droklorür

6.60 mg 1.20 mg140.80 mg

3 mg baz artırımıtbz). Daha1 >ı İmalı dır.ile tedavi

do^

azaltılması amaçlanan hastalar için, günde 1.1 mg bazın (1.5 mg tuz) üzerindeki pramipeksol dozları yarar sağlayabilir. PRANOW ile gerek doz artırımı gerekse idame tedavisihasta bireyin reaksiyonları doğrultusunda, levodopa dozunun azaltılması önerilir4.5).
Tedavinin sonlandınlması:
Dopamineıjik tedavinin aniden kesilmesi nöroleptik malign sendrom gelişimine yol Pramipeksol, günlük doz 0.54 mg baza (0.75 mg tuz) düşünceye kadar günde 0.
(0.75 mg tuz), daha sonrasında ise günde 0.264 mg baz (0.375 mg tuz) azaltılarak tarzında sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

(bkz

sırasında, . Bölüm

şçabilir. mg bazbasamak

.54

Uygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmak dır. Tabletler aç ya da t<ft>k karına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Tedavi başlatılırken aşağıdaki doz şeması önerilir:

Kreatinin klerensi 50 mL/dk'mn üzerinde olan hastalarda, günlük dozun ya da doz sıklığının azaltılması gerekli değildir.

jygulama

Kreatinin klerensi 20-50 mL/dk arasında olan hastalarda başlangıçtaki günlük FRANOW tablet dozu, iki bölünmüş doz şeklinde uygulanmalı ve günde iki kez 0.088 mg baz (0.125 mgtuz) ile başlanmalıdır (0.176 mg/gün baz / 0.25 mg/gün tuz). Günlük maksimum 1.57 mgpramipeksol baz dozu aşılmamalıdır (2.25 mg tuz).
Kreatinin klerensi 20 mL/dk'nın altındaki hastalarda günlük PRANOW tablet dozu, günde tek doz şeklinde uygulanmalı ve günde 0.088 mg baz (0.125 mg tuz) ile başlanmalıdır. Günlükmaksimum 1.1 mg pramipeksol baz dozu aşılmamalıdır (1.5 mg tuz).

tabi

İdame tedavisi esnasında böbrek fonksiyonları azalır ise, günlük PRANOW kreatinin klerensindeki azalma ile aynı oranda azaltılır; örn., eğer kreatininazalır ise, günlük PRANOW dozu da %30 oranında azaltılır. Günlük dozlar, eğedklerensi 20-50 mL/dk arasında ise günde iki bölünmüş doz halinde ve eğer kreatini ı20 mL/dk'nın altında ise, günde tek doz olarak verilir.

kİ er e

et dozu, nsi %30kreatininklerensi

ır.

n mı

emiştir, ım alanı

1

¦¦¦i

¦.o

¦i

Tedavinin sonlandınlması:
HBS'nun tedavisindeki günlük doz 0.54 mg bazı (0.75 mg tuz) geçmeyeceği için, P basamak tarzında doz azaltımı yapılmaksızın sonlandınlabilir. Yirmi altı haftalıf:kontrollü bir klinik araştırmada, pramipeksol aniden kesildikten sonra, hastaların(135 hastadan 14'ü) HBS semptomlarının yeniden belirdiği (rebound; başlangıçkıyasla semptom şiddetinin ağırlaşması) gözlenmiştir. Bu etkinin tüm doz düzeylerbenzer olduğu bulunmuştur.

IAN0W.

plasebo 10'undaİöneminearasında

*¦ 'rUygulama şekli:

Tabletler ağız yolundan alınmalı ve su ile yutulmalıdır. Tabletler aç ya da t|)k karına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır. Kreatinin kllrensi 20 mL/dk'nın üzerinde olan hastalarda günlük dozun azaltılması gerekli değildir.
Hemodiyaliz hastalarında ya da şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda BRANOW kullanımı üzerinde çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Emilen etkin maddenin yaklaşık %90T böbrekler yoluyla atıldığı için, karaciğer Yetmezliği olan hastalarda doz azaltımı gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkinlik üzerinde veri bulunmadığı için, çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde PRANOW kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

PRANOW'un eliminasyon yan ömrü, yaşlılarda daha uzundur (bkz. Bölüm 5.2).

Tourette hastalığıPediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda güvenlilik ve etkinlik belirlenmemiş olduğu için, çocuklarda ve lq yaşından küçük ergenlerde PRANOW kullanımı önerilmemektedir. Bu hastalıktaki negatif lyarar-riskdengesi nedeniyle, PRANOW, Tourette hastalığı olan çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır(bkz. Bölüm 5.1).

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye ya da ürünün herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan bir hastaya PRANOW reçete edilirken, Bölüm 4.2' doğrultuda bir doz azaltımı önerilir.

Halusinasvonlar

Halusinasyonların dopamin agonistleri ve levodopa tedavilerinin bir yan etkidi olduğu bilinmektedir. Hastalar, halusinasyonların (çoğunlukla görsel) oluşabileceği konusundabilgilendirilmelidir.
Diskinezi

İlerlemiş Parkinson hastalığında levodopa ile kombinasyon tedavisinde, PRA başlangıçtaki titrasyonu sırasında diskinezi ortaya çıkabilir. Eğer diskinezi ortayalevodopa dozu azaltılmalıdır.

Ani uyku çökmeleri ve somnolans

Pramipeksol, özellikle Parkinson hastalarında, somnolans ve ani uyku çökmesi epiilişkilendirilmiştir. Seyrek olarak, günlük yaşam aktiviteleri esnasında ani uykubildirilmiştir; bu durum, bazı olgularda farkında olmaksızın ya da uyarıcıbulunmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar bu konu hakkında bilgilendirilmeli vetedavisi sırasında araba kullanırken ya da makine çalıştırırken dikkatli olmaları söyleSomnolans ve/veya ani uyku çökmesi episodu geçiren hastalar araba kullanma yaçalıştırma gibi işlerden uzak durmalıdır. Bundan başka, dozun azaltılması ya dasonlandırılması gündeme getirilebilir. Olası aditif etkiler nedeniyle, hastalar pramibirlikte başka sedatif ilaçlar ya da alkol alıyorlar ise dikkatli olmaları yönünde uy(bkz. Bölüm 4.5, 4.7 ve 4.8).

İmpuls kontrol bozuklukları ve kompulsif davranışlar

Parkinson hastalığı için, pramipeksol dahil dopamin agonistleriyle tedavi edilen hastalarda,patolojik kumar oynama, libido artışı ve hiperseksüalite bildirilmiştir. Ayrıca, hastalar vehastaların bakım ve tedavisiyle ilgilenen kişiler, impuls kontrol bozuklukları ve kompulsifdavranışlara ilişkin, çok aşırı yemek yeme ve kompulsif alışveriş gibi başka davranışsalsemptomların oluşabileceği gerçeğinin farkında olmalıdırlar. Dozun azaltılman ya dabasamaklı şekilde azaltılarak sonlandırılması gündeme getirilmelidir.

Psikotik bozuklukları olan hastalar

Psikotik bozuklukları olan hastalar dopamin agonistleriyle yalnızca, potansiyel ^ararların risklere karşı ağır bastığı durumlarda tedavi edilmelidir. Antipsikotik ilaçların pramipeksol ilebirlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Oftalmoloiik izleme

Düzenli aralıklarla ya da görme anormalliklerinin ortaya çıkması durumunda ofiplmolojik izleme yapılması önerilmektedir.

Ağır kardivovasküler hastalık

Ağır kardiyovasküler hastalık durumunda dikkatli olunmalıdır. Dopaminerjik tedavi ile genelolarak ilişkili postüral hipotansiyon riski nedeniyle, özellikle tedavi başlangıcında kanbasıncının izlenmesi önerilir.

Nöroleptik malign sendrom

Dopaminerjik tedavinin aniden kesilmesiyle, nöroleptik malign sendromu di|şündüren semptomlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Huzursuz bacak sendromunda artış

Literatürdeki raporlar, huzursuz bacak sendromunda dopaminerjik ilaçlarla tedavinin,hastalığın artmasıyla sonuçlanabileceğine işaret etmektedir. Hastalığın artması ifadesiyle,semptomların akşamları daha erken bir zamanda başlaması (hatta öğleden sonra),semptomlarda artış ve semptomların diğer ekstremi te leri de tutacak şekilde /ayılmasıbelirtilmektedir. Hastalıkta artış olayı, kontrollü bir klinik araştırmada, 26 hafta boyunca özelolarak incelenmiştir. Hastalıkta artış, pramipeksol grubundaki hastaların (N = 152)%11.8rinde, plasebo grubundaki hastaların (N = 149) ise %9.4'ünde ortaya çıkmışfır. Artışakadar geçen sürenin Kaplan-Meier analizinde, pramipeksol ile plasebo grupları arasındaanlamlı bir farklılık gösterilmemiştir.


Her bir PRANOW tablet 1 mmol (23 mg)Man daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Her bir PRANOW tablet 140.80 mg mannitol (E421) içermektedir. Dozu nedeniyle bir-uyan gerektirmemektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Plazma proteinlerine bağlanma

Pramipeksol plazma proteinlerine çok düşük bir düzeyde (< %20) bağlanır ve ihsanlarda düşük boyutlarda bir biyotransformasyon görülür. Bu nedenle plazma proteinlerine sağlanmaya da biyotransformasyon yoluyla eliminasyon üzerinde etkili olan diğer ilaçlar ile etkileşimolasılığı yok gibidir. Antikolinerjik ilaçlar esas olarak biyotransformasyon yoluyla elimineedildiğinden, etkileşim potansiyeli kısıtlıdır; ancak antikolinerjiklerle etkileşimincelenmemiştir. Selegilin ve levodopa ile farmakokinetik etkileşim bulunmamaktad
Aktif renal eliminasyon yolağı inhibitörleri/yanşmacıları

Simetidin premipeksolün renal klerensini, muhtemelen böbrek tübüllerindeki sekretuar transport sistemini inhibe ederek, yaklaşık %34 oranında azaltmıştır. Busimetidin, amantadin, meksiletin, zidovudin, sisplatin, kinin ve prokainamid gibirenal eliminasyon yolağını inhibe eden, ya da bu yol ile elimine olan ilaçlar pramietkileşebilir ve pramipeksol klirensinde azalmaya yol açabilirler. Bu ilaçlar Pbirlikte uygulandığında, pramipeksol dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Levodopa ile kombinasyon
PRANOW levodopa ile kombinasyon şeklinde verilirken, levodopa dozunun azalt)İması, ve PRANOW dozu artırılırken, diğer antiparkinson ilaçların dozlarının sabit tutulmasıönerilmektedir.
Aditif etki olasılığı nedeniyle, hastaların pramipeksol ile birlikte başka sedasyon yadıcı ilaçlar ya da alkol almaları durumunda dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.7 ve4.8).
Antipsikotik ilaçlar
Eğer antagonistik etkiler bekleniyorsa, antipsikotik ilaçların pramipeksol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel bir veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik kategorisi: C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyoı):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, tedavi süresince tıbben etkili oldı|ğu kabul edilen doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik

İnsanlarda gebelik ve laktasyon üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.


Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş, ama ; matemotoksik dozlarda embriyotoksik etki göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).
PRANOW gebelik sırasında açıkça gerekli olmadığı sürece kullanılmamalıdır; potansiyel yararları, fetüs üzerindeki olası riske ağır bastığında kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsanlarda pramipeksol tedavisinin prolaktin sekresyonunu inhibe etmesi nedeniyle, aktasyon inhibisyonu beklenmektedir. Pramipeksolün kadınlarda süte geçip geçmediği üzerindeçalışılmamıştır. Sıçanlarda etkin maddeye ait radyoaktivitenin sütteki konsantrasyonu,plazmadakinden daha yüksektir.
İnsanlar üzerinde veri bulunmaması nedeniyle, emzirme sırasında PRANOW kullanılmamalıdır. Ancak kullanımından kaçımlamıyor ise, emzirmeye son verilmeli|ir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İnsan fertilitesi üzerinde çalışma yapılmamıştır. Pramipeksol hayvan çalışmalarında, bir dopamin agonistinden beklendiği şekilde, östrus döngülerini etkilemiş ve dişi fehilitesiniazaltmıştır. Ancak bu çalışmalarda erkek fertilitesine yönelik, doğrudan ya da dolaylı zararlıetkiler gösterilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PRANOW araç kullanma ve makine işletme becerilerini önemli ölçüde etkileyebilir.
Halusinasyonlar ya da somnolans oluşabilir.
PRANOW ile tedavi edilmekte olan ve somnolans ve/veya ani uyku episodları geçiren hastalara, bu türlü tekrarlayıcı episodlar ve somnolans hali iyileşinceye kad4r, araba
kullanmaktan veya dikkat eksikliği nedeniyle kendilerini ya da başkalarını ağır yar; da ölüm riskine atabilecek aktivitelerden (örn. makine çalıştırma) uzak durmalarısöylenmelidir (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

Beklenen advers reaksiyonlar

PRANOW kullanımı esnasında aşağıdaki advers reaksiyonlar beklenmektedir; rüyalar, amnezi; çok aşırı yemek yeme, kompulsif alışveriş, hiperseksüalite vekumar oynama gibi impuls kontrol bozuklukları ve kompulsiyonlara ilişkin disemptomlar; kalp yetmezliği, konfüzyon, konstipasyon, delüzyon, baş dönmesidispne, bitkinlik, halusinasyonlar, baş ağrısı, hıçkırık, hiperkinezi, hiperfaji, hiptjtuykusuzluk, libido bozuklukları, bulantı, paranoya, periferik ödem; pnömoni; kaşıntı,ve diğer aşırı duyarlılık reaksiyonları; huzursuzluk, somnolans, ani uyku çökmesi,diplopi, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozukluklariştahta azalma dahil kilo kaybı, kilo artışı.
Pramipeksol verilen toplam 1,923 ve plasebo verilen toplam 1,345 hasta üzerinde plasebo kontrollü araştırmaların toplu analizi temelinde, advers ilaç reaksiyonla^grupta da sık olarak bildirilmiştir. Pramipeksol alan hastaların %63'ü ve plasehastaların %52'si en az bir advers ilaç reaksiyonu bildirmiştir.
Liste 1 ve Liste 2'de, Parkinson hastalığı ve huzursuz bacak sendromunda yürütüleli kontrollü klinik araştırmalardaki advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları verilmeklistelerde bildirilen advers ilaç reaksiyonları, pramipeksol ile tedavi edilen hastalarında daha fazlasında ortaya çıkan ve pramipeksol alan hastalarda plasebo alanlara görolarak daha sık bildirilmiş olan, ya da klinik önem taşıdığı kabul edilen olaylardır. Ajlreaksiyonlarının büyük çoğunluğu hafif ile orta dereceli olmuş, genellikle tedaviAidönemlerinde başlamış, ve çoğu tedaviye devam edilmesine karşın kaybolm;.göstermiştir.
Advers reaksiyonlar, aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılarak, sistem-organ içerisinde sıklık derecesi (reaksiyon geçirmesi beklenen hasta sayısı) başlığlistelerimi ştir:

>1/10

> 1/100 ilâ < 1/10
> 1/1,000 ilâ < 1/100
> 1/10,000 ilâ < 1/1,000<1/10,000

Liste 1: Parkinson hastalığıEnfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: Pnömoni

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar, impuls kontrol bozuklukları ve kompul siy onlara ilişkin davranışsal semptomlar, konfüzyon, halusinasyonlar, uykusuzlukYaygın olmayan: Çok aşırı yemek yeme¹, kompulsif alışveriş, delüzyon, hiperfaji¹,hiperseksüalite, libido bozuklukları, paranoya, patolojik kumar oynama, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi, diskinezi, somnolans Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Amnezi, hiperkinezi, ani uyku çökmesi, senkop

Göz hastalıkları

Yaygın: Diplopi, bulanık görme ve görme keskinliğinde azalma dahil görme bozuklukları

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği¹

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Dispne, hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı Yaygın: Konstipasyon, kusma

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, kaşıntı, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bitkinlik, periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın: İştahta azalma dahil kilo kaybı Yaygın olmayan: Kilo artışı
Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle sıklık kategorisi yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramipeksol iletedavi edilen 2,762 Parkinson hastasından oluşan klinik araştırma veritabanında bulunmadığıiçin kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.
Huzursuz bacak sendromunda en yaygın advers reaksiyonlar
Pramipeksol ile tedavi edilen huzursuz bacak sendromu hastalarında en yaygın (>% 5) olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları şunlardır; bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi ve bitkinlik.Bulantı ve bitkinlik, pramipeksol ile tedavi edilen kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasladaha sık bildirilmiştir (sırasıyla %20.8 ve %10.5'e karşı %6.7 ve %7.3).

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Bitkinlik
Yaygın olmayan: Periferik ödem

Araştırmalar

Yaygın olmayan: İştahta azalma dahil kilo kaybı, kilo artışı

¹ Bu yan etki pazarlama sonrası deneyimde gözlenmiştir. %95 kesinlikle sıklık yaygın olmayandan daha büyük değildir, ama daha düşük olabilir. Bu yan etki pramtedavi edilen 1,395 huzursuz bacak sendromu hastasından oluşan klinikveritabanında bulunmadığı için kesin bir sıklık tahmini yapılması mümkün değildir.
Somnolans

Pramipeksol somnolans ile yaygın ölçüde ilişkili, gündüzleri aşın somnolans ve çökmesi episodlarıyla seyrek ölçüde ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.4).
Libido bozukluklan
PRANOW libido bozukluklan (artma ya da azalma) ile, seyrek ölçüde ilişkili olabilir.
İmpuls kontrol bozukluklan ve kompülsif davranışlar
Parkinson hastalığı için, pramipeksol dahil dopamin agonistleri ile tedavi edilen lfastaların, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere, patolojik kumar oynama, libido hrtışı vehiperseksüalite bulgulan sergiledikleri ve bu tabloların genellikle dozun azaltılması ya datedavinin sonlandırılmasıyla geri dönüşümlü olduğu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).


3,090 Parkinson hastasını kapsayan, kesitsel, retrospektif bir tarama ve çalışmasında, dopaminerjik ya da non-dopaminerjik tedavi görmekte olan tüm%13.6'sında, son altı ay içerisinde bir impuls kontrol bozukluğuna ilişkin semptomçıkmıştır. Gözlenen belirtiler arasında, patolojik kumar oynama, kompülsif alışverişyemek yeme ve kompülsif cinsel davranış (hiperseksüalite) bulunmaktaydı. İmpufsbozukluklarına yönelik olası bağımsız risk faktörleri arasında dopamineıjik ilaçlardozlarda dopamineıjik tedavi, daha genç yaş (<65), evli olmama ve hastanın bildiriıfıailede kumar davranışları öyküsü bulunmaktaydı.
Kalp yetmezliği
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, hastalarda pramipeksol ile kalp yetmezliği bildirilmiştir. Bir farmakoepidemiyoloji çalışmasında pramipeksol kullanımı, builacın kullanılmamasına kıyasla, kalp yetmezliği riskinde artış ile ilişkiliydi (gözlenen riskoranı 1.86; %95 GA, 1.21-2.85).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Klinikte masif bir doz aşımı deneyimi bulunmamaktadır. Beklenen istenmeyen olaylar, bulantı, kusma, hiperkinezi, halusinasyonlar, ajitasyon ve hipotansiyon içinde oIrr|ak üzere,bir dopamin agonistinin farmakodinamik profili ile ilişkili reaksiyonlar olacaktır.


Bir dopamin agonisti doz aşımı için belirlenmiş bir antidot bulunmamaktadır. Eğj^: sinir sistemi stimülasyonu bulguları var ise, bir nöroleptik ajan endike olabilir,tedavisinde gastrik lavaj, intravenöz sıvılar, aktif tıbbi kömür uygulafnası veelektrokardiyografik izlemenin yanı sıra, genel destekleyici önlemler gerekli olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, dopamin agonistleri
ATC kodu: N04BC05


Bir dopamin agonisti olan pramipeksol, dopamin D2 ailesi reseptörlerine yi selektivite ve spesifite ile bağlanır; bunlar arasında D3 reseptörlerine karşı seçicigösterir ve tam bir intrinsik aktiviteye sahiptir.
Pramipeksol striatumda bulunan dopamin reseptörlerinin uyarılması yoluyla, park: nsondaki motor defisitleri hafifletir. Hayvan çalışmalarında pramipeksolün, dopamin | sentezi,serbestlenmesi ve çevrim hızını (tumover) inhibe ettiği gösterilmiştir.
Pramipeksolün huzursuz bacak sendromu tedavisindeki etki mekanizması bilinme: nektedir. Nörofarmakolojik veriler, primer olarak dopaminerjik sistemle etkileşimi düşündürm ektedir.
Gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalarda, prolaktinde doza bağlı bir azalma gözlenmiştir. Pramipeksol uzatılmış salimli tablet formülasyonunun, günde 3.15 mg pramipeksol bazakadar (4.5 mg tuz), önerilenden daha hızlı titre edildiği (her 3 günde bir), sağlıklı gönüllülerüzerinde yürütülen bir klinik araştırmada, kan basıncı ve kalp hızında artış gözlenmiştir.Böyle bir etki, hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda gözlenmemiştir.
Parkinson hastalığındaki klinik araştırmalar:
Pramipeksol hastalarda idiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve semptomlarını hafifletir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda yaklaşık 1,800 Hoehn ve Yatır evre 1-V hastapramipeksol ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların yaklaşık 1,000 kadarı daha ileri evrelerdeydi,eşzamanlı Ievodopa tedavisi almaktaydı ve motor komplikasyonlar gelişmişti.
Parkinson hastalığının erken ve ileri dönemlerinde yürütülen kontrollü klinik araştırmalarda, pramipeksolün etkinliği yaklaşık altı ay süreyle kalıcı olmuştur. Üç yıldan daha uiun sürenaçık tasarımlı idame çalışmalarında, etkinliğin azalmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

İki yıl süreli, kontrollü, çift-kör bir klinik araştırmada pramipeksol ile başlangıç Ievodopa ile başlangıç tedavisine kıyasla, motor komplikasyonların ortaya çıkışır^olarak geciktirmiş ve oluşumlarını azaltmıştır. Pramipeksol ile motor komplikasyonlgecikme, Ievodopa ile motor fonksiyonlarda görülen daha büyük düzelmeskorundaki ortalama değişim ile ölçüldüğü üzere) ile karşılıklı değeriendiıflHalusinasyonlar ve somnolansın bütünsel insidansı, pramipeksol grubunda doz artıngenel olarak daha yüksekti; ancak idame döneminde anlamlı bir farklılık bulunmaıfıParkinson hastalarında pramipeksol tedavisi başlatılırken bu noktalar dikkate alınmal
Avrupa İlaç Ajansı, Parkinson hastalığı için pediyatrik popülasyonun tüm alt-gmplarında pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunu kajdırmıştır(pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).
Huzursuz bacak sendromunda klinik araştırmalar:
Pramipeksolün etkinliği, plasebo kontrollü dört araştırma kapsamında, orta derecelf ile çok şiddetli huzursuz bacak sendromu olan yaklaşık 1,000 hasta üzerinde değerlendirilmiş tirHuzursuz Bacak Sendromu Derecelendirme Skalası (IRLS) ve Global Klinik Düzelmeİzlenimi (CGl-I)'da başlangıca göre ortalama değişim, birincil etkinlik sonlanım ölçül tileriydi.Her iki birincil sonlanım noktasında da, 0.25 mg, 0.5 mg ve 0.75 mg pramipeksol tuzdozlarından oluşan pramipeksol doz gruplarında, plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlıfarklılıklar gözlendi. On iki haftalık tedaviden sonra, başlangıç dönemindeki IRLS skoru,plasebo ile 23.5'ten 14.1 puana, pramipeksol ile (dozlar kombine edilmiş) 23.4'tm 9.4'edüzelme gösterdi. Uyarlanmış ortalama farklılık -4.3 puan oldu (%95 GA: -6.4 - -2.1 puan, pdeğeri < 0.0001). CGI-I yanıt verici hasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebove pramipeksol için, sırasıyla %51.2 ve %72.0 oldu (%20 farklılık, %95 GA: %8.1 - %31.8, p< 0.0005). Etkinlik, tedavinin ilk haftasından sonra, günde 0.088 mg baz (0.125 ırg tuz) ilegözlendi.
Üç hafta süreli, plasebo kontrollü bir polisomnografı çalışmasında pramipekso), yatakta geçirilen süre içindeki periyodik bacak hareketlerinin sayısını anlamlı şekilde azaltmıştır.
Uzun dönemli etkinlik plasebo kontrollü bir klinik araştırmada değerlendirilmiştir. İfirmi altı haftalık tedaviden sonra IRLS total skorunda, pramipeksol ve plasebo gruplarında sırasıyla13.7 ve 11.1 puanlık uyarlanmış ortalama azalma vardı. Bu değerler, -2.6 düzeyindeistatistiksel olarak anlamlı bir ortalama tedavi farklılığına karşılık gelmektedir (p |= 0.008).CGI-I yanıt verici hasta oranları (düzelme fazla, düzelme çok fazla), plasebo ve prâmipeksolgrupları için, sırasıyla %50.3 (80/159) ve %68.5 (111/162) oldu (p - 0.001). Bu değerler 6hastalık bir tedavi edilmesi gereken sayıya (NNT) karşılık gelmektedir (%95 GA: 3.5 - 13.4),
Avrupa İlaç Ajansı, huzursuz bacak sendromu için pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt-grubunda pramipeksol ile yapılan çalışma sonuçlarının sunulması zorunluluğunuertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).
Tourette hastalığı klinik araştırması:
Tourette hastalığı olan 6-17 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda pramipeksolün etkinliği (0.0625-0.5 mg/gün), 6 hafta süreli, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, esnek dozlu birçalışmada değerlendirilmiştir. Toplam 63 hasta randomize edildi (43 pramipe|csole, 20plaseboya). Birincil sonlanım noktası, Yale Global Tik Şiddeti Skalası (YGTSS)tnin TotalTik Skoru (TTS)'de başlangıç dönemine göre değişim idi. Pramipeksol ile plasebo>|h kıyasla,ne birincil sonlanım noktası için ne de ikincil etkinlik sonlanım noktalarının herhangi biri için(YGTSS total skoru, Hastanın Global Düzelme İzlenimi (PGI-I), Global Klinik Düzelmeİzlenimi (CGI-I) ve Global Klinik Hastalık Şiddeti İzlenimi (CGI-S)) farklılık gözlenmedi.Pramipeksol grubundaki hastaların en az %5 rinde ortaya çıkan ve pramipeksol |le tedaviedilen hastalarda plasebo alanlara göre daha sık gözlenen advers olaylar şunlardı; |Şaş ağrısı(%27.9, plasebo %25.0), somnolans (%7.0, plasebo %5.0), bulantı (%18.6, plasebo %10.0),kusma (%11.6, plasebo %0.0), üst abdominal ağrı (%7.0, plasebo %5.0), ortostatikhipotansiyon (%9.3, plasebo %5.0), miyaiji (%9.3, plasebo %5.0), uyku bozukluğu (%7.0,plasebo %0.0), dispne (%7.0, plasebo %0.0) ve üst solunum yolu enfeksiyonu (%7.0, plasebo%5.0). Pramipeksol almakta olan hastalarda çalışma ilacının kesilmesiyle sonuçlanan diğerönemli advers olaylar, konfüzyonal durum, konuşma bozukluğu ve klinik tablonunağırlaşması olmuştu (bkz. Bölüm 4.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Pramipeksol oral uygulama sonrasında hızla ve tamamen emilir. Mutlak biyoybrarlamm %90'dan büyüktür ve maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ile 3 saat arasında ulaşılır.Besinlerle birlikte uygulama emilim miktarını azaltmaz, ancak emilim hızır ı azaltır.Pramipeksol lineer kinetik gösterir ve plazma düzeylerinde hastalar arası varyasyon (füşüktür

Dağılım

:
İnsanlarda pramipeksolün proteinlere bağlanması çok düşük (< %20) ve dağılıpı hacmi yüksektir (400 L). Sıçanlarda beyin dokusunda yüksek konsantrasyonlar gözlenmiştir(plazmaya kıyasla yaklaşık 8 kat).

Bivotransformasvon:

Pramipeksol insanlarda sadece küçük bir oranda metabolize olmaktadır.

Eliminasvon;

Pramipeksolün değişmemiş halde böbrek yolundan atılması, majör eliminasyon yo ile işaretli bir dozun yaklaşık %90'ı böbrekler ile atılırken, feçeste %2'den az bulunur.Pramipeksolün total klerensi 500 mL/dk civarında ve renal klerensi ise 40İ) mL/dkcivarındadır. Eliminasyon yarı ömrü (t!4), gençlerdeki 8 saatten, yaşlılarda 12 sa&te kadardeğişmektedir.

Dogrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pramipeksol doğrusal bir farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:
Pediyatrik popülasyon: Pramipeksolün çocuklar ve 18 yaşma kadar ergenlerdeki etkinliği ve güvenliliği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon: Pramipeksol yaşlılarda daha uzun bir eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.
Böbrek yetmezliği:
Pramipeksolün eliminasyonu böbrek fonksiyonlarına bağımlıdır ve kreatinin klirenjiyle sıkı bir şekilde ilişkilidir.
Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen bir farmakokinetik çalışma temelinde] kreatinin klirensi 50 mL/dk'mn üzerinde olan Parkinson hastalarında ve kreatinin klirensi 20 ıhL/dk'nınüzerinde olan huzursuz bacak sendromu hastalarında günlük dozun azaltılmaşı gereklideğildir (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Emilen ilacın yaklaşık %90T böbrekler yoluyla atıldığı için, karaciğer yetmekliği olan hastalarda doz azaltımınm gerekli olduğu düşünülmemektedir.






Pramipeksolün reprodüktif fonksiyonlar üzerindeki olası etkileri sıçanlar ve üzerinde araştırılmıştır. Pramipeksol sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik değjldi, amasıçanlarda matemotoksik dozlarda embriyotoksik idi. Seçilen hayvan türleri ve Araştırılanparametrelerin kısıtlı olması nedeniyle, pramipeksolün gebelik ve erkek fertilitesi i zerindekiadvers etkileri tam olarak aydınlatılmamıştır.

Sıçanlarda cinsel gelişmede gecikme gözlenmiştir (prepusyumun separasyonu ve açılması). Bu durumun insanlarla olan ilintisi bilinmemektedir.
Pramipeksol genotoksik değildir. Bir karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarc a gelişen Leydig hücresi hiperplazisi ve adenomalar, pramipeksolün prolaktini inhibe edici etkisi ileaçıklanmıştır. Bu bulgunun insanlar için klinik geçerliliği bulunmamaktadır. Bu çalışmadaaynı zamanda, 2 mg/kg ve daha yüksek dozlarda pramipeksolün (tuz formu), albino sıçanlardaretina dejenerasyonu ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Söz konusu bu bulgu, ne pigmentesıçanlarda, ne 2 yıllık bir albino fareler karsinojenisite çalışmasında, ne de araştııflan diğertürlerde gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E 421)
Mısır Nişastası Prejelatinize NişastaPovidon K-30Aerosil 200
Sodyum Stearil Fumarat Sodyum Nişasta GlikolatMagnezyum Stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

30 ve 100 tablet içeren Alüminyum / Alüminyum Blister ambalajda kullanma talimatıyla beraber karton kutuda ambalajlanmıştır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”!erine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Vitalis İlaç San. Tic. A.Ş.
Yıldız Teknik Üniversitesi Davutpaşa Kampüsü
Teknoloji Geliştirme Bölgesi Dİ Blok Kat:3
Esenler/İSTANBUL
Telefon: 0 850 201 23 23
Fax: 0212 482 24 78
e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

254/68

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ