonelsınıflan II (n-15 hasta %79) ya da IH'tür (n=4 hasta, %21).
17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yapılmıştır. Kardiyak indekste temel değerden ortalama artış 0.5 1/dak/m , ortalama pulmoner arteriyel basınçtaki ortalama düşüş |S mmHgve pulmoner vasküler dirençteki ortalama düşüş de 389 dyn*sn*cm'⁵ dir. Tedavi öncesine görebu hemodinamik gelişmeler epoprostenol ile birlikte kullanılsın ya da kullanılmasın birbirinebenzer özellik taşımaktadır. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerinjdeki 12haftadaki değişiklik oldukça değişkendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin değildir.
Epoprostenol ile kombinasyon
Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çalışmada araştırılmıştır: AC-052-355 (BREATHE-2) ve AC-052-356 (BREATHE-3). AC-052-355 çok merkezli, random ze, çift-kör, paralel grup çalışmasıdır ve aynı anda epoprostenol tedavisi gören ciddi pjulmonerarteriyel hipertansiyonu bulunan 33 hastada plaseboya karşılık bosentan denemesidir. AC-052-356, açık etiketli, kontrolsüz bir çalışmadır; 19 pediyatrik hastadan 10 tanesi aynı anda 12haftalık çalışmada hem bosentan hem epoprostenol tedavisi almıştır. Kombin ısyonungüvenlilik profili her bir komponent için beklenenden daha farklı olmamıştır ve kombinasyontedavisi çocuklar ve yetişkinlerde iyi derecede tolere edilmiştir. Kombinasyonu^ klinikfaydaları gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Bosentan farmakokinetikleri özellikle sağlıklı denekler üzerinde belgelenmiştir. Hastalarla ilgili sınırlı veriler, yetişkin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında bosentana maruzkalmanın sağlıklı yetişkin deneklere göre yaklaşık 2 kat daha fazla olduğunu göstermiştir.
Sağlıklı deneklerde, bosentan doza ve süreye bağlı farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve dağılım hacmi artan intravenöz dozla azalır ve zamanla artar. Ağızdan tullanımardından sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar doğru orantılıdır. Daha yüksek dozlarda C_mak_Sve EAA değerleri doza oranla daha az artış göstermiştir.

Emilim:

Sağlıklı deneklerde bosentanın mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50'dir ve yiyeceklerle alınmasından etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat iferişindeulaşmaktadır.

Dağılım:

Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) bağlanır, tosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir.
Dağılım hacmi olan yaklaşık 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ardından belirlenmiştir.

Bivotransformasvon ve eliminasvon:

250 mg tek doz intravenöz uygulamasının ardından klerens değeri 8.2 l/saat|;ir. Son eliminasyon yan ömrü (tı/

2

) ise 5.4 saattir.
Çoklu doz uygulanmasında, bosentan plazma konsantrasyonları kademeli olarak tek doz uygulamasının ardından olanın %50-%65'ine azalır. Bu düşüş muhtemelen metabolize edenkaraciğer enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararlı duruma 3-5 gün içindeulaşılır.
Bosentan karaciğerde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Alman oral dozun %3'ünden daha azı idrar ile atılır.

j

Bosentan üç metabolit oluşturur ve bunlardan yalnızca bir tanesi farmakolojik olarak] aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile değişmeden atılır. Yetişkin hastalarda, aktif m^tabolitemaruz kalma oranı sağlıklı deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda,aktif metabolite maruz kalma oranı daha da artabilir.
Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler.

Jn vitroin vitro

veriler bosentanın test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6,2E1,3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmadığını göstermektedir! Sonuçolarak, bosentanın bu izoenzimler tarafından metabolize edilen ilaçların plazmakonsantrasyonlarını artırması beklenmez.
Özel popülasyonlarda farmakokinetik Her bir değişken incelendiğinde, bosentanın farmakokinetik özelliklerinin cinsiyetağırlığı, ırk ya da yaş gibi özelliklerden hiçbir şekilde etkilenmesi beklenmez,altındaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik nopülasvon:

Tekli ve çoklu oral dozlann farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut ağırlıklarına göre doz ayarlaması yapılan pediyatrik hastalar üzerinde incei enmıştır(Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentamiı bilinenoto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalmıştır. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentanın ortalama EAA (%CV) değerleri sırasıyla3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng*saat/ml olmuş ve günde 2 kez 125 mg alan yetişkinpulmoner arteriyel hipertansiyon hastalarında gözlemlenen 8149 (47) ng*saat/ml değerindendaha düşük kalmıştır. Kararlı durumda 10-20 kg, 20-40 kg ve >40 kg ağırlığındaki pediyatrikhastalardaki sistemik maruz kalma, yetişkin sistemik maruz kalmanın sırasıyla %43,|%67 ve%75'ine karşılık gelmiştir.
İkinci bir farmakokinetik çalışmada (FUTURE-1), 2-11 yaş aralığındaki 36 pediyatrik PAH hastası günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmişlerdir. Doz orjınsallığıgözlenmemiştir. Bosentanın kararlı plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dcizlanndabenzerdir. EAA değerleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng*saat/ml ve günde iki defa 4mg/kg için ise 3371 ng*saat/mFdir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet gündeiki defa 125 mg idame dozunda yetişkin hastaların yansı kadardır, ancak diğer bulgulardayetişkinler ile benzerlik göstermiştir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çalışmalannın bul yularınagöre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yetişkinlere göre daha düşük dozlarda platoseviyesine ulaşmaktadır ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar pediyatrikhastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. Bu bulgulara aitsonuçların hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve aynı anda deri (ıhındanepoprostenol aliminin bosentanın farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisibulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği

:
Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A), farmakoklnetikte herhangi bir belirgin değişiklik gözlemlenmemiştir. Sağlıklı deneklere göre hafif c.üzeyde
karaciğer yetmezliği olan hastalarda kararlı durumdaki bosentanın EAA değeri yb9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 48-5033'ün EAA değeri ise %33 daha yüksektir.Bosentanın farmakokinetiği Child-Pugh sınıf B ya da C olan karaciğer bozukluğu olanhastalarda incelenmemiştir ve BOSELİX bu hasta popülasyonunda kontrendikec ir (Bkz.Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği:

İleri düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-30 ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonları yaklaşık %10 oranında azalmaktadır. Bu hastalarda bosentanmetabolitlerinin plazma konsantrasyonları normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerlekarşılaştırıldığında 2 kat daha artmaktadır. Böbrek bozukluğu olan hastalar için öze bir dozayarlamasına gerek bulunmamaktadır. Diyaliz hastalarıyla ilgili olarak herhangi fcjtr klinik

deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine bağlanma göz önüne alındığında, bosentanın dolaşımdan önemli oranda diyaliz yoluylabeklenmez (Bkz. Bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fareler üzerinde yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmaları erkeklerde (dişilerde değil), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 2-4 katli plazmakonsantrasyonlarında, karaciğer hücrelerinde adenom ve karsinom oluşumunda artış olduğunugöstermiştir. Sıçanlarda, 2 yıl boyunca oral bosentan alımı erkeklerde (dişilerde: değil),insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlarından 9-14 katı! plazmakonsantrasyonlarında, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirginartış göstermiştir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermiştir. Sıkanlardabosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgularına rastlanmıştır.Bununla birlikte, bosentanın insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkilediğine dairherhangi bir kanıt bulunmamaktadır.
Bosentanın mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlarının 1.5 li:at daha
j
fazla plazma seviyelerinde sıçanlarda teratojenik etki göstermiştir. Baş, yüz ve ana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza bağlı olarak ortaya çıkmaktadır.Malformasyon oluşumundaki benzerlikler diğer ET reseptör antagonistleri ile ve ET genisilinmiş farelerde de gözlemlenmiştir ve bu sonuç sınıf etkisi olduğunu işaret ederjkalma olasılığı bulunan kadınlarda gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4,

İnsanlarda beklenen terapötik düzeyin sırasıyla 21 ve 43 katı plazma konsantrasyonuma sahip erkek ve dişi sıçanlar üzerinde yapılan fertilite çalışmalarında sperm sayısı, motijiitesi veyaşayabilirliği ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmediği ğibi, önimplantasyon embriyo ya da implantasyon gelişimi üzerinde de herhangi bir adversi etkisinerastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mısır nişastası Prejelatinize nişastaSodyum nişasta glikolatPovidon K-30Gliseril behenatMagnezyum stearatOpadry II 85G18490 WhitePolivinil alkolTitanyum dioksit (E 171)
- Talk
Polietilen glikol/Makrogol
- Lesitin (soya (E322))

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur.

6.3. Raf Ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C' nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

56 film kaplı tablet Alüminyum \ Alüminyum blister ambalajda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler !

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetir) el iği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YÖnetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

İnventim İlaç San. Tic. Ltd. Şti. j
General Ali Rıza Gürcan Cad. i
Merter İş Merkezi Bağımsız Bölüm No: 8 i
Güngören/ İSTANBUL i
Telefon: 0 850 201 23 23 j
Faks : 0 212 482 24 78

j

e-mail: [email protected] j

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)j

254/34 j

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.11.2013 j
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

i
28