Paden 300 Mg Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Pregabalin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PADEN 300 mg sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Pregabalin 300 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 68 mg
Sodyum lauril sülfat 0.097 mg
Karmoizin (E122) 0.031 mg
Yardımcı maddeler için ö.l.'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral kullanım için kapsül.
Beyaz renkli kristalize toz dolu karamel-beyaz renkli kapsül.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlarNö rop atik Ağrı

PADEN (pregabalin) periferik nöropatik ağrıda endikedir.

Epilepsi

PADEN (pregabalin) sekonder jeneralize konvülsiyonların eşlik ettiği ya da etmediği parsiyel konvülsiyonlu yetişkin hastalarda ek tedavi olarak endikedir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

PADEN (pregabalin) yaygın anksiyete bozukluğunda endikedir.

Fibromiyalji

PADEN (pregabalin) fibromiyalji tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Günlük doz aralığı 150 - 600 mg aç ya da tok kamına alınabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Nöropatik Ağrı

PADEN (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok kanuna günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün).
Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 3 ila 7 günlük bir aralıktan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300 mg'iıkmaksimum doza çıkartılabilir.

Epilepsi

PADEN (pregabalin) tedavisinin önerilen başlangıç dozu, aç ya da tok kamına günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Her bir hastanın yanıtına ve tolere edilebilirliğine göre doz, 1haftadan sonra günde iki kez 150 mg'a ve gerekirse, ek bir haftadan sonra günde iki kez 300mg'lık maksimum doza çıkartılabilir.

Yaygın Anksiyete Bozukluğu

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde, günlük 150 - 600 mg'dır. Tedaviye devam edilmesinin gerekliliği düzenli olarak tekrar değerlendirilmelidir.
PADEN (pregabalin) tedavisi günlük 150 mg dozunda başlatılabilir. Hastaların tedaviye bireysel yanıtına ve tolere edebilirliklerine göre 1 hafta sonra doz günlük 300 mg'açıkartılabilir. Bu haftayı takip eden, ilave 1 hafta sonrasında günlük doz 450 mg'a artırılabilirve ek 1 haftadan sonra 600 mg'lık maksimum günlük doza ulaşılabilir.

Fibromiyalji

Doz aralığı ikiye bölünmüş dozlar halinde günlük 300 - 450 mg'dır. Başlangıç dozu günde iki kez 75 mg'dır (150 mg/gün). Etkinlik ve tolerabiliteye göre 1 hafta içinde doz günde iki kez150 mg'a (300 mg/gün) çıkartılabilir. 300 mg'lık günlük dozdan yeterli fayda sağlayamayanhastalar dozu, günde iki kez 225 mg (450 mg/gün) şeklinde arttırabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan alınır.
Pregabalin tedavisine son verilmesi:
Nöropatik ağn, epilepsi veya yaygın anksiyete bozukluğu için uygulanan pregabalin tedavisinin sona erdirilmesi gerekirse, en az bir haftaya yayılarak, kademeli şekildesonlandırılması tavsiye edilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Pregabalin sıstemik dolaşımdan başlıca renal yolla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalin klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılı olduğundan (bkz. bölüm 5.2. FarmakokinetikÖzellikleri), renal fonksiyonları yetersiz hastalarda doz, Tablo l'de gösterildiği şekilde,aşağıdaki formül kullanılarak kreatinin klerensine (CL_cr) (bkz. bölüm 5.2. FarmakokinetikÖzellikler, Hastalardaki karakteristik özellikler, Böbrek yetmezliği) görebireyselleştirilmeli di r.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CL_cr(mL/dak) ~-(x 0.85 kadın hastalar için)
72 x serum kreatinin (mg/dL)
Pregabalin hemodiyaliz yoluyla etkin şekilde plazmadan uzaklaştırılır (4 saat içinde ilacın %50'si). Hemodiyaliz gören hastalarda, pregabalinin günlük dozu renal fonksiyonlara göreayarlanmalıdır. Günlük doza ek olarak, her bir 4 saatlik hemodiyaliz tedavisinin hemensonrasında ek bir doz verilmelidir (bkz. Tablo 1).
Tablo 1. Renal Fonksiyonlara Bağlı Olarak Pregabalin Dozunun Ayarlanması

Kreatinin Klerensi (CLcr)(mL/dak)	Toplam Pregabalin Günlük Dozu *		Doz Rejimi
	Başlangıç Dozu (mg/gün)	Maksimum Doz (mg/gün)
>60	150	600	BID veya TID
> 30 - < 60	75	300	BID veya TID
> 15 - <30	25-50	150	QD veya BID
<15	25	75	QD
Hemodiyaliz sonrası ek doz (mg)
	25	100	Tek doz+

TID = Günde üç doz BID = Günde iki dozQD - Günde tek doz
* Toplam günlük doz (mg/gün) mg/doz sağlayacak şekilde doz rejimiyle belirtildiği gibi bölünmelidir.
⁺ Ek doz, tek bir ilave dozdur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. bölüm
5.2. Farmakokinetik Özellikler, Hastalardaki Karakteristik özellikler, Karaciğer yetmezliği).

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli güvenlilik ve etkinlik bilgisi bulunmadığı için, pregabalinin 12 yaş altı pediyatrik hastalarda ve adolesanlarda (12-17 yaş arası) kullanımı önerilmez, (bkz. bölüm 5.3. KlinikÖncesi Güvenlilik Verileri)

Geriyatrik popülasyon (> 65 yaş):

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Tablo 1). Böbrek fonksiyonları azalan yaşlı hastalarda pregabalinin dozunun azaltılmasıgerekebilir (bkz. bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler, Hastalardaki Karakteristik Özellikler,Geriyatrik Popülasyon).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihardüşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek almasıönerilmektedir.
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.
PADEN'in her dozu 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
PADEN, içeriğindeki karmoizinden dolayı alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.
Klinik deneyimlere bağlı olarak, pregabalin tedavisi nedeniyle kilo artışı görülen diyabet hastalarında, hipoglisemik ilaçların dozu tekrar gözden geçirilmelidir.
Pazarlama sonrasında anjiyoödemi de içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Yüzde, ağız içinde veya üst solunum yolunda şişme gibi anjiyoödem belirtileri ortaya çıkarsapregabalin derhal kesilmelidir.
Pregabalin tedavisi, somnolans (uyku hali) ve baş dönmesine neden olabileceğinden, yaşlı hastalarda kaza sonucu yaralanmaların (düşme) oranını artırabilir. Pazarlama sonrasıraporlarda bilinç kaybı, konfuzyon ve zihinsel bozukluk bildirilmiştir. Dolayısıyla hastalar,ilacın tüm potansiyel etkileri konusunda yeterli deneyime sahip oluncaya kadar dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.
Pazarlama sonrası deneyimde, pregabalin ile tedavi gören hastalarda geçici olarak görmede bulanıklık ve görme netliğinde başka değişiklikler bildirilmiştir. Pregabalinin kesilmesi ile busemptomlar iyileşebilir veya sona erebilir.
Antiepileptik ilaç tedavisine pregabalin eklenmesi ile nöbet kontrolü sağlandıktan sonra, pregabalin ile monoterapiye geçilirken eş zamanlı kullanılan antiepiteptiklerin çekilmesineilişkin yeterli bilgi bulunmamaktadır.
Pregabalinle kısa veya uzun dönem tedavinin kesilmesinden sonra, bazı hastalarda çekilme semptomları görülmüştür. Aşağıdaki olaylar bildirilmiştir:
Uykusuzluk, baş ağrısı, bulantı, ishal, grip benzeri semptomlar, anksiyete, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz ve baş dönmesi. Tedaviye başlarken hasta bunlar hakkındabilgilendirilmelidir.
Uzun süreli pregabalin tedavisinin sonlandınlması ile ilgili olarak, pregabalin tedavisinin süresi ve dozajı ile ilişkili çekilme semptomlarının sıklığı ve şiddetine dair veribulunmamaktadır. Ancak tüm antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, pregabalin de tedricen, enhızlı bir hafta içinde kesilmelidir.
Pregabalin tedavisine son verilmesinin, böbrek yetmezliğinin geri dönüşümüne etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, tedaviye son verilmesini veya dozunazaltılmasını takiben böbrek fonksiyonunda iyileşme bildirilmiştir.
Sebep-sonuç ilişkisi belirlenmemiş olsa da, pazarlama sonrası raporlarda, pregabalin alan bazı hastalarda konjestif kalp yetmezliğinin geliştiği rapor edilmiştir. Klinik olarak anlamlı birkalp veya periferik vasküler hastalığı olmayan hastalarla yapılmış kısa süreli klinikçalışmalarda, hipertansiyon veya konjestif kalp yetmezliği gibi kardiyovaskülerkomplikasyonlar ve periferik ödemle belirgin bir ilişki gösterilmemiştir. Şiddetli konjestifkalp yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri olduğu için, bu hastalarda pregabalin dikkatlekul lam İmalıdır (bkz. bölüm 4.8. İstenmeyen Etkiler).
Pregabalin ve antidiyabetik bir ilaç olan tiazolidindion tedavisinin birlikte uygulandığı hastalarda periferik ödem ve kilo artışının görülme sıklığı artabilir.
Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağrı tedavisinde, özellikle somnolans olmak üzere merkezi sinir sisteminde görülen advers reaksiyonların görülme sıklığı artmıştır. Bu artıştedavide birlikte kullanılan diğer ilaçların (anti-spastik ajanlar gibi) ilave etkisi ile oluşabilir.Spinal kord hasarına bağlı santral nöropatik ağn tedavisinde pregabalin reçetelendirilirken budurum göz Önüne alınmalıdır.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyon yapma potansiyelleri olan ilaçlar İle birlikte kullanımı sonucunda alt gastrointestinal kanalfonksiyonlarında azalma (intestinal tıkanma, paralitik ileus, konstipasyon gibi) bildirilmiştir.Pregabalin ve opioidler birlikte kullanılacak ise, konstipasyonu önleyici tedbirler alınmasıdüşünülmelidir (özellikle kadın hastalarda ve yaşlı hastalarda).
Pregabalinin, kötüye kullanılan ilaçlarla ilişkili reseptör bölgelerinde aktif olduğu bilinmemektedir. Pazarlama sonrası verilerde, ilacın kötüye kullanımına dair raporlarmevcuttur. Diğer merkezi sinir sistemi Üzerine etkili ilaçlarda olduğu gibi, daha önce ilaçkötüye kullanım hikayesi olan hastalar dikkatlice değerlendirilmeli ve pregabalinin kötüyekullanım belirtilerine karşı hastalar gözlenmelidir.
Çoğunlukla ensefalopatiye zemin hazırlayan koşullar altındaki hastalarda, ensefalopati raporları bildirilmiştir,

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pregabalin çoğunlukla idrarla değişmeden atıldığı, Önemsiz derecede metabolize olduğu (dozun <%2'si metabolit şeklinde idrarla atılır),

in vitro

olarak ilaç metabolizmasını inhibeetmediği ve plazma proteinlerine bağlanmadığı için farmakokinetik etkileşim yaratma veyafarmakokinetik etkileşime uğrama olasılığı düşüktür.
Buna göre,

in vivo

çalışmalarda pregabalin ile fenitoin, karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, gabapentin, lorazepam, oksikodon veya etanol arasında klinik açıdan önemli birfarmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Buna ek olarak, popülasyon farmakokinetik analizioral antidiyabetikler, diüretikler ve insülin gibi sık kullanılan 3 ilaç sınıfının ve fenitoin,karbamazepin, valproik asit, lamotrijin, fenobarbital, tiagabin ve topiramat gibi sık kullanılananti-epileptik ilaçların pregabalin klerensi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığınıgöstermiştir. Benzer şekilde, bu analizler pregabalinin fenitoin, karbamazepin, valproik asit,lamotrijin, topiramat ve fenobarbital in klerenslerı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisiolmadığım da göstermektedir.
Pregabalinin noretisteron ve/veya etinil östradiol içeren oral kontraseptifler ile birlikte alınması her iki ilacın da kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Pregabalin etanol ve lorazepamın etkilerini güçlendirebilir. Kontrollü klinik çalışmalarda, pregabalinin oksikodon, lorazepam veya etanolle birlikte kullanılan çoklu oral dozlarısolunum üzerinde klinik açıdan önemli etkilere yol açmamıştır. Pazarlama sonrası edinilendeneyimlerde, pregabalin ve diğer merkezi sinir sistemini baskılayan ilaçlan alan hastalardasolunum yetmezliği ve koma rapor edilmiştir. Pregabalin, kognitif ve gros motorfonksiyonlarda oksikodonun yol açtığı bozukluğa katkı sağlar gibi görünmektedir.
Pazarlama sonrası deneyimlerde, pregabalinin opioid analjezikler gibi konstipasyona sebep olabilecek ilaçlarla birlikte alınması sonucu alt gastrointestinal kanal fonksiyonlannda azalma(örn. intestinal obstrüksiyon, paralitik ileus, konstipasyon) bildirilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı gönüllülerde spesifik bir farmakodinamik etkileşim çalışması ytlrütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda yeterli bilgi bulunmamaktadır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar PADEN tedavisi almakta iken uygun bir doğum kontrol yöntemi (kontrasepsiyon) kullanmakonusunda hekimine danışmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm5.3.KlinikÖncesiGüvenlilik Verileri).İnsanlarayönelikpotansiyelrisk
bilinmemektedir. Pregabalinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Anneye sağlayacağı yarar fctüse gelebilecek risk potansiyelinden fazla olmadıkça, gebelik sırasında pregabalin kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pregabalinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; ancak sıçan sütüne geçmektedir. Bu nedenle, pregabalin tedavisi süresince emzirme tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm5.3.KlinikÖncesiGüvenlilik Verileri),insanlarayönelikpotansiyelrisk
bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pregabalin baş dönmesi ve uyku haline neden olabilir. Bu nedenle, ilacın bu gibi aktiviteleri etkileyip etkilemediği bilinene kadar, hastalara araba kullanmaları, karmaşık makineleriçalıştırmaları veya tehlike potansiyeli barındıran başka aktivitelerde bulunmaları tavsiyeedilmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Pregabalin klinik programına, plasebo kontrollü çift kör çalışmalardaki 7000'den fazla hasta dahil olmak üzere toplam 12000'den fazla hasta katılmıştır. En yaygın şekilde bildirilenadvers reaksiyonlar baş dönmesi ve uyku halidir. Advers etkiler genelde hafif ve ortaşiddettedir. Bütün kontrollü çalışmalarda, advers etkiler yüzünden çalışmadan ayrılma oranıpregabalin alan hastalarda %14 iken, bu oran plasebo alan hastalarda %5'tir. Pregabalintedavi gruplarında çalışmadan ayrılmaya neden olan en yaygın advers reaksiyonlar başdönmesi ve uyku halidir.
Klinik çalışmaların toplu analizinde tedavi ile ilişkili olan istenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: çok yaygın >1/10; yaygın > 1/100 ila <1/10; yaygm olmayan>1/1.000 ila <1/100; seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor: eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Listede yer alan advers etkiler altta yatan bir hastalıktan veya birlikte kullanılan ilaçlardan da kaynaklanıyor olabilir.
Tablo 2

Vücut Sistemi	Advers ilaç Reaksiyonları
Enfeksiyonlar ve enfestasy onlar
Yaygın olmayan	Nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Seyrek	Nötropeni
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın	İştah artışı
Yaygm olmayan	Anoreksi
Seyrek	Hipoglisemi
Psikiyatrik bozukluklar Yaygın	Konfüzyon, dezoryantasyon, irritabilite, öfori hali, libidoda azalma, insomnia
Yaygın olmayan	Depersonalizasyon, anorgazm, huzursuzluk, depresyon, ajitasyon, duygu durumu değişiklikleri, depresif duygu durumu, kelimebulmada zorluk, halüsinasyon, anormal rüyalar, libidoda artış,panik atak, apati
Seyrek	Disinhibisyon, artmış duygu durumu
Sinir sistemi bozuklukları
Çok yaygın	Baş dönmesi, somnolans

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan Terleme, papüler döküntü

Seyrek	Soğuk terleme, ürtiker
Bilinmiyor	Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozuklukları

Yaygın olmayan	Kas seğirmesi, eklemlerde şişme, kas krampları, miyalji, artralji, sırt ağnsı, kol veya bacaklarda ağrı, kas sertliği
Seyrek	Servikal spazm, boyun ağrısı, rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın olmayan Dizüri, üriner inkontinans
Seyrek Oligüri, böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın Erektil disfonksiyon

Yaygın olmayan	Ejakülasyonda gecikme, cinsel disfonksiyon
Seyrek	Amenore, göğüs ağrısı, memede akıntı, dismenore, meme büyümesi

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın Periferik ödem, ödem, yürüyüşte anormallik, sarhoşluk hissi,

Yaygın olmayan	anormallik hissi, yorgunluk Göğüste sıkışma, düşme, yaygın ödem, ağrı, üşüme, asteni, susuzluk
Seyrek	Pireksi
Bilinmiyor	Yüz ödemi
Araştırmalar Yaygın	Kilo artışı
Yaygın olmayan	Alanin amınotransferazda yükselme, kreatinin fosfokinazda yükselme, aspartat amınotransferazda yükselme, trombositsayısında azalma
Seyrek	Kan glukozunda yükselme, kan kreatininde artma, kan potasyumunda düşme, kilo kaybı, lökosit sayısında azalma

Aşağıdaki yan etkiler PAZARLAMA SONRASI GÖZLEM sırasında bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Anjiyoödem, alerjik reaksiyon, aşın duyarlılık

Sinir sistemi bozuklukları:

Baş ağrısı, bilinç kaybı, zihinsel bozukluk

Göz bozuklukları:

Keratit

Kardiyak bozukluklar:

Konjestif kalp yetmezliği

Gastrointestinal bozukluklar:

Dil ödemi, ishal, mide bulantısı

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Malez (halsizlik, kırıklık)

Deri ve deri altı doku bozuklukları:Böbrek ve idrar yolu bozuklukları;Üreme sistemi ve meme bozuklukları:Solunum ve göğüs bozuklukları:

Pulmoner ödem
Kısa ve uzun süreli pregabalin tedavisi sonrası, ilacın kesilmesinin ardından bazı hastalarda kesilme semptomları görülmüştür. Bu semptomlar; insomnia, baş ağnsı, bulantı, anksiyete,diyare, nezle sendromu, konvülsiyon, sinirlilik, depresyon, ağrı, hiperhidroz ve sersemliktir.Hastalar tedaviye başlamadan bu durum konusunda bilgilendirilmelidir.
Pregabalinin uzun süreli kullanımında, kesilme semptomlarının sıklığının ve şiddetinin kullanım süresi ve doza bağlı olduğuna dair herhangi bir bilgi yoktur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

15 g'a kadar olan doz aşımlarında, beklenmeyen bir advers etki bildirilmemiştir.
Pazarlama sonrası edinilen deneyimde, pregabalinin aşın dozda alındığında gözlenen en yaygın advers etkiler olarak afektif bozukluk, somnolans, konfuzyon durumu, depresyon,ajitasyon ve huzursuzluk bildirilmiştir.
Pregabalin doz aşımının tedavisinde genel destekleyici önlemler alınmalı, gerekirse hemodiyalize de başvurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablo 1).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AX16
Etkin madde pregabalin, bir gama-aminobütirik asit (GABA) analoğudur ((S)-3-(aminometil)-5-metileksanoik asit).

Etki mekanizması:

Pregabalin santral sinir sistemindeki voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının yardımcı alt ünitesine (a₂-5 proteini) bağlanır.
Elde edilen kanıtlar, hayvan modellerinde analjezik ve antikonvülzan aktivite için pregabalinin a₂-Ö bölgesine bağlanması gerektiğini göstermektedir. Buna ek olarak,pregabalin glutamat, noradrenalin ve P maddesi dahil olmak üzere çok sayıdanörotransmiterin salıverilmesini de azaltmaktadır. Bu etkilerin pregabaünin klinikfarmakolojisi açısından Önemi bilinmemektedir.
Pregabalin reseptör bölgelerine afınite göstermez veya konvülsiyon ya da ağrı tedavisinde kullanılan birçok yaygın ilacın etkisine bağlı yanıtlarda değişikliğe yol açmaz. PregabalinGABAa veya GABAb reseptörleriyle etkileşime girmez; direk olarak GABAa, GABAb veyabenzodiazepin reseptörlerine bağlanmaz, metabolik şekilde GABA'ya veya bir GABAagonistine dönüştürülmez; GABA geri alınımı veya yıkımının inhibitörü değildir. Bununlabirlikte, uzun süreli pregabalin uygulaması GABA taşıyıcı proteinin yoğunluğunu vefonksiyonel GABA transport hızını artınr.
Pregabalin, hiperaljezi ve allodini de dahil olmak üzere nöropatik ve cerrahi sonrası ağrı bulunan hayvan modellerinde ağrıyla ilgili davranışları önler.
Pregabalin aynı zamanda fareler ve sıçanlarda maksimum elektroşok tonik ekstensör nöbetleri, pentilentetrazol kaynaklı eşik klonik nöbetler, hipokampal doğum yapmışsıçanlardaki davranışsal ve elektrografık nöbetler ve DBA/2 odyojen farelerdeki tonik veklonik nöbetler de dahil olmak üzere hayvan nöbet modellerinde de etkilidir. PregabalinStrazburg Sıçanlarında genetik absans nöbetlerindeki spontan absans nöbetlerinin meydanagelme sıklığını azaltmaz.

Klinik Deneyim Nöropatik Ağrı

Etkinlik, diyabetik nöropati, postherpetik nevralji ve omurilik yaralanmaları çalışmalarında gösterilmiştir. Etkinlik nöropatik ağrının diğer modellerinde çalışılmamıştır.
Pregabalin, 9 kontrollü klinik araştırmada; 13 haftaya kadar günde İki kez (BID) ve 8 haftaya kadar günde üç kez (TID) dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilikve etkinlik profilleri açısından benzer bulunmuştur.
Hem santral hem de periferik nöropatik ağrı için 13 haftaya kadar yürütülen klinik çalışmaların 1. haftasında ağrıda azalma görülmüş ve bu düzelme tedavi süresince devametmiştir.
Periferik nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin ile tedavi edilen hastaların %35'i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %18'i, %50'lik bir ağrı iyileşmepuanı almıştır. Somnolans gözlenmeyen pregabalin kullanan hastalarda ilgili iyileşme %33plasebo kullananlarda ise %18 idi. Somnolans gözlenen hastalarda yanıt oranı pregabalin için%48 plasebo için %16 olmuştur.
Santral nöropatik ağrı için yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda pregabalin kullanan hastaların %22'si ve plasebo kullananların %7'si %50'lik bir ağrı iyileşme puanı almıştır.

Epilepsi

Pregabalinin ek tedavi olarak etkinliği, günde iki veya üç kez uygulanan 1052 hastanın yer aldığı üç adet 12 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışmadaaraştırılmıştır. Hastalarda sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan reffaktör parsiyelnöbetler var olup, başlangıç seviyesindeki ortalama nöbet oranlan 28 gün başına 21-22,başlangıçtaki medyan nöbet oranları ise 28 gün başına 10-12 nöbettir.
Pregabalinin epilepsideki etkinliği, plaseboya oranla nöbetteki azalmaya dayanan bütün çalışmalarda gösterilmiştir. Yanıt verenlerin oranı, tedavi sırasında parsiyel nöbetsıklıklarında başlangıca göre > %50'lik bir azalma meydana gelen hastaların oranı olaraktanımlanmıştır. Yanıt verenlerin oranı, günde 150 mg'da

%14 -

31, günde 300 mg'da %40,günde 600 mg'da %43 - 51 iken bu oran plasebo için %6 - 14 olup, doz yanıtına işaretetmektedir.
Pregabalin, 3 kontrollü klinik araştırmada, 12 haftaya kadar günde iki kez veya günde üç kez dozunda çalışılmıştır. BID ve TID doz rejimlerinin tümü, güvenlilik ve etkinlik profilleriaçısından benzer bulunmuştur.
1. haftada nöbet sıklığında anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Genel olarak, 12 haftalık tedavi döneminde nöbet sıklığında anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.

Yaygm Anksiyete Bozukluğu

Pregabalin 4-6 hafta süreli 6 kontrollü araştırmada, yaşlılarda yürütülen 8 haftalık bir çalışmada ve 6 ay süreli bir çift-kör, uzun dönemde relaps önleme araştırmasında çalışılmıştır.
Yaygın anksiyete bozukluğu semptomlarında 1 hafta içinde düzelme olduğu Hamilton Anksiyete Değerlendirme Skalasında (HAM-A) gözlenmiştir. Pregabalinin aynı zamandaHAM-A Psişik ve Somatik alt skalalannı da anlamlı derecede azalttığı gösterilmiştir.
4-8 hafta süren kontrollü klinik araştırmalarda, pregabalin ile tedavi edilen hastaların %52'si ve plasebo alan hastaların %38'i başlangıçtan çalışma sonuna kadar HAM-A toplam puanındaen az %50 iyileşme kaydetmiştir.

Fibromiyalji

Pregabalinin etkinliği 14 hafta süren çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada ve 6 ay süren randomize geri çekilme çalışmasında gösterilmiştir.
14 haftalık çalışmada pregabalinin günlük 300 mg, 450 mg ve 600 mg dozlan plasebo ile karşılaştınlmıştır. 11 puanlı ağn değerlendirme sistemine göre 4 puan ve üzerinde ve 100 mmağn görsel analog skalasına (VAS) göre 40 mm ve daha üzerinde olan hastalar çalışmayadahil edilmiştir. Çalışmada ortalama başlangıç ağn skoru 6,7'dir. Pregabalin grubunarandomize edilen hastaların %64'ü çalışmayı tamamlamıştır. 450 mg/gün dozuna göre 600mg/gün dozu İle ağrı skorlarında daha fazla etki gözlenmemiş, bunun yanısıra doza bağlıadvers etkiler bildirilmiştir. Hastaların bir kısmında 1. haftadan itibaren başlayan ağndaazalma çalışma boyunca devam etmiştir.
Tedavide herhangi bir iyileşme gösteren hasta oranı; plasebo grubunda %47,6 iken, pregabalin 300 mg/gün grubunda %68,1, pregabalin 450 mg/gün grubunda %77,8 vepregabalin 600 mg/gün grubunda %66,1'dir.
2. çalışma olan randomize geri çekilme çalışmasında hastalar 6 hafta boyunca toplam günlük doz 300 mg, 450 mg veya 600 mg olacak şekilde açık etiketli doz optimizasyon fazında titreedildiler. VAS skalasında ağnda en az %50 azalma ve hastanın kendi değerlendirmesinde“çok iyi” veya “iyi” düzelme olduğunu bildirenler tedaviye yanıt verenler olarak tanımlandı.Tedaviye yanıt verenler çift kör tedavi fazına alınarak; ya açık etiketli dönemde ulaşılan dozladevam edecek şekilde ya da plasebo alacak şekilde randomize edilerek 6 ay boyunca takipedildiler. Açık etiketli dönemin başlangıcına göre çift kör fazın 2 ardışık ziyaretinde VASskorunda %30'dan daha az bir azalma veya alternatif bir tedavi gerektirecek şekildefibromiyalji semptomlarında kötüleşme şeklinde tanımlanan terapötik cevap kaybına kadarolan süre ölçülerek etkinlik değerlendirildi. 6 haftalık açık etiketli faz sırasında hastaların%54'ü etkili ve tolere edilebilen bir doza titre edilebildiler. Randomize tedavi fazına girenhastalardan 26 haftalık tedaviyi tamamlayanların oranı pregabalin grubunda %38 iken plasebogrubunda %19 olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Pregabalinin kararlı durum farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde, antiepileptik ilaç alan epilepsi hastalarında ve kronik ağrısı olan hastalarda benzerdir.
Emilim:
Pregabalin aç olarak uygulandığı zaman süratle emilip, hem tek hem de çoklu doz uygulama sonrasında doruk plazma konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin oralbiyoyararlanımı > %90 olup dozdan bağımsızdır. Tekrarlanan uygulama sonrasında, kararlıduruma 24 ila 48 saat içinde ulaşılır. Pregabalinin emilim hızı gıdalarla birlikte alındığındadüşer ve Cmaks'ta yaklaşık %25-30 bir azalmaya, Tmaks'ta ise yaklaşık 2.5 saatlik birgecikmeye yol açar. Yine de pregabalinin gıdalarla birlikte alınmasının emilen pregabalinmiktarı üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisi bulunmamaktadır.
Dağılım:
Preklinik çalışmalarda, pregabalinin fareler, sıçanlar ve maymunlarda kan beyin bariyerini geçtiği gösterilmiştir. Pregabalinin sıçanlarda plasentayı geçtiği ve laktasyon dönemindekisıçanların sütünde var olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda, pregabalinin oral uygulamasonrasındaki görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.56 L/kg'dır. Pregabalin plazma proteinlerinebağlanmaz.
B iyotransformasyon:
Pregabalin insanlarda göz ardı edilebilir bir metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli pregabalin dozu sonrasında, idrardaki radyoaktivitenin yaklaşık %98'i değişmemişpregabalindir. Pregabalinin idrarda bulunan ana metaboliti olan N-metillenmiş türevi, dozun%0.9'unu oluşturur. Preklinik çalışmalarda, pregabalin (S-enantiomer) rasemizasyon ile R-enantiomere dönüşmemiştir.
Eliminasyon:
Pregabalin sistemik dolaşımdan esas olarak renal eliminasyon yoluyla değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Pregabalinin ortalama eliminasyon yarı ömrü 6.3 saattir. Pregabalinin plazmaklerensi ve renal klerensi kreatinin klerensi ile doğru orantılıdır (bkz. bölüm 5.2.Farmakokinetik Özellikler, Hastalardaki Karakteristik Özellikler, Böbrek Yetmezliği). Böbrekfonksiyonlarında azalma olan veya hemodiyaliz gören hastalarda doz ayarlaması gereklidir(bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablol).
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Pregabalinin farmakokinetiği, tavsiye edilen günlük doz aralığında doğrusaldır. Pregabalinin gönüllüler arasındaki farmakokinetik değişkenliği düşüktür (<%20). Çoklu dozfarmakokinetiği tek doz verilerinden tahmin edilebilir. Dolayısıyla, pregabalinin plazmakonsantrasyonlarının rutin kontrolüne gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:
Klinik çalışmalar, cinsiyetin pregabalinin plazma konsantrasyonları üzerinde klinik açıdan önemli bir etkisinin bulunmadığım göstermektedir.
Böbrek yetmezliği:
Pregabalinin klerensi kreatinin klerensİyle doğru orantılıdır. Buna ek olarak, pregabalin plazmadan hemodiyalizle etkin şekilde uzaklaştınlmaktadır (4 saatlik hemodiyaliz sonrasındaplazma pregabalin konsantrasyonları yaklaşık olarak %50 düşmüştür). Böbrek ana atılım yoluolduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması ve hemodiyalizin ardındandoz ilavesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli, Tablo 1).
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik farmakokınetik çalışmalar yürütülmemiştir. Pregabalin önemli oranda metabolize edilmediği ve idrarla çoğunlukla değişmemiş ilaçşeklinde atıldığı için karaciğer fonksiyon bozukluğunun pregabalin plazmakonsantrasyonlarını önemli derecede değiştirmesi beklenmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Pregabalin klerensi yaş ilerledikçe azalma eğilimi gösterir. Pregabalinin oral klerensindeki azalma, yaş ilerlemesine bağlı olarak kreatinin klerensinde meydana gelen değişikliklerletutarlılık göstermektedir. Yaşa bağlı olarak renal fonksiyonları azalan hastalarda pregabalindozunun azaltılması gerekebilir (bkz. bölüm 4.2. Pozoloji ve Uygulama Şekli Tablo 1).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki konvansiyonel güvenlilik farmakoloji çalışmalarında, pregabalin klinik olarak ilgili dozlarda iyi tolere edilmiştir. Sıçanlarda ve maymunlarda tekrarlanan doz toksisiteçalışmalarında hipoaktivite, hiperaktivite ve ataksi de dahil olmak üzere MSS etkilerigörülmüştür. İnsanlara önerilen maksimum klinik doz uygulamasının >5 katı doza, yaşlıalbino sıçanların uzun dönem maruziyeti sonrasında, retinal atrofı insidansında artış genelolarak gözlenmiştir.
Teratojenite:
Pregabalin fareler, sıçanlar veya tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda fetal toksisite yalnızca insan maruziyetinin üzerindeki dozlarda ortaya çıkmıştır. Prenatal/postnataltoksisite çalışmalarında, pregabalin tavsiye edilen maksimum insan maruziyet seviyesinin > 2katı maruz kalma seviyelerinde sıçanlarda yavru gelişim toksisitesine yol açmıştır.
Mutajenite:
Pregabalin bir dizi

in vitroin vivo

testlerin sonuçlarına göre genotoksik değildir. Karsinogenez:
Pregabalin ile fareler ve sıçanlar üzerinde iki yıllık karsinogenez çalışmaları yürütülmüştür. Önerilen maksimum klinik doz olan 600 mg/gün'deki ortalama insan dozu maruziyetinin 24katında sıçanlarda tümör gözlenmemiştir. Farelerde, ortalama insan dozu uygulaması benzerimaruziyetlerde tümör insidansında artış gözlenmemiştir, ancak artan maruziyettehemanjiosarkom insidansında artış gözlenmiştir. Farelerde pregabalin ile ilgili genotoksikolmayan tümör oluşma mekanizması trombosit değişiklikleri ve endotel hücreproliferasyonunu içermektedir. Kısa dönem ve sınırlı sayıda uzun dönem klinik verilerdoğrultusunda bu trombosit değişiklikleri sıçanlarda veya insanlarda bulunmamıştır.İnsanlarla ilgili bir risk olduğu izlenimini oluşturacak bir kanıt bulunmamaktadır.
Genç sıçanlarda görülen toksisite tipleri kalitatif olarak yetişkin sıçanlarda görülenlerden farklı olmamıştır. Ancak genç sıçanlar daha hassastır. Terapötik dozlarda MS S klinikbelirtileri hiperaktivite ve bruksizm ve büyümede bazı değişiklikler (kilo almanın geçiciolarak baskılanması) bulunmaktadır. Çiftleşme dönemlerine olan etkisi insan terapötik dozuygulamasının 5 katında incelenmiştir. Genç sıçanlar üzerinde maruziyetten 1-2 hafta sonrainsan terapötik dozlarının >2 katında (akustik irkilme yanıtı) veya >5 katında(öğrenme/hafıza) nörodavramşsal/kognitif etkileri izlenmiştir. Genç sıçanlarda, insanterapötik dozlarının >2 katında maruziyetten 1-2 hafta sonra gözlenen azalmış akustik irkilmeyanıtı, maruziyetten 9 hafta sonra artık gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mısır nişastasıTalkJelatin
Sodyum lauril sülfat Titanyum dioksitKarmoizin (E 122)
Siyah demir oksit Kırmızı demir oksitSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 56 kapsüllük PVC/A1 blister ambalajlarda kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.
34440 Beyoğlu - İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

236/99

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.11.2011 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

23.09.2013
16/16