Epitam 500 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA URUN BILGISI

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EPİTAM® 500 mg film tablet

2. KALtTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film tablette:
Levetirasetam 500 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6. Te bakımz.

3. FARMASÖTİK FORM

Film Tablet.
San renkte, bir yüzünde çentik, diğer yüzünde “500” ibaresi bulunan oval film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

• 4 yaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• 12 yaşın üzerindeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklarda ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak,
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adöiesaniarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttınlmalıdır.
Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.
• İlave tedavi

Erişkinler(>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adöiesaniarda (12-İ7 yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yamt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg'a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttmlabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg'ın altındaki adöiesaniarda (12-17yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde levetirasetam oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttmlabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aymdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygım farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.
Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz: Günde iki kez 30 mg/kg
15kg<"	Günde iki kez 150 mg	Günde iki kez 450 mg
20 kg"'	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri1^*	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

^ ^ 25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye levetirasetam oral çözelti ile başlanması önerilir. 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adöiesaniarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayn alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlanna göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[ 140-yaş (yıl) ] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dak)= _ [x 0.85 (kadınlarda)]
72 X serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak)
CLcr (ml/dak/1.73m^)=

VYA (mO
Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan erişkin ve 50 kg'ın üzerindeki adolesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1,73 m^)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda^*^	-	Günde bir kez^^^500-1000 mg

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg'hk yükleme dozu önerilir.
(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg'Iık ek doz önerilir.
Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

'¦y

CLcr ml/dak/1.73m olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullamlarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
CLcr(ml/dak/1.73m^) =

Yükseklik (cm") x ks

Serum kreatinin (mg/dl)
ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg'ın altındaki adolesan hastalar için doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dak/1.73m )	Doz ve Doz Sıklığı^
		4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50kg altı adöiesanlar
Normal	>80	Günde iki kez 10-30mg/kg (0.10-0.30 ml/kg)
Hafif	50-79	Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)
Orta	30-49	Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15 ml/kg)
Ağır	<30	Günde iki kez 5-1 Omg/kg (0.05-0.10 ml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda		Günde bir kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)

(1) Tablet yutma zorluğu otan hastalar ve 250 mg'ın atlındaki doz uygulamalan için levetirasetam ora! çözelti kullanılmalıdır.
(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg'Iık (0.15 ml/kg) yükleme dozu önerilir.
(3) Diyalizi takiben 5-1 Omg/kg' hk (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73m^ olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

Pediyatrik popülasyon:

EPİTAM® film tablet, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Levetirasetam oral çözelti, 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılan takdim şeklidir. Ayrıca tabletlerin mevcut doz kuvvetleri, 25 kg'm altındaki çocuklann başlangıç tedavisi için yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg'm altındaki doz uygulamalan için uygun değildir. Tüm bu durumlarda levetirasetam oral çözelti kullanılmalıdır.
16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapi olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoioji ve Uygulama Şekli, Böbrek/Karaciğer yetmezliği).

4.3 Kontrendıkasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, EPİTAM® tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandınimasıdır (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'm üzerindeki adölesanlarda; her 2-4 haftada bir, 2 X 500 mg/gün azaltarak; 50kg'm altmdaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlannın değerlendirilmesi önerilmektedir

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davramşı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçlann randomize plasebo kontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
EPİTAM tablet formülasyonu 4 yaşın altmdaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamın etkililiği ve güvenliliği, 1 yaş altı bebeklerde aynntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir ki bunlann yalmzca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçlann (fenitoin, karbamazepin, valproik asid, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlannı ve bu İlaçlann da levetirasetamın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamm değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metaboİitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçlann da metaboİitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamm probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamm diğer aktif olarak sekrete edilen öm. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik etkileşimler
Levetirasetamm günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanlan değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamm farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamm emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamm emilim miktanm etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamm alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kamtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalannda retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararh-durum serum konsantrasyonlanm etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 arttırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi “C”'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

* (S) *
EPITAM 'm gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. EPİTAM çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekli olmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

EPİTAM® hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

ibkz., Bölüm 5.3 “Klinik öncesi güvenlilik verileri

”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlannın azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. EPİTAM® ile tedavi edilen hamile kadınlann klinik açıdan kontrollerinin Bağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, EPİTAM® ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağma ya da EPİTAM® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılm kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve EPİTAM tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmalan fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir

{bkz., Bölüm 5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya doz artışlannda, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir. Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makine operatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastaların becerilerinin etkilenmediği saptamncaya kadar araç veya makine kullanması önerilmemektedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonlann incelendiği ve levetirasetam ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalann analizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalanmn yanı sıra pazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar, nazofarenjit, somnolans, baş ağnsı, halsizlik ve sersemlik hissidir. Levetirasetamın güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrik hastalar) ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler >1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Çok yaygın (> 1/10 ); yaygın (> 1/100, <1/10 ); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100 ); seyrek (>1/10000, <1/1000 ); çok seyrek (< 1/10000 ); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, lökopeni Seyrek: Nötropeni, pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozukuklan

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davramş/ saldırganlık, anksiyete, insomni, sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranış bozukluklan, halüsinasyon, kızgınlık, konfüzyon, panik atak, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmalan, ajitasyon
Seyrek: İntihar, kişilik bozukluklan, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans, baş ağnsı
Yaygın: Konvülsiyon, denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letagi
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ataksi, parestezi,
dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz, diskinezi, hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme.

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi, ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuluklan, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağnsı (miyalji)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedûrel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonlann tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatın uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalannda, levetirasetam tedavisi sonlandınldığında iyileşme gözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalannda kemik iliği supresyonu saptanmıştır Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 60'ı plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalannda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastalann 233'ü plasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her iki pediyatrik yaş grubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Levetirasetamm advers etki profili, yaş gruplan ve onaylı epilepsi endikasyonlan arasında genellikle benzerdir. Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilen güvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozukluklan ve psikiyatrik durumlar dışında levetirasetamm güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16 yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda, kusma (çok yaygın, %11.2), ajitasyon (yaygın, %3.4), duygudurum dalgalanmalan (yaygın, %2.1), duygusal labilite (yaygın, %1.7), agresyon (yaygın, %8.2), davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letaıji (yaygın, %3.9) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay - 4 yaş arası bebekler ve çocuklarda ise, irritabilite (çok yaygın, %11.7) ve koordinasyon bozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlilik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamm kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamm plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanimıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümamn (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşın dozda levetirasetam alimim takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamm spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metaboliti için %74'tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam, bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin
S-enantiyomeri) ve bilinen antiepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetam'ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçlann etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

in vitroin vivo

deneyler, levetirasetamm temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

In vitro

çalışmalar levetirasetam'ın intranöral Ca düzeylerini, N tipi Ca akımım kısmi olarak inhibe ederek ve intranöral depolardan salınımını azaltarak etkilediğini
göstermiştir. Ek olarak, çinko ve p-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Aynca

in vitro

çalışmalar levetirasetamm kemirgenlerin beyin dokusımda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A*ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yamt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalann yüzdesinin lOOOmg, 2000mg veya 3000mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastamn katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %44.6'smda ve plasebo alan hastalann %19.6'sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %1 L4'ü en az 6 ay ve %7.2'si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tamsı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyanlmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastalann %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yamt veren sımrlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastalann büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.
Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün'dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %58.3'ünde ve plasebo alan hastalann %23.3'ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %28.6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam 60 mg/kg/gün*dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastalann %72.2'sinde ve plasebo alan hastalann %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastalann %47.4'ü en az 6 ayı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik- klonik nöbetsiz geçirmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doğrusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamada klerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadiyen değişkenlik kamtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetik profili benzerdir.
Tam ve doğrusal emilimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonlan arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlanımı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (Cmax) doz uygulanmasından 1,3 saat sonra ulaşılır. İki gün, günde iki kez uygulamanın ardından kararlı duruma ulaşılır.
1000 mg'Iık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmax) sırasıyla 31 ve 43mikrogram/mrdir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yakİEişık olarak 0,5 - 0,7 L/kg dır, bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubımun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057'nin oluşmasında, karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057 metaboliti farmakolojik olarak aktif değildir.
Aynca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile; diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.

İn vivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlanmn (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve IA2), glukuronil transferaz (UGTİAI ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULTlEl VEYA UGTİAI aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafif indüksiyonuna neden olmuştur.

In vitroin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle EPİTAM®'ın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların EPİTAM^ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metabolitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve ucb L057'nin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 ml/dak/kg'dır. Bu dunun, levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsorpsiyon ile; primer metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciger yetmezliği

:
Hem levetirasetam, hem onun primer metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak EPİTAM®'ın günlük dozunun ayarlanması önerilir.

{Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yanlanma ömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saat'dir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştıniması %51 'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensinde, %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir.

{Bkz., Bölüm

4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Pediyatrik popülasvon

:

Çocuklar (4-12 yaş)

6-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonu dozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlan için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dak/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon

:
Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlannm azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar (10-11 saat) artmaktadır.(

Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmalan temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/kg (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlannda anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesi ya da üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600mg/kg/gün dozlannda 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir.
Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır, NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800, 1200 ve 1800mg/kg/gün'lük dozlan kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (mg/ m^ bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozlan ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, FO dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için >1800 mg/kg/gün'dür (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimum dozım 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalannda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m^ bazında insanlarda önerilen maksimımı dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanlann standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet Çekirdeği:

Mikrokristalin selüloz (Comprecel M 102)
Hidroksi propil selüloz LH 21 (düşük sübstitüye)
Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Film kaplama ajanı: Opadry II85F38036

Talk
Siyah demir oksit (E 172)
San demir oksit (E 172)
Polietilen glikol Titanyum dioksit (El71)
Polivinil alkol

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir kutuda Alüminyum folyo/PVC- PVDC blister ambalajlarla 50, 100 veya 200 tablet bulunur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği'”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Ali Raif ilaç San. A.Ş.
Eski Büyükdere Caddesi Dilaver Sokak No:4
34418 Oto Sanayi - 4. Levent / İSTANBUL Tel: 0212 316 78 00 Faks:0212 316 78 78

8. RUHSAT NUMARASI

228/39

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.12.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

¹
16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.