Divare 10 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Anti Demans İlaçlarAlzheimer İlaçları » Antikolinesterazlar » Donepezil

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDİVARE® 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Donepezil hidroklorür 10 mg (9,12 mg donepezil baza eşdeğer)

Yardımcı maddeler;

Laktoz monohidrat 194,1 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablettir. Tabletler san renkli yuvarlak şekildedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasvonlar

DİVARE®, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanıma dair özel uyan ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemlerine bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresiYetişkinler/ yaşlılar:

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlanna ulaşabilmesi için 5mg/günTük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozunsağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile DİVARE®'nin dozu, günde tek doz 10 mg'ayükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlarklinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda DİVARE®' nin yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra herhangi bir “rebound” etki veya geriçekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli

DİVARE® oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Donepezil hidroklorürün klerensi bu şartlardan etkilenmediğinden, böbrek bozukluğu olan hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkoliksirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada DİVARE®'nin klerensi, yaş ve cinsiyetyönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Aslen DİVARE®'nin farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak ilacın tedavi süresince Alzheimerlıyaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerdegörülen ile karşılaştırılabilir durumdadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

DİVARE®, donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya preparatın bileşiminde bulunan herhangi maddeye karşı aşın duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere(örnek, DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaçalimim düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zamanbaşlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir.Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir.Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir.Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
^ DİVARE®'nin diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif
Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar:

Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülmepotansiyeli “hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğersupraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemliolabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir,

Gastrointestinal durumlar:

Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar İlaç (NSAİİ) alanlar gibi ülsergelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir.
Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansmda hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem:

Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergeside olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırmapotansiyeli vardır.

Pulmoner sistem:

Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür, NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastalan belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalançalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranlan verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (% 1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vaskülerkaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıklan olan yaşlıpopulasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n-4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebogrubundaki mortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalitesıklığım aştığı görülmüştür.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijidiyesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinazseviyelerinde yükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz)ve akut renal yetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikleeşzamanlı antipsikotik kullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastadaNMS'i işaret eden semptomlar mevcutsa veya NMS'nin diğer klinik belirtilerinin olmadığıdurumlarda açıklanamayan yüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.
Bu ilaç laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesteraz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofılin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon vesertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kanseviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etkigörülmemiştir.

In vitro

çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzimCYP3A4 ve daha az olarak da izoenzim CYP2D6'nın rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaçetkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olankinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğerCYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetingibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada,ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Buyükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğuartıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesiketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, butür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolineıjikaktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin,diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolineıjik agonistler veya kardiyakiletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sineıjistikaktivite potansiyeli de bulunmaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolii/Kontrasepsiyon

Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katım bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojeniteçalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır.Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçensürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlardabir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalmaolmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) vehiçbir etki gözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Donepezil hidroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerdekullanılmamalıdır.

Üreme yeten eği/Fertilite

Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak donepezil özellikle başlangıçtaveya doz arttınmı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyiuygulayan hekim, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanmakabiliyetini düzenli olarak değerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda DİVARE® kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000,<1/100) ve seyrek (>1/10.000, <1/1.000), çok seyrek (<1/ 10000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik bozukluklar:

Yaygın: Halusinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar
Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak bozukluklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok yaygın: Diyare, bulantı Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler

Hepatobilier bozukluklar:

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu ***

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kasiskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Yaygın: Kas krampları

Böbrek ve üriner sistem bozuklukları:

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın: Kaza
* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir, (bkz. Bölüm 4.4)

** I lalusinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer verilmesi düşünülmelidir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisiHayvan çalışma verileri

Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilenazami doz olan günde 10 mg'lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır.Kolinerjİk stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara aniharekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama,klonik konvulsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücutyüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / Kolinerjİk kriz

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterizekolineıjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunumkaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 İla 2 mg'lık bir intravenözbaşlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer(üçüncül) yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuatemer (dördüncül)yapıdaki antikolineıjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı vekalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veyametabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıpatılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz inhibitörleri ATC Kodu: N06DA02.
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolinesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak merkezi sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla bu enzimin

in vitro

olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demanslı hastaların katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63,6 ve %77,3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlanndaÖlçülen) kararlı durum İnhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE'nindonepezil hidroklorür tarafından inhibisyonu ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özellikleriniinceleyen hassas bir ölçek olan ADAS-Cog'daki değişmelerle uyumlu olduğu gösterilmiştir.Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple, donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisiolduğu düşünülemez.
Donepezilin Alzheimer tipi demansın tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.
Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-Cog, hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinİsyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ global fonksiyonlarıÖlçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasımn Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR -sosyal ortamlardaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri Ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir.
Cevap = ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme CIBIC+'da kötüleşme olmaması
Klinik Demans Ölçüm Skalasımn Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

	% Cevap
	Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon N=365	Değerlendirilen Popülasyon N=352
Plasebo grubu	% 10	%10
DİVARE® 5 mg kullanan grup	% 18 *	% 18 *
DİVARE® 10 mg kullanan grup	% 21 *	% 22 **

* p < 0.05
** p < 0.01
Donepezil, tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastaların yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan Önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

1. Emilim:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır.Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarakartmaktadır. Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek dozalınması kararlı duruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktansonra 2-3 hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktansonra, plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamikaktivite gün içinde çok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

2. Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerinebağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanmasıbilinmemektedir. Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılması kesinşekilde incelenmemiştir. Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan bir kütledengesi incelemesinde ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mgTık tek bir dozununalınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık %28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezilhidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10 günden uzun süre kalıcı olabileceklerinigöstermektedir.

3. Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4ve daha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olançok sayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mgTık tek bir dozununalınmasının ardından, alman dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesinegöre temel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11- donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı(%3) belirlenmiştir.

4. Eliminasyon:Özel gruplar:

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonlan üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezilinfarmakokinetiği sağlıklı yaşlılarda, Alzheimer hastalarında veya vasküler demanslıhastalarda tam olarak incelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalama plazma seviyelerisağlıklı genç gönüllülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezilin kararlı durum konsantrasyonunda artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C_maks ortalamasında %39(Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel
Deney hayvanları üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksİkdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroin vivoin vivo/in vitro

UDS testlerinde hiçbir DNA haşan gözlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m cinsinden tavsiyeedilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında veya Sprague-Davvley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kgcinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m² cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104haftalık bir karsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıtelde edilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m² cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerindeçiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10mg/kg/gün'c kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerinehafif etkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Microcellac 100 (laktoz monohidrat, mikrokristalin selüloz)
Mısır nişastası Hidroksipropil selülozMagnezyum Stearat
Opadry YS-1-7040 (HPMC, PEG 8000, titanyum dioksit (E 171), talk)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda PVC/A1 blıster ambalajda 14 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Zentiva Sağlık Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No: 193 Levent 34394 Şişli-İstanbul Tel: (0212) 339 39 00Faks: (0212) 339 11 99

8. RUHSAT NUMARASI

216/76

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.09.2008 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ