Ploxal 100 Mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz Içe... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Platin » Okzaliplatin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PLOXAL 100 mg IV infüzyon için liyofılize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

1 Flakonda;

Etkin madde:

Okzaliplatin 100 mg

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 900 mg
Yardımcı maddeler için bkz. 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren flakon Beyaz veya beyazımsı renkli toz kütle

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

PLOXAL, 5-fluorourasil (5-FU) ve folinik asit (FA) ile kombinasyon halinde aşağıdaki durumlarda endikedir:
• Primer tümörün total rezeksiyonundan sonra evre III (Duke's C) kolon kanserininadjuvan tedavisi
• Metastatik kolorektal kanserin tedavisi
PLOXAL'in daha önce adjuvant kemoterapi kullanmamış olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamakta bevasizumab ile birlikte 5-FU/FA ya da kapesitabinle kombinekullanılması endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

YALNIZCA ERİŞKİNLERDE KULLANILIR.
PLOXAL, 0.2 mg/ml- 0.70 mg/ml arasında bir konsantrasyona ulaşmak için, 250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde, 2 ile 6 saatlik bir intravenöz infüzyon şeklindeuygulanır; 0.70 mg/ml, 85 mg/m² PLOXAL dozunun klinik uygulaması için en yüksekkonsantrasyondur.
PLOXAL, daha çok 5-fluorourasilin (5-FU) sürekli infüzyonuyla beraber kullanılmıştır. İki haftalık tedavi planı için, bolus ve sürekli infiizyonu kombine eden 5- fluorourasil (5-FU)tedavi programlan kullanılmıştır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Adjuvan tedavide önerilen PLOXAL dozu, 12 kür boyunca (6 ay) iki haftada bir intravenöz olarak tekrarlanan 85 mg/m²'dir.
Metastatik kolorektal kanserin tedavisinde okzaliplatin kullanım dozu, hastalığın ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar iki haftada bir intravenöz 85 mg/m² ve üç haftadabir intravenöz 100-130 mg/m² olarak uygulanabilir.
Verilen doz tolerabiliteye göre ayarlanmalıdır (bkz. bölüm 4.4.)

Uygulama şekli:

PLOXAL ya bir merkezi venöz kateter ya da periferik ven yoluyla intravenöz infiizyonla uygulanır,
PLOXAL uygulaması hiperhidrasyon gerektirmez.

PLOXAL infiizyonu her zaman 5-fluorourasıl (5-FU) infüzyonundan önce uygulanmalıdır.

Damar dışına çıktığı takdirde, uygulamaya hemen son verilmelidir. PLOXAL kullanımdan önce seyreltilmelidir. İnfüzyon için konsantre çözeltiyi seyreltmek için sadece

%Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

5-FU/FA (FOLFOX4) ile kombine olarak okzaliplatin ile tedavi edilen (en fazla 12 kürboyunca iki haftada bir 2 saatlik intravenöz infiizyon) ve farklı derecelerde böbrek fonksiyonbozukluğu bulunan gastrointestinal kanserli hastalarda, okzaliplatin, ortalama kreatininklirensi ile değerlendirilen böbrek fonksiyon bozukluğu üzerinde minimal klinik etkigöstermiştir (bkz. Bölüm 5.2).
Güvenlilik sonuçlan hasta gruplan arasında benzer bulunmuştur. Bununla beraber böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca maruz kalma süresi daha kısa olmuştur. Ortalamamaruziyet süresi, hafif, orta ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sırasıyla, 4, 6ve 3 kürdür. Böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda ise ortalama maruziyet süresi 9kürdür. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta gruplarında, advers etkiler nedeniyle dahafazla hasta tedaviyi bırakmıştır. Ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda,okzal ipi atinin başlangıç dozu 65 mg/m^2,ye düşürülmüştür.
Böbrek fonksiyonlan normal olan veya hafıf-orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda, önerilen okzaliplatin dozu 85 mg/m²Mir. Ağır böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda, önerilen başlangıç dozu 65 mg/m²'ye düşürülmelidir.
Farklı düzeylerde karaciğer yetmezliği olan hastaların dahil edildiği bir Faz I çalışmada, hepatobiliyer bozuklukların sıklık ve şiddeti, hastalığın ilerleyici niteliğiyle ve başlangıçtakibozuk karaciğer fonksiyon testleriyle ilişkili bulunmuştur.
Klinik geliştirme çalışmaları sırasında, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler olan hastalarda hiçbir özgün doz ayarlaması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Okzaliplatinin çocuklarda kullanımına yönelik endikasyonu yoktur. Solid tümörlü pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatinin etkinliği gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1).Çocuklarda ve ergenlerde kullanılmamalıdır.

Geriatrik popülasyon:

Okzaliplatin 65 yaşın üzerindeki hastalarda tek ilaç olarak ya da 5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde kullanıldığında ağır toksisitelerde hiçbir artış gözlenmemiştir.Dolayısıyla, yaşlılarda hiçbir özgün doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendıkasyonlar

- Okzaliplatine karşı bilinen aşırı duyarlılık öyküsü olanlar,
- Emzirenler,
- İlk küre başlanmadan Önce, nötrofil sayısı <2xl0⁹/L ve/veya trombosit sayısı <100xl0⁹/Lolan kemik iliği baskılanması olan hastalar,
- İlk küre başlanmadan Önce, fonksiyon bozukluğu ile birlikte periferik duyusal nöropatisiolan hastalar,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağır düzeyde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki güvenilirliğine ilişkin bilginin sınırlı olması nedeniyle, uygulama ancak hasta için yarar/risk oranı değerlendirildikten sonrayapılmalıdır. Bu durumda, böbrek fonksiyonları yakından takip edilmelidir ve okzaliplatinintavsiye edilen başlangıç dozu 65 mg/m^2,dir (bkz. bölüm 4.2)
Platin bileşiklerine karşı alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalar alerjik semptomlar yönünden takip edilmelidir. Alerjik reaksiyonlar herhangi bir kür esnasında meydana gelebilir.PLOXAL'e karşı anafılaksi veya anafilaktoid benzeri bir reaksiyon gelişmesi durumunda,infıizyon derhal durdurulmalı ve uygun semptomatik tedaviye başlanmalıdır. Bu hastalardaPLOXAL uygulamasının yeniden başlatılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bazenölümcül de olabilen çapraz aleıjik reaksiyonlar bütün platin bileşiklerinde rapor edilmiştir.
PLOXAL'in damar dışına çıkması durumunda, infiizyon derhal durdurulmalı ve olağan lokal semptomatik tedaviye başlanmalıdır.
Okzaliplatinin doz sınırlayıcı toksisitesi nörolojiktir. Bu sıklıkla soğuğun tetiklediği kramplı ve krampsız olarak ekstrem itelerin disestezi ve/veya parestezisi ile karakterize duyusalperiferik bir nöropatidir (hastaların %85-95'inde) . Bu semptomlar, genellikle tedavi kürleriarasında gerilemekle birlikte, kürlerin sayısı arttıkça artmaktadır.
Ağrı ve/veya bir fonksiyonel bozukluğun başlaması ve bunların sürmesi doz ayarlamasını hatta tedavinin kesilmesini gerektirebilir
İnce hareketleri yapmakta güçlük biçiminde görülen bu fonksiyonel bozukluk, duyusal bozukluğun bir sonucu olabilir. Kalıcı semptomların görülme riski 850 mg/m^2,lik (10 kür) birkümülatif doz için yaklaşık %10 ve 1020 mg/m²'lik bir kümülatif doz (12 kür) içinse%20'dir.
Vakaların çoğunda nörolojik bulgular ve semptomlar, tedavi kesildiğinde düzelir ya da tamamen iyileşir. Kolon kanserinin adjuvan tedavisinde, tedaviye son verildikten 6 ay sonra,hastalann % 87'sinde ya hiç semptom görülmemiş ya da hafif düzeyde semptomlararastlanmıştır. 3 yıla varan bir izlemden sonra, hastalann %3'iinde ya orta şiddette inatçılokalize paresteziler (% 2.3) ya da fonksiyonel aktivitelere engel olabilen paresteziler (% 0.5)görülmüştür.
Akut nörosensoriyel belirtiler (bkz. bölüm 5.3) bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle 2 saatlik okzaliplatin infüzyonunun sonunda veya infüzyonu takip eden birkaç saat içindegelişir, sonraki birkaç saat veya gün içinde spontan olarak azalır ve sıklıkla sonraki kürlerdetekrar ortaya çıkar. Ortam sıcaklığının düşük olması veya soğuk nesnelerle temas, bubelirtilerin ortaya çıkmasını hızlandırabilir veya şiddetini artırabilir. Bu belirtiler genellikle,geçici paraestezi, disestezi ve hipoestezi şeklinde kendini gösterir. Hastalann %1-2'sinde birakut faringolaringeal disestezi sendromu ortaya çıkar ve solunum güçlüğü (siyanoz ya dahipoksi yok), laringospazm ya da bronkospazmın (stridor ya da wheezing yok) nesnelbulgulan olmaksızın, öznel disfaji veya dispne/boğulma hissi semptomlanyla karakterizedir.
Ara sıra gözlenen ve özellikle kraniyal sinir disfonksiyonuyla ilgili pitozis, diplopi, bazen ses teli paralizisi olarak tanımlanan afoni/disfoni/ses kısıklığı, dilde duyu bozukluğu veya bazenafazi olarak tanımlanan dizartri, trigeminal nevralji/yüz ağnsı/göz ağnsı, görme keskinliğindeazalma, görme alanı bozuklukları gibi diğer semptomlar, tek başına veya birlikte ortayaçıkabilir. Bunlara ek olarak, çene spazmı, kas spazmları, istemsiz kas kasılmaları, kasseğirmeleri, koordinasyon anormalliği, yürümede anormallik, ataksi, denge bozukluklan,boğaz veya göğüste sıkışma, baskı, rahatsızlık veya ağn gibi semptomlar da gözlemlenmiştir.
Okzaliplatin tedavisi sırasında seyrek olarak dizartri, derin tendon refleksi kaybı ve Lhermitte belirtisi gibi diğer nörolojik semptomlar ve sağırlık bildirilmiştir. İzole optik nörit vakalarıbildirilmiştir.
Özellikle spesifik nörolojik toksisite gösteren diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulandığında, PLOXAL'in nörolojik toksisitesi dikkatle takip edilmelidir. Nörolojikmuayene herbir uygulamadan önce ve sonra da periyodik olarak yapılmalıdır.
2 saatlik infiizyon sırasında ya da infıizyonu izleyen saatlerde akut laringofaringeal dizestezi gelişen hastalarda, bir sonraki PLOXAL infıizyonu 6 saat boyunca uygulanmalıdır. Bu türdizestezilerin önüne geçmek için hasta, soğuğa maruz kalmaması ve PLOXAL uygulamasısırasında ya da uygulamayı izleyen saatlerde, serin/soğuk yiyecekler ve/veya içecekleralmaktan kaçınması konusunda bilgilendirilmelidir.
Eğer nörolojik semptomlar (parestezi, disestezi) ortaya çıkarsa, bu semptomların süresi ve şiddetine bağlı olarak şu PLOXAL doz ayarlamasının yapılması Önerilir:
- Eğer semptomlar yedi günden uzun sürerse ve ağrılıysa, bir sonraki PLOXAL dozu,metastaz tedavisinde 85 mg/m^2,den 65 mg/m²'ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m²'den 75mg/m²'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu olmaksızın bir sonraki küre kadar devam ederse, birsonraki PLOXAL dozu, metastaz tedavisinde 85 mg/m^2,den 65 mg/m²'ye, adjuvantedavide ise 85 mg/m^2,den 75 mg/m²'ye düşürülmelidir.
- Parestezi fonksiyon bozukluğu ile birlikte bir sonraki küre kadar devam ederse, PLOXALkesilmelidir.
- PLOXAL tedavisinin kesilmesinin ardından bu semptomlar düzelirse, tedavinin yenidenbaşlatılması düşünülebilir.
Hastalara, tedavinin sonlanmasından sonra periferik duyusal nöropatinin kalıcı semptomlarının görülme olasılığı olabileceğine dair bilgi verilmelidir. Adjuvan tedavide,lokalize orta şiddette paresteziler ya da fonksiyonel aktiviteleri engelleyebilen parestezilertedavinin kesilmesini takiben 3 yıl sonrasına kadar sürebilir.
Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromunun (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü Lökoensefalopati Sendromu olarak da adlandırılır) belirti ve semptomları,başağnsı, zihinsel işlev bozukluğu, nöbetler ve bulanık görmeden körlüğe kadar gidebilengörme anormallikleridir; tabloya hipertansiyon eşlik edebilir veya etmeyebilir (bkz. Bölüm4.8). RPLS tanısı, semptomların beyin görüntüleme bulguları ile doğrulanmasına dayanır.
Bulantı ve kusma olarak ortaya çıkan gastrointestinal toksisite, profilaktik ve/veya terapötik antiemetik tedaviyi gerekli kılar .
Özellikle PLOXAL 5-fluorourasille (5-FU) kombinasyon halinde kullanılırken, şiddetli diyare/kusma nedeniyle dehidratasyon, paralitik ileus, intestinal obstrüksiyon, hipokalemi,metabolik asidoz ve böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir.
Eğer bir tedavi kürünün ardından hematolojik toksisite ortaya çıkarsa (nötrofiller <1.5xl0⁹/L veya trombositler <50xl0⁹/L) veya tedavi başlangıcından (ilk kür) önce kemik iliğibaskılanması mevcutsa, bir sonraki kürün uygulanması, hematolojik değerler kabuledilebilecek düzeylere ulaşana kadar ertelenmelidir. Tedaviye başlanmadan ve sonraki herbirkürden önce formül lökositle birlikte tam kan sayımı yapılmalıdır.
Hastalara PLOXAL ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulamasından sonra diyare/kusma, mukozit/stomatit ve nötropeni riski konusunda yeterli bilgi verilmelidir; böylelikle uygun biryaklaşım geliştirilmesi için tedavilerini yürütmekte olan hekimle acilen bağlantı kurabilirler.Eğer nötropeniyle birlikte ya da nötropenisiz olarak mukozit/stomatit görülürse, bir sonrakitedavi mukozit/stomatit 1. dereceye ya da daha düşük bir düzeye inmek üzere iyileşeneve/veya nötrofıl sayısı >1.5xl0⁹/L olana kadar ertelenmelidir.
PLOXAL, 5-fluorourasil (5-FU) ile kombine edildiğinden (folinik asit (FA) ile ya da folinik asitsiz), 5-fluorourasille (5-FU) ilgili toksisiteler için olağan doz ayarlamaları burada dageçerlidir.
Eğer 4. derece diyare, 3.-4. derece nötropeni (nötrofıller <1.0x 10⁹/L), 3 .-4. derece trombositopeni (trombositler <50x10⁹/L) ortaya çıkarsa, 5-fluorourasil in (5-FU) dozununazaltılmasının gerekmesinin yanı sıra PLOXAL dozu da, metastaz tedavisinde 85 mg/m²'den65 mg/m^2,ye, adjuvan tedavide ise 85 mg/m^2,den 75 mg/m^2,ye düşürülmelidir.
Balgamsız öksürük, dispne, krepitan railer ya da radyolojik pulmoner infıltratlar gibi açıklanamayan solunumsal semptomlar söz konusu olduğunda, başka pulmoner incelemelerbir interstisiyel akciğer hastalığı bulunmadığını ortaya koyana kadar PLOXAL kesilmelidir.
Karaciğer metastazlarına bağlı olmadığı açıkça bilinen karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya portal hipertansiyon ortaya çıkması durumunda, çok nadir vakalarda ilacabağlı hepatik vasküler bozukluklar görülebileceği akılda tutulmalıdır.
Gebe kadınlardaki kullanımı için bakınız bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon”.
Klinik öncesi çalışmalarda PLOXAL ile genotoksik etkiler gözlenmiştir. Dolayısıyla PLOXAL ile tedavi edilen erkek hastaların tedavi sırasında ve 6 aya kadar sonrasına kadarbaba olmamaları ve PLOXAL geri dönüşümsüz olabilecek anti-fertilite etkisine sahipolabileceğinden spermlerin korunması için gerekli tavsiyeyi almaları önerilmektedir.
Kadınlar PLOXAL ile tedavi sırasında gebe kalmamalı ve etkin bir korunma metodu kullanmalıdır (bakınız Bölüm “4.6. Gebelik ve laktasyon'').
PLOXAL ile adjuvan tedavi sırasında ağırlık artışı (çok yaygın) ve metastatik tedavi sırasında kilo azalması (yaygın) görülebilir.
PLOXAL, laktoz monohidrat içerir. Ancak, uygulama yolu nedeniyle bu yardımcı maddeye bağlı olumsuz bir etki beklenmez.
Laboratuar testleri
PLOXAL tedavisi sırasında, beyaz kan hücreleri sayımının (hemoglobin, trombosit sayımı ve kan kimyası dahil) Standard takibi önerilir. PLOXAL tedavisi laboratuar test sonuçlarım şuşekilde değiştirir.
Çok yaygın:
Hafif veya orta derecede hepatik enzim artışı, serum al kal en fosfataz artış, serum bilirubin artışı, serum laktat dehidrojenaz artışı
Yaygın:
Serum kreatinin artışı

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Nefrotoksik ilaçlarla birlikte kullanımı:
Platin bileşikleri esas itibariyle böbreklerden elimine edildiğinden, PLOXAL'in nefrotoksik ilaçlarla aynı anda kullanımı klerensini azaltabilir. Bununla birlikte, bu konuda yapılmış birçalışma yoktur.
Sitokrom P-450 enzim sistemi ile etkileşen ilaçlarla birlikte kullanımı:

İn-vitro

, plazma proteinlerine PLOXAL bağlanmasında, aşağıdaki bileşiklerle hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir: Eritromisin, salisilatlar, granisetron, paklitaksel ve sodyumvalproat. Bu yüzden, sitokrom P-450 enzim sistemi ile ilişkili ilaç etkileşimleri beklenmez.
5-fluorourasil (5-FU) ile birlikte kullanımı:
2 haftada bir, 5-FU uygulamasından hemen önce, 85 mg/m^2,lik tek bir PLOXAL dozu verilenhastalarda, 5-FU'e maruziyet düzeyinde hiçbir değişim olmadığı gözlenmiştir.
3 haftada bir, 130 mg/m^2,lik PLOXAL dozu verilen hastalarda, 5-FU plazmakonsantrasyonları yaklaşık %20 düzeyinde artmıştır.

4.6. Gebelik ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Diğer sitotoksik ajanlarda da olduğu gibi, doğurganlık çağında olan hastalarda, PLOXAL ile tedaviye başlamadan önce, etkin doğum kontrol yöntemlerinin uygulandığından eminolunmalıdır.
Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden kadınlarda 4 ay, erkeklerde 6 ay sonrasına kadar çocuk sahibi olmamak için uygun korunma önlemleri alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Bugüne kadar gebe kadınlarda PLOXAL kullanımının emniyetine ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).Dolayısıyla gebelik sırasında ve korunma önlemleri almayan ve gebe kalma potansiyeli olankadınlarda PLOXAL kullanılmamalıdır. PLOXAL kullanımı ancak fetusa yönelik riskbakımından hastanın uygun bir şekilde bilgilendirilmesi ve rızası ile düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi

PLOXAL'in insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. PLOXAL'in süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/ toksikolojikveriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. PLOXALemzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). PLOXAL'in anti-fertilite etkisi olabilir.( bkz. bölüm 4.4.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PLOXAL'İn araç ve makine kullanımı üzerine etkisi konusunda çalışma yoktur. Sersemlik, bulantı ve kusma riskinde artışa ve dengeyi etkileyen diğer nörolojik semptomlara yol açanPLOXAL tedavisi, araç ve makine kullanma yeteneğini hafif ya da orta derecede etkileyebilir.Görme anomalileri, özellikle geçici görme kaybı (tedavinin kesilmesini takiben geri dönüşlü)araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Bu ilaç uygulanan hastalara araçsürmemeleri ve makine kullanmamaları konusunda uyarı yapılması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

PLOXAL ve 5-fluorourasil/folinik asid (5-FU/FA) kombinasyonu ile en sık görülen advers olaylar gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma ve mukozit), hematolojik (nötropeni,trombositopeni) ve nörolojik (akut ve doza bağlı kümülatif periferik duyusal nöropati)olaylardır. Genel olarak, bu advers olaylar PLOXAL ve 5-FU/FA kombinasyonu ile, tekbaşına 5-FU/FA ile görülenden daha sık ve şiddetlidir.
Aşağıdaki sıklığa ilişkin bilgiler, metastatik ve adjuvan tedaviyi ele alan (PLOXAL +5-FU/FA tedavi kollarında sırasıyla, 416 ve 1108 hasta içeren) klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimden elde edilmiştir.
Sıklığa ilişkin bilgiler şöyle tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (< 1/10000),bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın:
Enfeksiyon
Yaygın:
Rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu, febril nötropeni/ nötropenik sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Anemi, nötropeni, trombositopeni, lökopeni, lenfopeni
- PLOXAL (2 haftada bir 85 mg/m²) 5-FU+/-folinik asit kombinasyonu ile, tek başınauygulamaya (3 haftada bir 130 mg/m²) kıyasla sıklık artar; örneğin anemi (hastaların sırasıyla% 80'ine karşılık % 60'ında), nötropeni (% 70'e karşılık % 15), trombositopeni (% 80'ekarşılık

%

40)
- Ağır anemi (hemoglabin < 8.0 g/dL) veya trombositopeni < 50 x 10⁹/L) < 8.0 g/dL),PLOXAL tek başına veya 5-FU ile birlikte uygulandığında benzer sıklıkta (hastaların %5'inden azında) ortaya çıkar
- Ağır nötropeni (nötrofil < 1.0 x 10⁹/L), PLOXAL 5-FU ile kombine uygulandığında, tekbaşına uygulamaya kıyasla daha yüksek sıklıkta görülür (sırasıyla % 40'a karşılık < % 3)Seyrek:
İmmuno-aleıjik hemolitik anemi ve trombositopeni Bilinmiyor:
Hemolitik üremik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın:
Aleıj i/aleıjik reaksiyonlar +
Yaygın:
Bronkospazm da dahil anafılaktik reaksiyonlar, anjiyoödem, hipotansiyon, göğüste ağrı hissi ve anafılaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıları

Çok yaygın:
Anoreksi, glisemi anormallikleri, hipokalemi, natremi anormallikleri Yaygın:
Dehidratasyon Yaygın olmayan:
Metabolik asidoz

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk Yaygın olmayan:
Sinirlilik

Sinir sistemi hastalıkları**

Çok yaygın:
Periferik duyusal nöropati, duyusal bozukluk, tad sapması, baş ağrısı Yaygın:
Baş dönmesi, motor nörit, menenjizm Seyrek:
Dizartri, derin tendon reflekslerinde kayıp, Lhermittes belirtisi, Geri dönüşümlü (reverzibl) Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS; Posterior Geri dönüşümlü LökoensefalopatiSendromu olarak da adlandırılır)**
Bilinmiyor:
Kon vül siy onlar Laringospazm

Göz hastalıkları

Yaygın:
Konjonktivit, görme bozukluğu Seyrek:
Görme keskinliğinde geçici azalma, görme alanı bozuklukları, optik nörit, tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü geçici görme kaybı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan:
Ototoksisite
Seyrek:
Sağırlık

Kardiyovasküler hastalıklar

Çok yaygın:
Epistaksis
Yaygın:
Hemoraji, ateş basması, derin ven trombozu, tromboembolik olaylar, pulmoner embolizm, hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastin ile ilgili hastalıklar

Çok yaygın:
Dispne, öksürük Yaygın:
Hıçkırık
Seyrek:
İnterstisiyel akciğer hastalığı(bazen fatal), pulmoner fıbrozis **

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:
Bulantı, diyare, kusma, stomatit/mukozit, karın ağrısı, kabızlık Yaygın:
Dispepsi, gastroözofajiyal reflü, gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji Yaygın olmayan:
İleus, barsak tıkanması Seyrek:
Kolit

(Ciostridium difficileHepato-bilier hastalıkları

Çok seyrek
Karaciğerin veno- oklüzif hastalığı olarak da bilinen, karaciğer sinüzoidal tıkanma sendromu veya peliosis, nodüler rejeneratif hiperplazi, peri sinüzoidal fibroz ve portal hipertansiyon gibi,bu tür karaciğer bozukluğuna bağlı patolojik belirtiler

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın:
Deri bozukluğu, alopesi (okzaliplatin tek başına uygulandığında < %5 )
Yaygın:
Deride pul pul dökülme (örn. el ve ayak sendromu), eritematöz döküntü, döküntü, terlemede artış, tırnak bozukluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:
Sırt ağrısı (Böyle bir advers reaksiyon durumunda, seyrek bildirilen hemoliz araştın İmalıdır) Yaygın:
Artralji, iskelet ağrısı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın:
Hematuri, dizüri, işeme sıklığı anormalliği, böbrek fonksiyonlarında bozukluk Çok seyrek:
Akut tübüler nekroziz, akut interstisiyel nefrit ve akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:
Yorgunluk, ateş++, titreme (enfeksiyondan - febril nötropenili veya nötropenisiz- ya da immünolojik mekanizmadan dolayı) asteni, ağn, enjeksiyon yeri reaksiyonu+++, karaciğerfonksiyon anomalileri ile ilişkili olanlar dahil kan testi sonuçlarında değişiklikler
** bkz. bölüm 4.4
+ Çoğunlukla infıizyon sırasında meydana gelen, bazen ölümcül olabilen deri döküntüsü, özellikle ürtiker, konjonktivit, rinit gibi yaygın alerjik reaksiyonlar.
Bronkospazm da dahil anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar, anjioödem, hipotansiyon, göğüste ağn hissi ve anafılaktik şok
++ Enfeksiyona (febril nötropenili ya da febril nötropenisiz) bağlı çok yaygın ateş ya da immünolojik mekanizmalara bağlı olabilen bilinmeyen ateş
+++ Lokal ağn, kızarıklık, şişlik ve trombozu kapsayan enjeksiyon yeri reaksiyonları bildirilmiştir. Damar dışına çıkma, özellikle okzaliplatin periferik bir venden infıizyon halindeverildiğinde, ciddi olabilen ve komplikasyonlara yol açabilecek nekroz dahil lokal ağn veinflamasyonla sonuçlanabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).

Okzaliplatin ile 5-FU/FA (FOLFOX) ve BEVASİZUMAB'ın kombine tedavisi

Birinci basamak okzaliplatin ile 5-FU/FA ve bevasizumab kombinasyonun güvenliliği metastatik kolorektal kanserli 71 hastada incelenmiştir (TREE çalışması).
FOLFOX küründen beklenen yan etkilerin yanı sıra FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu ile; kanama (%45.1; G3/4: %2.8), proteinüri (%11.3; G3/4: %0), yara iyileşmesinde gecikme(%5.6), gastrointestinal perforasyon (%4.2) ve hipertansiyon (%1.4; G3/4: %1.4) gibi yanetkiler rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

PLOXAL'in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı vakalarında, istenmeyen etkilerin şiddetlenmesi beklenebilir. Hematolojik parametrelerin takibine başlanmalı ve semptomatiktedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03
Etki mekanizması
PLOXAL beyaz veya beyazımsı renkli toz şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu İle kompleks oluşturduğu, platin
esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2) -[(lR,2tf) - Siklohekzan -1,2-diamin-kjV, kAT] [etanedioato (2-) -kÖ¹ , kO²] platinyum.
Okzaliplatin in etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatin in biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intraçaprazbağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik veantitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.
Farmakodinamİk etkiler
Okzaliplatin in, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterir.
5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem

in vitroin vivo

olarak sineıjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.
Klinik etkinlik
Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde Okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m²) etkinliği üç klinikçalışmada bildirilmiştir:
Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz

III

EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N-210) ya da Okzaliplatin ve 5-FU/FAkombinasyonuna (FOLFOX4, N-210) rastgele dağıtılmıştır.
Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz

III

EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821hasta ya tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak Okzaliplatin'e(N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N-271) rastgeledağıtılmıştır.
Son olarak, kontrollü olmayan faz

II

EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt vermeyen, Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedaviedilen hastaları içermiştir.
Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584'de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyaslaanlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım(İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş amatedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağkalımda (GS) Okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistikselanlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (%95 Güven Aralığı ) bağımsız radyolojik değerlendirme ITTanalizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi	22	49
EFC2962	(16-27)	(42-46)	UD*
8 haftada bir yanıt değerlendirmesi	P değeri =	0.0001

Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA'ya yanıt vermeyen) 6 haftada bir yanıt değerlendirmesi	0.7 (0.0-2.7)	11.1 (7.6-15.5)	1.1 (0.2-3.2)
	P değeri < 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi	UD*	23 (13-36)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'le

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay(%95 Güven Aralığı) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962 (İSK)	6.0 (S.5-6.5)	8.2 (7.2-8.8)	UD*
	Log-rank P değeri = 0.0003
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (İKS) (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	2.6 (1.8-2.9)	5.3 (4.7-6.1)	2.1 (1.6-2.7)
	Log-rank P değeri < 0.0001
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	UD*	5.1 (3.1-5.7)	UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2'ye Karşılık FOLFOX4'leMedyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (% 95 Güven Aralığı) ITT analizi	LV5FU2	FOLFOX4	Tek ilaç olarak Okzaliplatin
Birinci basamak tedavi EFC2962	14.7 (13.0-18.2)	16.2 (14.7-18.2)	UD*
	Log-rank P değeri = 0.12
Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC4584 (CPT-11 + 5-FU/FA'ya yanıt vermeyen)	8.8 (7.3-9.3)	9.9 (9.1-10.5)	8.1 (7.2-8.7)
	Log-rank P değeri = 0.09

Daha önceden tedavi görmüş hastalar	UD*	10.8
EFC2964 (5-FU/ FA'ya yanıt vermeyen)		(9.3-12.8)	UD*

UD: Uygulanabilir değildir.
Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla Okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedaviedilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelmegörülmüştür (%14.6'ya karşılık %27.7, p=0.0033).
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılıkbulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genelsağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, Okzaliplatin grubunda bulantı vekusma açısından daha kötü olmuştur.
Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke's B2 ve 1347 evre III/Duke's C) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] yada Okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgeledağıtılmıştır.

EFC 3313 Gene] popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi	73.3	78.7
(%95 CI)	(70.6-75.9)	(76.2-81.1)
Hazard oranı (%95 CI)	0.76
	(0.64-0.89)
Katmanlı log rank testi	P = 0.0008

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Bu çalışma, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA'ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajıolduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi	Evre II (Duke's B2)		Evre III (Duke's C)
Tedavi kolu	LV5FU2	FOLFOX4	LV5FU2	FOLFOX4
3 yıllık hastalıksız sağ kalım	84.3	87.4	65.8	72.8
yüzdesi (% 95 Güven Aralığı)	(80.9-87.7)	(84.3-90.5)	(62.2-69.5)	(69.4-76.2)
Hazard oranı (% 95 Güven	0.79		0.75
Aralığı)	(0.57-1.09)		(0.62-0.90)
Log rank testi	P=0.151		P=0.002

* medyan izlem: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).
Genel sağ kalım (ITT analizi):
MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8'i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolundahastaların %85.1'i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte,mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10'luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazardoranı=0.90).
FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke's B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92.2'ye karşılık % 92.4 iken (hazard oranı=l .01), evre III (Duke's C) alt popülasyonundasırasıyla,

%

80.4'e karşılık % 78.1 'dir (hazard oram~0.87).
Metastatik kolorektal kanseri (okzaIiplatin/5-FU/FA/bevasizumab):
Okzaüplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikincibasamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında,FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığıbevasizumab standart dozu kullanılarak) (71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olan hasta popülasyonunda (randomizeşekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranı sırasıyla %52.1 ve%40.8'dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuz sağkalımolarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım ise sırasıyla26 ve 19.2 aydır.
• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab(iki haftada bir 10 mg/kg vücut ağnlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta),FOLFOX kürü (292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumabkombinasyonu kolunda objektif yanıt oranı (%22.2'ye karşılık %8.6), ortalamaprogresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5'a karşılık 4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13.0'akarşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmeler görülmüştür.
Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında değişentoplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzal ipi atinintanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmadaartış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafıltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım ( t]/_2a-0.43 saat, 11_/2p= 16.8 saat) ve uzun bir
terminal eliminasyon fazı ( tı/₂y=391 saat) ile karakteri zedir. PLOXAL'in 85 mg/m^2,lik bir dozda 2 saatlik intravenöz infıizyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametreler,maksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m² PLOXAL'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m²PLOXAL'in 2 saatlik bir infiizyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platintürlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokinetiği aşağıdaki tablodagörülmektedir:

İki haftada bir 85 mg/m² ya da üç haftada bir 130 mg/m^2,lik çoklu PLOXAL dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin özeti

Doz	Cmaks pg/ml	EAA0- 48 pg.s/ml	EAA pg.s/ml	tl/2« S	ti/2p S	tl/27 s	v *ss1	Kİ 1/s
85 mg/m2 Ortalamai SD	0.814± 0.193	4.19± 0.647	4.68± 1.40	0.43± 0.35	16.8± 5.74	391± 406	440± 199	17.4± 6.35
130 mg/m2 Ortalama±SD	1.21± 0.10	8.20± 2.40	11.9± 4.60	0.28± 0.06	16.3± 2.90	273± 19.0	582± 261	10.1± 3.07

2 2 Ortalama EAAo-48 ve C_maks değerleri 3. kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m )

belirlenmiştir.
Ortalama EAA, V_ss, Kİ ve K1ro-48 değerleri 1. kürde belirlenmiştir.
C_son, Cmaks, EAA, EAAo-48, V_ss ve Kİ değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.
t]/2d, tı/2p ve

X_my

(1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15'i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan % 85'i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geridönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğalyenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m² veya üç haftada bir130 mg/m^2,lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bumatrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlikgenellikle düşüktür.

B i votransformasvon:

İn vitro

biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450'nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasınadair hiçbir bulgu yoktur.
PLOXAL hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafıltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-,dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü,infiizyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasvon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.
5. günde, toplam dozun yaklaşık % 54'ü idrarda % 3'ten azı feçesde saptanmıştır.

Dogrusallık/Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m PLOXAL'in ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide

2Hastalardaki karekteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatinin eliminasyonu, kreatinin klirensiyle anlamlı bir korelasyongösterir. Platinin plazma ultrafıltratının (PUF) toplam vücut klirensi, böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatininklirensi >80 mL/dk) azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan(kreatinin klirensi = 50 - 80 mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin klirensi =30 - 49 mL/dk) hastalarda %57, ağır olan (kreatinin klirensi <30 mL/dk) hastalarda %79'dur.Özellikle ağır fonksiyon bozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunundüzeyi arttıkça platin plazma ultrafiltratının beta ve gama yarılanma ömürleri artma eğilimigöstermiştir. Bununla beraber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrekfonksiyon bozukluğu olan hasta sayısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlaraulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platinplazma ultrafiltratının böbrek klirensi de azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler,sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalpüzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platiniçeren tıbbi ürünler ve DNA'ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.
Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fıbrilasyon ile birlikte elektrofızyolojik anormallik içermektedir. Kardiyak toksisite, yanlızca köpeklerdegörüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m²) benzer dozlar insanlarda iyitolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarakyapılan klinik öncesi çalışmalar, okzaliplatine bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgiliakut semptomların voltaj-geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğinidüşündürmektedir.
Okzaliplatin memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen,okzaliplatin olası bir karsinojen sayılmaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat

6.2. Geçimsizlikler

Seyreltilmiş tıbbi ürün diğer ilaçlarla aynı infuzyon torbasında veya infüzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır. PLOXAL, Bölüm 6.6. “Beşeri tıbbi üründen arta kalanmaddelerin imhası ve diğer özel önlemler” de belirtilen talimatlar doğrultusunda, bir Y-kateter aracılığıyla folinik asit (FA) ile beraber uygulanabilir.
Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcı madde olarak içeren folinik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerintrometamol tuzlarıyla KARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltilerPLOXAL'in stabilitesini olumsuz yönde etkileyecektir (Bkz. Bölüm 6.6).
PLOXAL, %0.9'luk sodyum klorür çözeltisiyle veya klorür iyonları içeren (kalsiyum, potasyum veya sodyum klorür dahil olmak üzere) diğer çözeltiler ileSEYRELTİLMEMELİDİR.
Aynı infüzyon torbasında ya da infuzyon setinde diğer tıbbi ürünlerle KARIŞTIRILMAMALIDIR (Folinik asitle (FA) eş zamanlı uygulamayla ilgili talimatlariçin bakınız bölüm 6.6).
Alüminyum içeren enjeksiyon malzemesi KULLANILMAMALIDIR.

6.3. Raf ömrü

36 ay.
İnfuzyon çözeltisi:
% 5 (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel in-use stabilitesinin +2 °C - +8°C'de 24 saat, +25°C'de 6 saat devam ettiği gösterilmiştir.Mikrobiyolojik açıdan, infuzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmadıkça+2 °C - +8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Flakonu 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için kutusunda saklayınız. Dondurmayınız.
Seyreltilmiş konsantre çözeltinin saklama koşulları için bkz. “6.3 Raf ömrü”.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Renkli plastik tapalı 50 mFlik Tip I renksiz cam flakonlarda liyofilize toz şeklinde 100 mg okzal i platin.
Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Diğer potansiyel toksik bileşiklerle olduğu gibi, PLOXAL solüsyonlarının hazırlanması ve uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır.

Hazırlama talimatları

Bu sitotoksik ilacın sağlık personeli tarafından hazırlanması, bu işlemi yapanın ve bulunduğu ortamın korunmasını garanti altına almak amacıyla her türlü tedbirin alınmasını gerektirir.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak atılmalıdır.

Özel uygulama tedbirleri

• Alüminyum içeren enjeksiyon gereçleri KULLANILMAMALIDIR.
• Seyreltilmeden UYGULANMAMALIDIR.
• Seyreltmek İçin sadece % 5'lik (50 mg/ml) dekstroz solüsyonu kullanılmalıdır, %0.9'luksodyum klorür çözeltisiyle veya klorür içeren çözeltilerle SEYRELTİLMEMELİDİR.
• Herhangi diğer bir tıbbi ürünle aynı infuzyon torbasında KARIŞTIRILMAMALI ya da aynıinfuzyon setinden eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
• Alkali tıbbi ürünler ya da çözeltilerle, özellikle 5-fluorourasil (5-FU), trometamolü yardımcımadde olarak içeren fol inik asit (FA) ürünleri ve diğer etkin maddelerin trometamol tuzlarıylaKARIŞTIRILMAMALIDIR. Alkali tıbbi ürünler veya çözeltiler PLOXAL'in stabilitesiniolumsuz yönde etkileyecektir.

Folinik asit (FA) (kalsiyum folinat veya disodvum folinat olarak) ile birlikte kullanma talimatı

250 ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içinde 85 mg/m² dozunda intravenözinfuzyon şeklindeki PLOXAL, 2-6 saatte, enjeksiyon yerinin hemen öncesine yerleştirilmiş bir Y-kateter kullanılarak, %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi içindeki folinik asit (FA) intravenözinfuzyonuyla eş zamanlı uygulanabilir. Bu iki tıbbi ürün aynı infuzyon torbasındabirleştirilmemelidir. Folinik asit (FA) yardımcı madde olarak trometamol içermemeli ve yalnızcaizotonİk %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisi kullanılarak seyreltilmelidir; seyreltmede hiçbirzaman alkali çözeltiler, sodyum klorür çözeltileri ya da klorür içeren çözeltilerKULLANILMAMALIDIR.

5- Fluorourasil ile kullanma talimatı

PLOXAL her zaman fluoropirimidinlerden - örneğin 5 fluorourasil -(5-FU)- önce uygulanmalıdır. PLOXAL uygulamasından sonra set yıkanır ve 5-fluorourasil (5-FU) uygulaması yapılır.
PLOXAL ile kombine edilen ilaçlar hakkında İlave bilgi için, söz konusu ilaç üreticisinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

İnfuzyon için livofılize toz

Liyofilize tozu çözmek için çözücü olarak enjeksiyonluk su veya %5 dekstroz çözeltisi kullanılır.
• 50 mg liyofilize flakon; 10 mİ çözücü ilave edilmelidir (5 mg/ml okzaliplatin çözeltisi eldeedilir).
• 100 mg liyofilize flakon; 20 mİ çözücü ilave edilmelidir (5 mg/ml okzaliplatin çözeltisielde edilir).
• 200 mg liyofilize flakon; 40 mİ çözücü ilave edilmelidir (5 mg/ml okzaliplatin çözeltisielde edilir).
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan konsantre çözelti atılmalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen solüsyonlar kullanılmalıdır.

İntravenöz infuzyon için seyreltme

Flakon(lar)daki konsantre solüsyondan gereken miktar çekilip 0.2 mg/ml - 2 mg/mi arasında bir PLOXAL konsantrasyonuna ulaşmak üzere 250 mİ ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstrozçözeltisiyle seyreltilir. PLOKAL'in fiziko-kimyasal stabİlitesinin kanıtlandığı konsantrasyonaralığı 0.2 mg/ml ila 2.0 mg/mPdir.
İV infüzyonla uygulanır.
% 5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilmesi sonrasında, kimyasal ve fiziksel kullanım stabİlitesinin +2 °C - +8°C'de 48 saat, +25°C'de 24 saat devam ettiği gösterilmiştir.Mikrobiyolojik açıdan, infuzyon çözeltisinin hemen kullanılması gerekir.
Hemen kullanılmadığında kullanım öncesi saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve seyreltmenin kontrol edilmiş ve valide edilmiş aseptik koşullardayapılmadığı hallerde normal olarak 2°C-8°C'de 24 saatten fazla saklanmamalıdır.
Kullanımdan önce gözle incelenir. Sadece berrak ve partikül içermeyen çözeltiler kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infuzyon çözeltisi atılmalıdır. (Bkz. aşağıdaki“Atıklar” bölümü). PLOXAL infuzyon çözeltisinin PVC bazlı uygulama seti ile geçimliliğitest edilmiştir.
Bu tıbbi ürün tek kullanımlıktır. Kullanılmayan infuzyon çözeltisi atılmalıdır (Bkz. aşağıdaki “Atıklar” bölümü).
Seyreltme için ASLA sodyum klorür çözeltisi veya klorür içeren çözeltiler kullanılmaz. PLOXAL infuzyon çözeltisinin geçimliliği, PVC-bazlı örnek uygulama setleriyle testedilmiştir.

İnfuzyon

PLOXAL uygulaması prehidrasyon gerektirmez.
0.2 mg/ml'den düşük olmayan bir konsantrasyon elde etmek üzere 250 mİ ila 500 mİ %5'lik (50 mg/ml) dekstroz çözeltisiyle seyreltilen PLOXAL ya bir periferik ven ya da merkezivenöz kateterden 2 ila 6 saat boyunca infuzyon yoluyla verilmelidir. PLOXAL 5-fluorourasille (5-FU) birlikte uygulandığında, PLOXAL infüzyonu 5-fluorourasil (5-FU)verilmeden önce uygulanmalıdır.

Atıklar

Ürünün atıklarının yamsıra seyreltilmesi ve uygulanmasında kullanılan tüm malzemeler, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmeliği” nin tehlikeli atıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgili gereklerine göre, sitostatikajanlar için uygulanan standart hastane prosedürlerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Bağlarbaşı Gazi Cad. No:64-66Üsküdar / İstanbulTel.: 0216 492 57 08Faks.: 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

213/24

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 16.11.2007
Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ

22/22