Ataxil 300mg/50ml Iv. İnfüzyon İçin Konsantre Çöz... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Paklitaksel

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ATAXİL 300 mg/50 mİ i.v. intuzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir ml'de;

Etkin madde:

Paklitaksel..........................................6 mg

Yardımcı madde(ler):

Susuz etanol.......... ..........................394.7 mg
Makrogolgliserol risinoleat................527.3 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konstantre intuzyon çözeltisi
Berrak, renksizden soluk sarıya dek değişen renklerde, hafifçe viskoz konsantre enjektab! çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1 Terapötik endikasyonlar

Över Kamerinde

ATAXİL,
• Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik över kanserinin birincibasamak tedavisinde.
• İlerlemiş veya metastatik över kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kamerinde

Erken evre adjuvan tedavide:
• ATAXİL'in. nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin vesiklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.
Birinci basamak tedavide:
• ATAXİL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;
- Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya
- Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya
- HER-2'si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğuimmunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombineolarak endikedir.
ikinci basamak tedavide:
• ATAXİL. kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserininikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinikaçıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

ATAXİL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombineolarak endikedir.

Kaposi Sarkomada

AIDS'e bağlı Kaposi Sarkoma 'nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoioji/uygulama sıklığı ve süresi:

Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için ATAXİL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi ATAXİL uygulamasındanyaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mgdeksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veyaeşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin'den oluşabilir.
Daha sonraki ATAXİL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofıl sayısı >1,500 hücre/mm^J ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm³ (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm')olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm'') ya da ciddi periferalnöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalannda doz %20 azaltılmalıdır.Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik över kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik
I.V. infuzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m^{2 r}lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ilekombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek aian tedavisi:

Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m²' dir.

Meme kamerinde

Adiuvan tedavi:

ATAXİL. antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m" dozunda uygulanır.

İlerlemiş veva metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi:

ATAXIL, doksorubisin (50 mg/m²) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonraverilmelidir. Önerilen ATAXİL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220mg/m"'dir.
ATAXİL 'in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında „¦> hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/nr'dir. ATAXİL infiizyonunatrastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişsetrastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek aian tedavisi:

Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m² olarak uygulanır.
Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m" dozunda haftada bir kullanılabilir.
Pre-medikasyon, ATAXİL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet(difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.
Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg 'dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada,deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam edenhaftalarda klinik olarak belirgin bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minimum doz 1mg olana kadar, doz önceki haftanın yansı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi:

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m² dozunda uygulanır.
Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m²'lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.
Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise ATAXİL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi:

ATAXİL 175-225 mg/m² dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V.
infuzyonla uygulanır.

AIDS'e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi:

Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m² ATAXİL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100mg/m² ATAXİL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m²/hafta).
H1V hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:
1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg' a indirilmeldir;
2. ATAXİL tedavisi yalnızca eğer nötrofıl sayımı 1000 hücre/mm³ olursa başlatılmalı ya datekrarlanmalıdır;
3. Takip eden ATAXİL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre<500 hücre/mm³) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.
4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:

ATAXİL, i.v. infiizyon yolu ile uygulanır.
ATAXİL. mikropor membram 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik intüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlamasıaşağıdaki tabloda sunulmuştur.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi
Transaminaz Seviyeleri		Bilirubin Seviyeleri3	Tavsiye Edilen ATAXİL Dozub
24 -Saatlik İnfüzyon
< 2 x NÜS	ve	< 1,5 mg/dL	135 mg/nf
2 - < 10 x NÜS	ve	< 1,5 mg/dL	100 mg'nf
< 10 x NÜS	ve	1,6 - 7,5 mg/dL	50 mg/nr
> 10 x NÜS	veya	> 7,5 mg/dL	Tavsiye edilmez.
3 -Saatlik İnfüzvon
< 10 x NÜS	ve	< 1,25 x NÜS	175 mg/ırf
< 10 x NÜS	ve	1,26-2,0 x NÜS	135 mg/nr
< 10 X NÜS	ve	2,01 - 5,0 x NÜS	90 mg/nr
> 10 X NÜS	veya	> 5,0 x NÜS	Tavsiye edilmez.
a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriter			eri arasındaki farklılıklar klinik

çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.
^b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.
NÜS - Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon:

ATAXİL 'in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

ATAXİL 'in yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
(bkz; bölüm 4.4)

4.3 Kontrendikasvonlar

Paklitaksele veya özellikle makrogolgliserol risinoleat olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.
ATAXİL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4,6).
Ayrıca başlangıç nötrofıl sayısı 1,500 hücre/mm³'den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofıl sayımlan 1.000 hücre/mm^3,den düşük olan AIDS'e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.
Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ATAXİL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyiciekipmanların bulundurulması gerekir.
ATAXİL seyreltilerek intiizyon şeklinde uygulanmalıdır.
ATAXİL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz: bölüm 4.2).
ATAXİL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafılâksi ve Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları

Anafılaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, ATAXİL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalardanadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikierve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse ATAXİL infiizyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha ATAXİL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi,dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ATAXİL tedavisinin kesilmesinigenellikle gerektirmeyebilir. ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite

Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. ATAXİL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıçnötrofıl sayısı 1500 hücre/mm^J 'den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm^J 'den-w az olduğunda) olan hastalara ATAXİL uygulanmamalıdır.
ATAXİL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm' 'den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması Önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri

Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. ATAXİL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonraATAXİL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografık gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovaskiiler Toksisite

ATAXİL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorunkararı doğrultusunda ATAXİL intuzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir.Özellikle ATAXİL infuzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi Önerilir.Ciddi iletim anormallikleri otan hastalar dışında. devamlı elektrokardiyografıkmonitorizasyon gerekmez.
ATAXİL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir(bkz. bölüm 4.8).
ATAXİL 'in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene. EKG. ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayantemel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespitedilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyondeğerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu(mg/m^:)dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, buasemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşıtedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktortarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirsekardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi

Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da. ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm ATAXİL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir.ATAXİL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS)üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerineyetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümünebakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu

Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklıkşeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infuzyonla 3-saatlik infiizyondaolduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye ATAXİL uygulanmasınıtakiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani"tekrarı" nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon. nekroz vefıbroz gibi daha ciddi olaylar ATAXİL güvenlilİk çalışmasında ender olarak bildirilmiştir.Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir intuzyon sırasında ortayaw çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.
Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur, Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infiizyon yerinin yakından gözlenerekinfiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III - IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması

"Pozoloji ve uygulama şekli"

bölümündeki tabloda verilmiştir.
Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.
ATAXİL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.
KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.
Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşanciddi veya sürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanımı

ATAXİL 'in pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Paklitakselin 3 saatlik intravenöz infuzyonla 350 mg/m² 'den 420 mg/m² 'ye kadar giden dozlarda uygulandığıbir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çokbüyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen ATAXİL taşıyıcısındaki etanolkomponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyiyoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardıedilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun ikikatından daha fazla) paklitakselin bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkatealınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım

ileri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan memekanseri çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49'u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir.Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazıçalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinikçalışmada, paklitaksel ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülmesıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikte ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibigörünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniylekarşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgilibir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalmaoram sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin herhangi biri genç grubun lehindeolmamıştır.
ATAXİL alkol içerir - ATAXİL. her mililitrede 0.395 g alkol içerir. 300 mg/50 ml'lik bir ATAXİL dozu yaklaşık 20 g alkol içerir {450 mİ bira veya 175 mİ şaraba eşdeğer). Bu ilaçalkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğerhastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan makrogolgliserol risinoleat (polioksil kastor yağı), şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların ATAXİL üzerindeki etkisi:

Sisplalin

Klinik kombinasyon çalışmalarında paklitakselin sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında. paklitaksel sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirginmiyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri

ATAXİL metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalizeedilir. ATAXİL bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratlannminhibitörleri (eritromisin, fluoksetin. gemfıbrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin,karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatliolunmalıdır.

In vitroin vivoin vitroin vivo

olarak da değiştirilebilir.

Si met idin

Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.
ATAXİL 'in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksornbisin

Paklitaksel doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine paklitaksel ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenikve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (Paklitaksel 24 saatte,doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün)plazma seviyeleri paklitaksel ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak,bolus doksorubisin ve 3-saatlik paklitaksel infiizyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanınverilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.
ATAXİL 'in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktifmetabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin

Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artanepirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.
Pediyatrik popülasyon
Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Paklitakselin gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
ATAXİL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar. ATAXİL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer ATAXİL gebelik sırasında kullanılırsa veyahasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.
Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığındandolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi

ATAXİL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir, ATAXİL 'in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebekadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi

Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ATAXİL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

ATAXİL 'in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ATAXİL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerinMSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.
Hastalar araç ve makine kullanırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti ATAXİL tedavisi alan, över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS' e bağlıKaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar(fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza vedestekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.
Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.
*Cytomegalo virüs. Herpes simplex,

Pneumocystis carimi, M. avium intracellulare,

özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis. kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen istenmeyen Yan Etkiler

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000, < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şok
Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virüs enfeksiyonu,

pneumocystis cariniimycobacterium aviumKan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni. anemi, trombositopeni. lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni
Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet
sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem. genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motornöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo. kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi.
atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fıbrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu,ekstrasistoller, sinüs bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebıt

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi. dispne, akciğer zarında efüzyon. burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit. özafajit, mukozalenflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatİk nekroz (fatal sonuçlanabİlen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens- Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı,döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji Yaygın olmayan: Bel ağrısıBilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozulduklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda
sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon. pireksi. ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni. kırıklık

Laboratuvar bulguları

Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi

Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 rag/ra' dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilensolid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite:

Paklitakselin doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversiblolmuştur. Ciddi nötropeni (< 500 hücre/mm^J) 24-saatlik infiizyonla 3-saatlik ile olduğundandaha sık görülmüştür; infuzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan dahafazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyontedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.
Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1 'inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üstsolunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleriHIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS' e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskıaltında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61' inde en az bir fırsatçı enfeksiyon raporedilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir.Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100.000hücre/mnr'ün altına düşmüştür; %7'sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm^Jdüzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4 'ünde ve bütün hastaların%14'ünderapor edilmiştir, ama hemorajik episodlann çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığıpaklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik:

Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genelliklehiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1 'inde paklitakselinkesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensorsemptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatilerpaklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.
Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR):

Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlarsırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur.Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özelliklekızarma ve döküntü gibi minör aşın duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veyapaklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hatif olmuş ve lokalize ödem, ağn, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ilesonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulmabildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlikinfüzyonla 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyonyeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infiizyon sırasında ortaya çıkmış ya dabir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler:

Bütün hastaların %12'sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3'ünde infuzyonun ilk 3 saat içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3 'ünde ve bütün kürlerin %1 'indeinfuzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinüs bradikardi.sinüs taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindekielektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. Paklitaksel tedavisi süresincehastaların <%1 'inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirginiletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve paklitaksel tedavisi süresincesürekli elektrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite:

Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma. diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatiik infuzyonla 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sıkgörülmüştür.
Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF'nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit)gözlenmişitr.
Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000, < 1/100); seyrek (>1/10.000. < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon Yaygın olmayan: Septik şokSeyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Miyelosupresyon. nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni. ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağnsı, titreme)
Seyrek: Anafılaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafılaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıklar

Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıldarı

Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları

Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım
çakması), özellikle Önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Anormal EKG Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati. asemptomatik ventriküler taşikardi. bigemineli taşikardi,
AV blok ve senkop. miyokard enfarküsü
Çok seyrek: Atriyal flbrilasyon. supraventriküler taşikardi

Vaskiiler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofllebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıklar

Seyrek: Dispne, akciğer zarında efiizyon. solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fıbrosisi, pulmoner embolizmÇok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu. iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit. kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal
sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fıbroz, radyasyon recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)Bilinmiyor: Sklerodemıa

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi. dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulguları

Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme
Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri

Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemişöver kanseri ya da NSCLC olan hastalar. En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajanpaklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamadadoksorubisin/siklofosfamid'den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birincibasamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserlihastalar ve AIDS'e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlamasonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar datanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin:

Över kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite. artralji/ miyalji ve aşırıduyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göredaha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infiizyonlapaklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre dahaseyrek ve hafif olduğu görülmüştür.
CA139-209 ve CA139-022'de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m² ile kombine verildiğinde. 3 saatlik infıizyon ile 175 mg/m' dozdapaklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (% 21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m'doza göre (% 3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.
Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artışgörülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab:

Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitaksel in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infiizyonla uygulanması sonucu dahasık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalpyetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni,epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yerireaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel /trastuzumab kombinasyon tedavisinin tekajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasındankaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitakseltedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.
Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/ trastuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığınınartmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar haricibütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin:

Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikleantrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventrikülerenjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi:

Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

ATAXİL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu. periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrikhastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinanıik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:

ATAXİL 'in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dinlerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve depolimerizasyonuönleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyonsonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağınınnormal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyuncamikrotübül 1 erde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübülmultipl asterlerini indüklemektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infiizyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artandozlar ile birlikte C_mak_S ve EAA' daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygunolduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkçaazalma gösterir.
Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki laz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınmasıile ilişkilidir.
Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA

₍O-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikiminedair bir kanıt yoktur.

Emilim:

İntravenöz uygulanır,
İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.
135 ve 175 mg/m² dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13,1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 1/saat/m² 'dir.

Dağılım:

İlacın ortalama

%

89'u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durumdağılım hacmi 198 ila 688 l/m²'dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımınınve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasvon:

İnsan karaciğeri mikrozomları ve doku dilimleri ile yapılan

in vitroIn vitro

olarak. paklitakselin 6a-
hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bkz. bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir.Paklitakselin 15-275 mg/m² dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenözuygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12.6'sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğunbir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 yada 250 mg/m² paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14'ü idrardabulunmuş ve %71'i 120 saatle feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56'sıila %101'i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5'ipaklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyisağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infuzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m²'lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m² 'ye çıkartıldığı zaman C_maks ve eğrialtındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.
Tedavi gören hastalarda sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Paklitaksel 3-saatlik intıizyonun atılımı ve toksİsitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubinseviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m², plazmapaklitaksel maruziyetini artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi birbelirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastada istatistikselaçıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110mg/m²) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji veuygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyanları ve önlemleri-karaciğeryetmezliği bölümlerine bakınız.)

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin

in vitroin vivo6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Susuz etanol
Makrogolgliserol risinoleat Sitrik asit

6.2 Geçimsizlikler

Makrogolgliserol risinoleat zaman ve konsantrasyon ile artan düzeylerde plastikleştirici içeren polivinil klorür (PVC) kaplardan DEHP (di-(2-ethylhexyl)phthalate) şahmına neden olabilir.Sonuç olarak paklitaksel'in hazırlanması, saklanması ve seyreltilmesi için PVC içermeyenekipman kullanılmalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonları 25°C'de oda sıcaklığında orijinal ambalajında saklayınız
Seyreltilen çözeltiler buzdolabında saklanmamalıdır, 25°C'deki oda sıcaklığında 27 saat
içinde kullanılmalıdır, bu süre içinde kullanılmayan ürün atılmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

ATAXİL 300 mg/ 50 mİ i.v. infiizyon için konsantre çözelti içeren flakon: 1 çoklu doz flakonluk ambalajda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

ATAXİL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldivenkullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemleralınmalıdır. Eğer ATAXİL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukozmembranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma,yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma,boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanmasısırasındaki muhtemel infıltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.
ATAXİL mikropor membranı 0.22 mikron'dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerindeönemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.
ATAXİL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu. %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile finalkonsantrasyon 0.3-1.2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.
Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron'dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybıkaydedilmemiştir.
ATAXİL çözeltileri cam. polipropilen ve poliolefın kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line'lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.
Seyreltilmiş çözelti, oda sıcaklığında (yaklaşık 25°C) ve oda ışığında 27 saat kimyasal ve fiziksel olarak stabil kalır; bu süre içerisinde infüzyonlar tamamlanmalıdır. Önerilen 3 saatlikinfüzyon programı uzatıldığında nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye nedenolabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdanönce infüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.
Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.
Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.
Cilt maruziyeti riskini en aza İndirmek için ATAXİL içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evdesağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozunhazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.
Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve ''Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğime uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

DEVA HOLDİNG A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No:l 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL Tel: 0212 692 92 92Fax: 0212 697 00 24E-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

234/23

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk Ruhsat Tarihi: 08.08.2011 Ruhsat Yenileme Tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ