Iritec 100mg/5mliv İnfüzyon İçin Konsantre Çözelt... Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Diğer Kanser İlaçları » Diğer Antineoplastik (Kanser) İlaçlar » Irinotekan HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İRİTEC 100 mg/5 mİ IV infılzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Konsantre çözeltide 20 mg/ml irinotekan hidroklorür trihidrat (17.33 mg/ml irinotekana eşdeğer) olmak üzere, 1 flakon, 100 mg irinotekan hidroklorür trihidrat içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Sorbitol: 225 mg
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pH 3-3.8 arasında ayarlamak için)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infuzyon için steril konsantre çözelti Hazırlanmadan önce, İRİTEC açık san, berrak bir çözeltidir.
Enjeksiyon için konsantre çözelti 3.0-3.8 arasında bir pH'a ve 290 mosmol/kg.'lık osmolariteye sahiptir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kolorektal kanser:
İRİTEC, ilerlemiş kolorektal kanser tedavisinde:
- İlerlemiş hastalık için daha önceden kemoterapi almamış hastalarda 5-FU ve folinik asitile beraber,
- 5-FU içeren tedavi rejimleri ile cevap alınamayan hastalarda tek ajan olarak kullanılır.
Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:
Küçük hücreli akciğer kanserinde birinci basamak kemoterapi sonrası yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavide tek ilaç olarak veya kombinasyon rejimlerindekullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Sadece yetişkinlerde kullanılır.
İRİTEC tedavisine hastalığın objektif progresyonuna veya kabul edilemeyecek toksisite görülene kadar devam etmelidir.

Kolorcktal kanser:

Monoterapide:

Önerilen İRİTEC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 350 mg/m²'dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İRİTEC'in şu üç tedavi şemasında, 5-florourasil ve folinik asit ile kombinasyonunun etkinliği ve güvenliliği araştırılmıştır:

İRİTEC artı 5FU/FA, haftalık uygulama:

Önerilen İRİTEC dozu, haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 80 mg/m^2,dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır. Tedavi 6 hafta sürdürülüp bir hafta araverilir.

İRİTEC artı 5FU/FA, 2 haftada bir:

Önerilen İRİTEC dozu, iki haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infüzyon halinde 180 mg/m²'dır, ardından folinik asit ve sonra 5-FU infüzyonu yapılır.

Değişmeli uygulama:

1. gün: Önerilen İRİTEC dozu, altı haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infuzyon halinde 350 mg/m^2,dır.
22 ila 26. günler: Folinik asit ardından 5-florourasil infuzyonu 6 haftada bir yapılır.

Küçük hücreli akciğer kanserinin yineleme gösteren veya tedaviye dirençli hastalarda 2. basamak tedavisinde:

Monoterapide:

Önerilen İRİTEC dozu üç haftada bir 30-90 dakikalık intravenöz infuzyon halinde 300 mg/m^2,dır.

Kombinasyon tedavisinde:

İrinolekan artı sisplatin uygulaması:

İRİTEC kemoterapinin 1., 8. ve 15. günlerinde 60 mg/ın² dozunda 30-90 dakikalık i.v. infuzyon şeklinde uygulanır. İRİTEC uygulamasının tamamlanmasından hemen sonra, kemoterapinin 1.günü sisplatin 60 mg/m² dozunda 60 dakikalık i.v. infuzyon şeklinde uygulanır. Kemoterapi her 4haftada bir tekrarlanır.

Uygulama şekli:

İRİTEC'in tüm dozları, 30 ila 90 dakika boyunca periferik veya merkezi bir vene infüzyonla intravenöz infuzyon olarak uygulanır.

Doz ayarlamaları:

İRİTEC, tüm advers etkilerin NCI-CTC (Amerika Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri) kriterlerine göre derece 0 ve l'e kadar gerilemesinden ve tedaviye bağlı diyarenintamamen ortadan kalkmasından sonra verilmelidir.
Bir sonraki infuzyon verilirken İRİTEC ve eğer varsa 5-FU dozu bir önceki infüzyon sırasında gözlenen advers etkinin en kötü derecesine göre azaltılmalıdır. Tedavi, tedaviye bağlı adversetkilerin tamamen düzelmesine izin vermek amacıyla 1-2 hafta ertelenmelidir. Aşağıdaki adversetkiler görüldüğünde İRİTEC ve/veya varsa 5-FU dozu % 15 ila % 20 azaltılmalıdır:
• Hematolojik toksisite (4. derece nötropeni, febril nötropeni (3-4. derece nötropeni ve 2-4.derece ateş), trombositopeni ve lökopeni (4. derece).
• Hematolojik olmayan toksisite (3-4. derece)
Aşağıdaki durumlara sahip hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozunun düşürülmesi uygundur:
>65 yaş, pelvik/abdominal radyoterapi almış olmak, perfonnans durumunun >2 olması, bilirubin düzeylerinin yükselmesi. Total bilirubin düzeyi > 2 mg/dl üzerinde olan hastalarda kullanımı ileilgili yeterli veri olmadığından bu düzeylerde kullanımı önerilmemektedir. Hastalara uygulamaöncesinde antiemetik ajanlarla premedikasyon yapılması önerilir. Kolinerjik belirtileri olanhastalarda profılaktik veya terapötik olarak atropin uygulaması yapılması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Monoterapide: Kan bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katına kadar ve performans durumu < 2 olan hastalarda İRİTEC'in başlangıç dozu saptanmalıdır.
Hiperbilirubinemisi olan ve protrombin zamam % 50'den daha fazla olan bu hastalarda, İRİTEC' in klerensi azalmıştır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler) ve bu nedenlehematotoksisite riski artmıştır. Böylece, bu hastalarda haftalık tam kan sayımı izlemesiyapılmalıdır.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 katına kadar olan hastalarda İRİTEC'in tavsiyeedilen dozu 350 mg/m^2,dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 1.5 ila 3 katı arasında olan hastalarda İRİTEC'intavsiye edilen dozu 200 mg/m 'dir.
• Bilirubin seviyesi üst normal sınırın (ULN) 3 katından fazla olan hastalar İRİTEC ile tedaviedilmemelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda İRİTEC'in kombine tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonunda çalışma yapılmamış olduğu için böbrek fonksiyonları bozuk hastalarda İRİTEC'in kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:

İRİTEC'in pediyatri hastalarında etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Ancak bu hastaların biyolojik fonksiyonları yavaşlamış olduğu için bu popülasyonda doz dikkatli seçilmelidir. Bu popülasyonile daha yoğun araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları veönlemleri).
Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı vesüresi).

Diğer:

Radyoterapi:
Daha önce pelvik/abdominal radyoterapi almış hastalarda İRİTEC uygulamasının ardından miyelosüpresyon riski artar. Hekimler, önceden yaygın radyoterapi görmüş hastalan tedaviederlerken dikkatli olmalıdırlar. Kullanılan rejime bağlı olarak bu popülasyon için belirli dozönerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Performans durumu:
Performans durumu düşük olan hastaların İRİTEC ile ilişkili advers olay geçirme riski yüksektir. Doğu Ortak Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu 2 olan hastalar için, kullanılan rejimebağlı olarak özel doz önerileri geçerli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Performans durumu 3 veya 4 olan hastalar İRİTEC almamalıdırlar. İrinotekan/5-FU/LV veya 5-FU/LV ajanların karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda başlangıçtaki performans durumu 2olanlarda, performans durumu 0 veya 1 olanlara nazaran daha yüksek oranda hastaneye yatış,nötropenik ateş, tromboembolizm, tedavinin birinci kürde kesilmesi ve erken ölüm olaylarıgözlenmiştir.

4.3. KontrendikasyonIar

• Kronik iltihaplı bağırsak hastalığı ve/veya bağırsak tıkanmalarında,
• İrinotekan hidroklorür trihidrat veya İRİTEC'in bileşenlerinden herhangi birine şiddetli aşırıduyarlılık reaksiyonu göstermiş olanlarda,
• Gebelik ve laktasyonda (bkz.Bölüm 4.6 Gebelik ve laktasyon ve 4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri),
• Bilirubin seviyesi normal üst sınırın 3 katından yüksek olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 Özelkullanım uyarıları ve önlemleri),
• Ağır kemik iliği yetmezliği olan hastalarda,
• WHO performans durumu 2'den büyük olan hastalarda,
• Eşzamanlı kantaron (Binbirdelik Otu [St. John's Wort]) kullanan hastalarda,
İRİTEC kullanımı kontrendikedir.
Setuksimab ve bevasizumab ile ilgili ek kontrendikasyonlar için bu tıbbi ürünlerin bilgilerine başvurunuz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İRİTEC sitotoksik kemoterapi uygulaması konusunda uzman ünitelerde ve mutlaka antikanser

kemoterapisi konusunda uzman bir hekimin gözetiminde uygulanmalıdır.

_
İRİTEC'in advers olaylarının doğası ve sıklığı göz önünde bulundurularak aşağıdaki durumlarda, kullanıma karar vermek için beklenen yararlar ve muhtemel terapötik riskleri dikkatlekıyaslanmalıdır.
• Risk faktörü bulunan hastalar, özellikle WHO performans durumu = 2 olanlar.
• Nadiren, advers olaylara karşı alınması gereken önlemleri içeren önerilere uymayacağıdüşünülen hastalar (geç diyare başladığında büyük miktarda sıvı alımı ile beraber derhal ve uzunsüreli antidiyaretik tedaviye başlanması). Bu tip hastalar için sıkı hastane gözetimi önerilir.
• İRİTEC monoterapide kullanıldığında, genellikle 3-haftada bir dozaj planı ile reçete edilir.Ancak özellikle ağır nötropeni riski olan veya yakın takip gerektiren hastalarda haftalık dozajplanı verilmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 5. Farmakolojik Özellikler).

Diyare

İRİTEC, hem erken hem de geç diyareye sebep olabilir. Erken diyare genellikle geçicidir ve çok nadir olarak şiddetlidir.
İRİTEC'in verilmesi üzerinden 24 saatten fazla bir süre geçtikten sonra veya bir sonraki kürden önce herhangi bir zamanda ortaya çıkabilecek geç diyare riski konusunda hastalar uyarılmalıdır.Monoterapide ilk sıvı dışkının görülme zamanı İRİTEC infüzyonundan ortalama 5 gün sonradır.Geç diyare dehidratasyona, elektrolit dengesizliğine veya sepsise yol açabileceğinden yaşamıtehdit edebilir. Hastalar diyarenin başladığını doktorlarına derhal bildirmeli ve uygun tedaviyehemen başlanmalıdır.
Diyare riski yüksek hastalar daha önce abdominal/pelvik radyoterapi görmüş olup başlangıçta hiperlökositozu bulunan ve performans statüsü 2 ve üstü olan hastalar ve kadınlardır. Doğrutedavi edilmezse özellikle de beraberinde nötropeni bulunan hastalarda diyare yaşamı tehdit edicidüzeyde olabilir.
İlk sıvı dışkı görülür görülmez hasta büyük miktarda, elektrolit içeren içecekler içmeye başlamalı ve diyareyi önleyici tedaviye derhal başlanmalıdır. Bu tedavi İRİTEC'in uygulandığı merkeztarafından reçete edilmelidir. Hasta hastaneden çıktıktan sonra, diyare başlar başlamaz tedavisinebaşlayabilme amacıyla reçete edilmiş ilacı temin etmelidir. Ek olarak, hasta İRİTEC uygulayandoktorunu veya üniteyi diyarenin meydana gelişi hakkında haberdar etmelidir.
Geç diyarede önerilen diyare tedavisi yüksek doz loperamiddir (4 mg ilk uygulama olarak, daha sonra 2 saatte bir 2 mg). Tedavi son sıvı dışkı görüldükten sonra 12 saat sürdürülmeli vedeğiştirilmemelidir. Paralitik ileus riski nedeniyle tedavi hiçbir koşulda bu dozlarda ardı ardına48 saatten uzun süre sürdürülmezken, 12 saatten de kısa olmamalıdır.
Diyare ile birlikte ağır nötropeni (nötrofıl sayısı < 500 hücre/mm³) de mevcutsa, antidiyareik tedaviye ek olarak, geniş spektrumlu bir antibiyotik profılaktik olarak verilmelidir.
Aşağıdaki durumlarda, diyare tedavisi için antibiyotik tedavisine ek olarak hastane tedavisi önerilir:
o Beraberinde ateş de olan diyare, o Ağır diyare (intravenöz hidratasyon gerektiren),
o Yüksek doz loperamid tedavisine başlanmasına rağmen 48 saatten uzun süren diyare, o Geç diyare ile ilişkili kusması olan hastalar.
Hasta daha önceki kürlerde geç diyare geçirmiş olsa dahi, loperamid profılaktik olarak verilmemelidir.
Ağır diyare görülen hastalarda sonraki kürlerde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi).

Hematoloji

İRİTEC tedavisi sırasında haftalık olarak tam kan sayımı yapılması önerilir. Hastalar nötropeni riski ve ateşin önemi konusunda uyarılmalıdır. Febril nötropeni (ateş > 38°C ve nötrofıl sayısı <1000 hücre/mm³) hastanede geniş spektrumlu, intravenöz yoldan kullanılan antibiyotiklerlederhal tedavi edilmelidir.
Ağır hematolojik etkiler görülen hastalarda bir sonraki kürde doz azaltılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Ağır diyaresi olan hastalarda artmış hematolojik toksisite ve enfeksiyon riski bulunmaktadır. Ağır diyaresi olan hastalarda tam kan sayımı yapılmalıdır.

İmmünosüpresan Etkileri/Enfeksiyonlara Karşı Yüksek Duyarlılık

İRİTEC de dâhil olmak üzere kemoterapötik ajanlar tarafından bağışıklık sistemi zayıflamış hastalarda canlı veya canlı zayıflatılmış aşıların uygulanması ciddi veya ölümcül enfeksiyonlaraneden olabilir. İRİTEC alan hastalara canlı aşı yapmaktan kaçınılmalıdır. Ölü veya inaktif aşılaruygulanabilir; ancak, bu aşılara cevap azalabilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer fonksiyon testleri, başlangıçta ve her kür öncesi yapılmalıdır.
İRİTEC'in klerensinin azalması ve bu sebeple hematotoksisite riskinin artması sebebiyle, bilirubini normalin üst sınırına göre 1,5 ila 3 kat arasında değişen hastalarda tam kan sayımıhaftalık olarak takip edilmelidir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik Özellikler). Bilirubin düzeylerinormal üst sınırının 3 katından fazla olan hastalar için bkz. 4.3 Kontrendikasyonlar bölümü).

Bulantı ve kusma

Her İRİTEC tedavi küründen önce antiemetiklerle profılaktik tedavi önerilir. Bulantı ve kusma sıklıkla bildirilmiştir. Geç diyare ile birlikte kusması olan hastalar mümkün olduğu kadar çabukhastaneye yatırılmalıdır.

Akut kolinerjik sendrom

Akut kolinerjik sendrom meydana gelirse (erken diyare ve abdominal kramplara neden olabilen bağırsak hareketlerinin artması, göz yaşı akması, göz bebeğinin küçülmesi, salya artması,terleme, bradikardi, vazodilatasyon) klinik olarak kontrendike değilse, atropin sülfat (0,25-1 mgsubkutan ya da intravenöz) uygulanmalıdır. Astımlı hastalara dikkatle yaklaşılmalıdır. Akut veağır kolinerjik sendrom geçiren hastalarda İRİTEC'in sonraki uygulamalarında profılaktikatropin sülfat tedavisi verilmesi önerilir.

Solunum bozuklukları

İRİTEC tedavisi sırasında, interstisyel pulmoner hastalığın pulmoner infiltrat olarak görülmesi yaygın değildir. İnterstisyel pulmoner hastalık ölümcül olabilir. İnterstisyel pulmoner hastalıkgelişimi ile muhtemelen ilişkili risk faktörleri arasında önceden akciğer hastalığı olması,pnömotoksik ilaçların ve koloni stimule-edici faktörlerin kullanılması ve radyoterapi yer alır.Risk faktörü olan hastalar İRİTEC tedavisi sırasında ve öncesinde solunum semptomlarıaçısından yakından izlenmelidirler.

Böbrek fonksiyonu bozuk hastalar

Serum kreatinin veya BUN'de artışlar gözlenmiştir. Akut böbrek yetmezliği vakaları görülmüştür. Bu olaylar, genellikle enfeksiyon komplikasyonlarıyla veya kusma, bulantı veyaishal ile ilgili dehidrasyonla ilişkilendirilmiştir. Tümör lizisi sendromu nedeniyle nadiren renaldisfonksiyon vakaları da bildirilmiştir.

Yaşlılar

Yaşlı hastalarda genel olarak biyolojik fonksiyonlarda, özellikle karaciğer fonksiyonlarında azalma meydana gelmesinin sıklığı nedeniyle bu popülasyonda İRİTEC'in doz seçimindedikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

UGT1A1 aktivitesinin düşük olduğu hastalar

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarakaktif olmayan bir glukuronid metaboliti olan SN-38G'yi oluşturmak üzere konjugasyona uğrar.Glukuronidasyon reaksiyonu UGT1 Al geniyle tanımlanan üridin difosfat-glukuronozil transferaz1A1 (UGT1A1) tarafından gerçekleştirilir. UGT1A1 yüksek oranda polimorfizm gösterir, bunedenle bireyler arası metabolik kapasite farklı olmaktadır. UGT1A1 genindeki özelvaryasyonlardan biri, UGT1A1 28 varyant aleli olarak bilinen, promotör bölgede görülen birpolimorfızmdir. Bu varyant ve UGT1A1 ekspresyonundaki diğer kalıtsal eksiklikler (Crigler-Najjar ve Gilbert sendromları), enzim aktivitesinde düşüklük ve sistemik SN-38 maruziyetindeartış ile ilişkilendirilmiştir. UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan bireylerde (UGT1A1genotip 7/6 olarak da ifade edilir) bir veya iki tane doğal alel olan hastalara göre daha yüksekSN- 38 plazma konsantrasyonu gözlemlenmiştir.
Toplam 821 hastayı kapsayan dokuz çalışmanın meta analizinden elde edilen verilere göre Crigler-Najjar Sendromu (tip 1 ve tip 2) veya UGT1A1*28 aleli yönünden homozigot olan(Gilbert Sendromu) bireylere orta veya yüksek dozda (>150 mg/m') irinotekan uygulamasınıtakiben hematolojik toksisite riski daha yüksektir. UGT1A1 genotipi ile irinotekan kaynaklıdiyare arasında bir ilişki kurulamamıştır.
UGT1A1*28 yönünden homozigot olduğu bilinen hastalara normal irinotekan başlangıç dozu uygulanmalıdır. Ancak bu hastalar hemotolojik toksisite açısından takip edilmelidirler. Öncekitedavilerinde hematolojik toksisite gelişmiş hastalarda daha düşük irinotekan başlangıç dozuverilmesi düşünülmelidir. Bu hasta popülasyonunda başlangıç dozunun ne kadar düşürülmesigerektiği tam olarak saptanmamış olup dozla ilgili değişikliklerin hastanın bireysel tedavitoleransına göre yapılması gerekir.

Diğer

İRİTEC, vezikan olarak bilinmese de, damar dışına çıkmasından kaçınmak için gereken önlemler alınmalı ve infiizyon yeri iltihap (yangı) açısından izlenmelidir. İlaç damar dışına çıkarsainfuzyon bölgesinin bol suyla yıkanması ve buz uygulaması önerilmektedir.
Diyare ve/veya kusma nedeniyle dehidrate olmuş veya sepsis olan çok nadir vakalarda böbrek yetmezliği, hipotansiyon ve dolaşım bozuklukları gözlenmiştir.
Ürün sorbitol içerdiğinden dolayı, kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonra en az üç ay süreylekontraseptif önlemler alınmalıdır.
Bu ürün pH ayarı için NaOH içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İRİTEC'in antikolinesteraz aktivitesi olduğu bilindiğinden, İRİTEC ve nöromusküler bloke edici ajanlar arasında etkileşim varlığı göz ardı edilemez. Antikolinesteraz aktivitesi olan ilaçlarsuksametonyumun nöromusküler bloke edici etkisini uzatabilir ve non-depolarizan ilaçlarınnöromusküler bloğunu antagonize edebilirler.
Bazı çalışmalar, CYP3A-indükleyici antikonvülsan ilaçlarla (örn. karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) birlikte uygulamanın; irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukuronid maruziyetiniazaltabildiğini ve farmakodinamik etkilerin de azalmasına neden olduğunu göstermiştir. Bu türantikonvülsan ilaçların etkileri SN-38 ve SN-38G'nin EAA'larmın % 50 veya daha fazlaazalmasına yol açmıştır. Sitokrom P450 3A enzim indüksiyonuna ek olarak artanglukuronidasyon ve artan biliyer atılım, irinotekana ve onun metabolitlerine maruziyetinazaltılmasında rol oynayabilir.
Bir çalışmada, tek başına irinotekan verilmesine kıyasla eş zamanlı ketokonazol uygulamasının, APC'nin EEA değerinde % 87'lik azalmaya ve SN-38'in EAA'sında % 109'luk artışa nedenolduğu gösterilmiştir. (APC =7-etil-10-[4-N-[(5-aminopentanoik asid)-l-piperidino]-karboniloksikamptotesin kimyasal isimli inaktif minör metabolit).
Sitokrom P450 3A4 yoluyla ilaç metabolizmasını inhibe ettiği (örn. ketokonazol) ya da indüklediği (örn. rifampisin, karbamazepin, fenobarbital veya fenitoin) bilinen ilaçlan eş zamanlıkullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. İrinotekan ile birlikte bu metabolik yolun birinhibitörü/indükleyicisinin uygulanması, irinotekanın metabolizmasını değiştirebilir ve bunedenle kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
900 mg St. John's Wort (Kantaron (Binbirdelik otu) -

Hypericum perforatum)%

42'lik bir azalmagözlenmiştir. Kantaron SN-38 plazma düzeylerini düşürür. Bu nedenle, kantaron İRİTEC ilebirlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Kombinasyon rejiminde eş zamanlı 5-flurourasil/folinik asit uygulaması irinotekanın farmakokinetiğini değiştirmez.
İrinotekanın güvenilirlik profilinin setuksimabtan etkilendiğini veya tersini gösteren bir kanıt bulunmamaktadır.
Bir çalışmada, tek başına ve bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan konsantrasyonları benzer bulunmuştur. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38'in konsantrasyonları bir hasta alt grubunda (tedavi kolu başına yaklaşık 30 hasta) analizedilmiştir. Tek başına irinotekan/5FU/FA alan hastalar ile karşılaştırıldığında, bevasizumab ilekombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alanlarda SN-38 konsantrasyonun ortalama % 33daha yüksek bulunmuştur. Hastalar arasındaki bireysel değişkenliğin fazla olması ve ömekleminsınırlılığı nedeniyle, SN-38 düzeylerinde gözlenen artışın bevasizumaba bağlı olup olmadığıbilinmemektedir. Diyare ve lökopeni advers olaylarında hafif düzeyde artış görülmüştür.
Bevasizumab ile kombinasyon şeklinde irinotekan/5FU/FA alan hastalarda irinotekan dozu için daha fazla azaltma yapıldığı bildirilmiştir.
Bevasizumab ile İRİTEC kombinasyonunda ağır diyare, lökopeni ya da nötropeni gelişen hastalarda, en ciddi yan etkinin derecesine göre irinotekan dozu modifiye edilmelidir (bkz.Bölüm 4.2).
Deksametazonun antiemetik profilakside kullanımı, İRİTEC kullanan hastalarda görülebilen lenfositopeni ihtimalini artırır. Bununla birlikte ciddi fırsatçı infeksiyonlar görülmemiştir veözellikle lenfositopeniye bağlanan bir komplikasyon yoktur.
İrinotekanın uygulanmasından önce diabetes mellitus geçmişine sahip olan veya glikoz intoleransı bulunan hastalarda hiperglisemi gözlenmiştir. Antiemetik profilaksisi olarak verilendeksametazon, bazı hastalarda hiperglisemi görülmesini artırmış olabilir.
İRİTEC tedavisi süresince laksatif kullanımının diyare şiddetini artırması beklenir.
Diüretikler: İRİTEC'in kullanımıyla gelişen kusma ve/veya ishale sekonder dehidratasyon gözlenebilir. Hekim, İRİTEC kullanımı sırasında aktif kusması ve/veya diyaresi olan hastalardadiüretik tedavisini kesmek isteyebilir.

4.6. Gcbclik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrascpsiyon)

İRİTEC'in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirdeise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3.Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

İRİTEC'in gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır.
İRİTEC'in embriyotoksik, fetotoksik ve teratojen olduğu tavşan ve sıçanlarda gösterilmiştir. Bu nedenle İRİTEC gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Laktasyon dönemi

Emziren sıçanların sütünde ^l4C-irinotekan tespit edilmiştir. İRİTEC'in insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekler üzerinde advers etki potansiyeli nedeniyleİRİTEC tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite

Uygulanabilir değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, İRİTEC uygulaması sonrası 24 saat içinde baş dönmesi ve görme bozuklukları olabileceği konusunda uyarılmalı ve bu semptomlar meydana geldiğinde araç ve makinekullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

İRİTEC ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler bu bölümde ayrıntılı olarak anlatılmıştır. İRİTEC'in güvenilirlik profilinin setuksimabdan etkilendiğine veya tersinin olduğuna dair birkanıt bulunmamaktadır. Setuksimab ile kombinasyon halinde kullanımda, ek olarak bildirilenistenmeyen etkiler setuksimab ile olması beklenen etkilerdir (Örn. akne formunda döküntü). Bunedenle setuksimabm ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC/bolus 5-FU/FA'ya bevasizumab eklenmesiyle ilişkili başlıca önemli risk 3.derece hipertansiyondur. Ayrıca, sadece İRİTEC/bolus 5-FU/FA'yı alan hastalara nazaran, bu rejimdeishal ve lökopeni gibi 3./4. derece kemoterapi advers olayları sıklığında küçük bir artışgörülmüştür. Bevasizumab kombinasyonu ile ilgili diğer bilgiler ve advers reaksiyonlar için,bevasizumabın ürün bilgilerine başvurulmalıdır.
İRİTEC ile kapesitabinin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden daha yüksek sıklıktagörülen advers etkiler şunlardır:

Çok yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:

tromboz/emboli;

Yaygın, tüm derecelerdeki advers etkiler:Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

febril nötropeni.
(Kapesitabinin advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ürün bilgisi dokümanına bakınız.)
İRİTEC ve bcvasizumab ile kapesitabin kombine kullanımında, kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenlere ek olarak veya kapesitabinin tek başına kullanımı ile görülenden dahayüksek sıklıkta görülen 3 ve 4. derece advers etkiler şunlardır:

Yaygın, derece 3 ve derece 4 advers etkiler:

nötropeni, tromboz/emboli, hipertansiyon ve kardiyak iskemi/enfarktüs.
(Kapesitabinin ve bevasizumab advers etkilerinin tam listesi için, kapesitabin ve bevasizumab ürün bilgileri dokümanlarına bakınız.)
765 hastaya 350 mg/m² irinotekan monoterapisi uygulanması, ve 145 hastaya 2-haftalık dozaj rejimi ile 180 mg/m² irinotekan ve 5-FU/FA kombinasyonunun uygulanması sırasında ortayaçıkan ve İRİTEC tedavisi ile ilişkisi muhtemel ya da olası olan yan etkiler aşağıda sıralanmıştır:

Enfeksiyonlar ve cnfcstasyonlar

Sepsis geçiren hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kalp-dolaşım yetmezliği gözlenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

İRİTEC sıklıkla nötropeni, lökopeni (lenfositopeni dahil) ve anemiye sebep olur. Bu yüzden şiddetli kemik iliği yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır. Ciddi trombositopeni sıkgörülmez.
Nötropeni doz sınırlayıcı toksisitesidir. Nötropeni geri dönüşümlüdür ve kümülatif olmayıp, hem monoterapide hem de kombine terapide nötrofıl sayısının en düşük değere inmesi için geçenmedyan süre 8 gün olarak bulunmuştur.

Monoterapide:

Hastaların % 78,7'sinde nötropeni gözlenmiş olup

%

22,6'sında ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır. Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların % 18'inin nötrofıl sayısı1000 hücre/mm^3,ün altında, bunların % 7,6'sınm ise < 500 hücre/mm³ dür.
Tam iyileşmeye genellikle 22 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 6,2'si ve kürlerin % 1,7'sinde ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık % 10,3'ünde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin % 2,5'i). Bunların % 5.3'ünde (kürlerin % 1,1 'i) ağır nötropeni de bulunmakta olup 2 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.
Monoterapi hastalarının % 58,7'sinde anemi bildirilmiştir (% 8'inde hemoglobin <8 g/dl ve % 0,9'unda hemoglobin <6,5 g/dl).
Hastaların % 7,4'ü ve kürlerin % 1,8'inde trombositopeni (<100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hastaların % 0,9'unda ve kürlerin % 0,2'sinde trombosit sayısı <50.000 hücre/mm³ olarakbulunmuştur.
Hastaların hemen hemen hepsi 22. güne kadar iyileşme göstermişlerdir.

Kombinasyon tedavisinde:

Hastaların % 82,5'inde nötropeni gözlenmiş olup

%

9,8'inde ağır (nötrofıl sayısı <500 hücre/mm³) olarak saptanmıştır.
Değerlendirilebilir kürlerde, hastaların % 67,3'ünün nötrofıl sayısı 1000 hücre/mm^3,ün altında, % 2,7'sinin de nötrofıl sayısı <500 hücre/mm³ idi.
Tam iyileşmeye genellikle 7-8 günde ulaşılmıştır.
Hastaların % 3,4'ü ve kürlerin % 0,9'unda ağır nötropeni ile birlikte ateş gözlenmiştir.
Hastaların yaklaşık

%

2'sinde enfeksiyöz ataklar meydana gelmiştir (kürlerin % 0,5'i). Bunların % 2.l'inde (kürlerin % 0,5'i) beraberinde ağır nötropeni de bulunmakta olup 1 vaka da ölümlesonuçlanmıştır.
Hastaların % 97,2'sinde anemi bildirilmiştir (% 2, finde hemoglobin <8 g/dl).
Hastaların % 32,6'smda ve kürlerin % 21,8'inde trombositopeni ( <100.000 hücre/mm³) gözlenmiştir. Hiçbir ciddi trombositopeni (<50.000 hücre/mm³) vakası ile karşılaşılmamıştır.
Pazarlama sonrası tecrübeler sırasında antitrombosit antikoru pozitif olan 1 periferik trombositopeni vakası bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Sıklıkla olmasa da hafif alerjik reaksiyonlar ve nadiren de anaflaktik/anaflaktoid reaksiyon vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

İrinotekan infuzyonlan ile ilişkili geçici konuşma bozuklukları konusunda çok nadir pazarlama sonrası bildirimleri bulunmaktadır.

Kardiyak hastalıklar

İnfuzyon sırasında veya infüzyonu izleyen dönemde hipertansiyon gözlenen nadir vakalar bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

İrinotekan ile tedavi sırasında, pulmoner infıltratlar ile kendini gösteren interstisyal pulmoner hastalık sık değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Gastrointcstinal hastalıklar

Geç diyare

Diyare (uygulamadan 24 saatten daha uzun süre sonra başlayan) irinotekanm doz sınırlayıcı toksisitesidir.

Monoterapide:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların % 20'sinde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin % 14'ünde ağır diyare meydana gelir. İrinotekan infıizyonu sonrasıilk sıvı dışkının görülmeye başlamasına kadar geçen medyan süre 5 gündü.

Kombinasyon tedavisinde:

Diyare kontrolü için verilen tavsiyelere uyan hastaların % 13, 1 'inde ağır diyare gözlenmiştir. Değerlendirilebilir kürlerin % 3,9'unda ağır diyare meydana gelir.
Nadiren psödo-membranöz kolit vakaları bildirilmiş olup, bunlardan biri bakteriyolojik olarak da doğrulanmıştır

(Clostridium diffıcile).

Bulantı ve kusma

Monoterapide:

Antiemetiklerle tedavi edilen hastaların yaklaşık % 10'unda bulantı ve kusma ciddi düzeydedir.

Kombinasyon tedavisinde:

Daha düşük ciddi bulantı ve kusma insidansı ile karşılaşılmıştır (hastalarda görülme sıklığı: sırasıyla % 2,1 ve % 2,8).

Dehidratasyon

Sıklıkla diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon ataklan bildirilmiştir.
Diyare ve/veya kusma ile birlikte giden dehidratasyon atakları tecrübe eden hastalarda nadiren böbrek yetmezliği, hipotansiyon veya kardiyovasküler yetmezlik gözlenmiştir.

Diğer gastrointestinal hastalıklar

İrinotekan ve/veya loperamid tedavisine bağlı konstipasyon: monoterapi alan hastalann % 10'undan azında, kombinasyon tedavisi alan hastaların ise % 3,4'ünde gözlendi.
Çok az sayıdaki vakada barsak obstrüksiyonu, ileus veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tifılit, iskemik ve ülseratif kolit de dahil olmak üzere kolit bildirilmiştir. Nadiren intestinalperforasyon vakaları bildirilmiştir. Diğer daha hafif yan etkiler anoreksi, karın ağrısı vemukozittir.
Nadiren irinotekan tedavisine semptomatik veya asemptomatik pankreatit eşlik etmiştir.

Hepato-biliyer hastalıkları

İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların monoterapisinde; transaminazların, alkalen fosfatazm ya da bilirubininin geçici ve hafif-orta şiddette artışı sırasıyla % 9,2, % 8,1 ve % 1,8hastada gözlenmiştir.
Hastalann % 7,3'ünün serum kreatinin düzeyinde geçici ve hafif-orta şiddette artış gözlenmiştir. İlerleyici karaciğer metastazı olmayan hastaların kombinasyon tedavisinde, SGPT, SGOT,alkalen fosfataz veya bilirubin serum düzeylerinden herhangi birinde geçici artış (1. derece ve 2)sırasıyla hastalann % 15, % 11, % 11 ve % 10'unda gözlenmiştir. Hastaların sırasıyla % 0, % 0,% 0 ve % l'inde geçici 3.derece artışlar gözlenmiştir. 4.derece artış hiç gözlenmemiştir.
Çok nadiren amilaz ve/veya lipaz düzeyinde artış bildirilmiştir.
Nadir vakada hiponatremi ve hipokalemi bildirilmiş olup çoğunlukla kusma ve diyareye bağlıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi çok sık ve geri dönüşümlüydü. Hafif cilt reaksiyonları bildirilmiş olsa da nadirdir.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya kramplar ya da paresteziler gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Akut Kolinerjik Sendrom
Monoterapideki hastaların % 9'unda, kombinasyon tedavisindeki hastaların da % 1,4'ünde şiddetli, geçici, akut kolinerjik sendrom görülmüştür. Erken diyare (ana semptom) ve karın ağrısı,konjunktivit, rinit, hipotansiyon, vazodilatasyon, terleme, titreme, kırgınlık, baş dönmesi, görmebozuklukları, miyozis, göz yaşarması, tükrük salgısında artış gibi çeşitli diğer semptomlaririnotekan infüzyonu sırasında veya ilk 24 saat içinde gözlenebilir. Bu bulgular, atropinuygulamasını takiben kaybolur.

Pazarlama Sonrası Gözetim

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Şiddetli anafılaktik veya anafilaktoid reaksiyonlar da dâhil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi bozuklukları

İrinotekan tedavisi gören hastalarda, genellikle geçici olan konuşma bozuklukları rapor edilmiştir; bazı vakalarda bu durum irinotekan infüzyonu sırasında veya infıizyondan kısa birsüre sonra gözlemlenen kolinerjik sendromla ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak bozukluklar

Ağırlıklı olarak altta yatan kardiyak hastalığa, kardiyak hastalık için bilinen diğer risk faktörlerine veya önceki sitotoksik kemoterapi geçmişine sahip hastalarda irinotekan tedavisinitakiben miyokardiyal iskemi olayları gözlenmiştir.

Solunum, göğüs ve mediyastinal bozukluklar

Pulmoner infıltratlar olarak kendisini gösteren interstisyel pulmoner hastalık, irinotekan tedavisi sırasında yaygın değildir. Dispne gibi erken etkiler bildirilmiştir. Hıçkırık da bildirilmiştir.

Gastrointestinal bozukluklar

Çok az sayıdaki vakada bağırsak obstrüksiyonu, ileus, megakolon veya gastrointestinal hemoraji; nadiren de tiflit (çekum iltihabı), iskemik ve ülseratif kolit de dâhil olmak üzere kolitbildirilmiştir. Bazı vakalarda, kolit; ülserasyon, kanama, ileus veya enfeksiyonla komplikeolmuştur. Öncesinde kolit gözlenmeyen ileus vakaları da bildirilmiştir. Nadiren intestinalperforasyon vakaları da bildirilmiştir.
Nadiren semptomatik pankreatit veya asemptomatik pankreatik enzim düzeylerinde yükselme vakaları gözlenmiştir.

Hipovolemi

Genellikle şiddetli gastrointestinal toksisite sebebiyle enfekte olan ve/veya hacim kaybına uğrayan hastalarda, nadiren böbrek hasarı ve akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir.İshal ve/veya kusma ya da sepsis ile ilişkili dehidratasyon ataklan geçiren hastalarda nadirenböbrek yetmezliği, hipotansiyon veya dolaşım yetmezliği vakaları gözlenmiştir.

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas kasılmaları veya krampları ile parestezi gibi erken etkiler bildirilmiştir.

Araştırmalar

Nadiren, çoğunlukla ishal ve kusma ile ilişkili olan hiponatremi vakaları bildirilmiştir. Çok nadiren, progresif karaciğer metastazı olmamasına rağmen transaminazların (örn. AST ve ALT)serum düzeylerinde artış bildirilmiştir.

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Çeşitli kanser hastalarına 750 mg/m^2,ye varan tek dozlarda irinotekan verilmiştir. Bu hastalardaki advers olaylar, önerilen doz ve rejimlerde bildirilenlere benzerdir. Önerilen terapötik dozunyaklaşık iki katı dozlarda ölümcül olabilecek doz aşımı bildirilmiştir. Bildirilen en belirgin adversreaksiyonlar, ağır nötropeni ve ağır diyaredir. Diyare nedeniyle oluşan dehidrasyonu önlemek veherhangi bir enfeksiyöz komplikasyonu tedavi etmek için azami destek bakım verilmelidir.İrinotekanın doz aşımı için bilinen bir antidotu yoktur.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar ATC kodu: L01XX19

Deneyse] veri

İrinotekan, kamptotesinin yarı-sentetik bir türevidir. DNA topoizomeraz Tin spesifik inhibitorü olarak etki eden bir antineoplastik ajandır. Çoğu dokuda karboksilesteraz tarafından SN-38'emetabolize olur. SN-38 (aktif metabolit) pürifiye edilmiş topoizomeraz I üzerinde irinotekandandaha etkili ve çeşitli mürin ve insan tümör hücre serileri üzerinde daha sitotoksiktir. DNAtopoizomeraz Tin irinotekan veya SN-38 ile inhibisyonu ile tek zincirli DNA lezyonları meydanagelir ve DNA replikasyon sarmalı bloke olur. Bu da sitotoksisiteye neden olur. Bu sitotoksikaktivite zamana bağımlı ve S fazına spesifiktir.
Bu sayede irinotekan ile SN-38'in

in vitro

olarak P glikoprotein MDR tarafından anlamlı düzeyde tanınmadığı görülmüştür, bu nedenle doksorubisin ve vinblastine dirençli hücredizilerine karşı sitotoksik aktivite göstermektedir.
Ayrıca irinotekan, mürin tümör modellerinde (P03 pankreatik duktal adenokarsinom, MA16/C meme adenokarsinomu, C38 ve C51 kolon adenokarsinomlan) ve insan ksenogreflerinde (Co-4kolon adenokarsinomu, Mx-1 meme adenokarsinomu, Mx-1 adenokarsinomu, ST-15 ve SC-16gastrik adenokarsinomlar)

in vivo

olarak geniş bir antitümör etkinliğe sahiptir. İrinotekan, P-glikoprotein MDR (vinkristin ve doksorubusine dirençli P388 lösemilerin) eksprese edentümörlere karşı da aktiftir.
İrinotekanın antitümör aktivitesinin yanı sıra en belirgin farmakolojik etkisi asetilkolinesteraz inhibisyonudur.

Klinik veri

Monoterapide:

Önceki 5-FU tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış metastatik kolorektal kanserli 980'den fazla hastada, üç haftada bir dozaj takviminde Faz II/III klinik çalışmaları gerçekleştirildi. Çalışmanınbaşlangıcında 5-FU ile belgelenmiş progresyon gösteren 765 hastada irinotekanın etkinliğideğerlendirildi.

	Faz III
	Destek tedaviye	karşılık irinotekan		5FU'ya karşılık İrinotekan
	İRİNOTEKAN	Destek tedavi		İRİNOTEKAN	5FU
	N=183	o Ov II s	P değeri	N=127	n=129	P değeri
6.aydaki progresyonsuzsağkalım (%)	NA	NA		33.5*	26.7	p=0.03
12.avdaki sağkalım (%)	36.2*	13.8	p=0.0001	44.8*	32.4	p=0.0351
Medyan sağkalım (ay)	9.2*	6.5	p=0.0001	10.8*	8.5	p=0.0351

NA: Uygulanamaz.
*: İstatistiksel olarak anlamlı düzeyde farklı
Her 3 haftada bir dozaj takvimi ile 455 hasta üzerinde yürütülen Faz II çalışmalarında, 6.aydaki progresyonsuz sağkalım % 30 iken medyan sağkalım 9 aydı. Progresyona kadar geçen süremedyan olarak 18 haftaydı.
İlaveten, ardışık 4 hafta boyunca haftada bir 90 dakikalık intravenöz infüzyon olarak 125 mg/m^2,lik doz ile tedavi edilen, ardından da 2 haftalık dinlenme arası verilen 304 hastadakarşılaştırmalı olmayan faz II çalışmaları gerçekleştirildi. Bu çalışmalarda progresyona kadargeçen süre (medyan) 17 hafta, medyan sağkalım ise 10 aydı. 3 haftada bir dozaj planı, haftalıkdozaj planı ile kıyaslandığında, 125 mg/m²'Iik başlangıç dozunda 193 hastada benzer birgüvenlik profili gözlendi. İlk sıvı dışkının başlamasına kadar geçen medyan süre 11 gündü.

Kombinasyon tedavisi

5-FU ve Folinik asil ile kombinasyon:

Daha önce tedavi almamış metastatik kolorektal kanserli 385 hastanın her 2 haftada bir ya da haftalık olarak tedavi aldıkları bir Faz III çalışması yürütüldü. İki haftada bir dozaj rejiminin 1.günü 180 mg/m² irinotekan uygulamasını folinik asit (2 saat boyunca 200 mg/m² intravenözinfüzyon) ve 5-fluorourasil (400 mg/m² intravenöz bolusu takiben, 22 saat boyunca 600 mg/m²intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir. 2. gün folinik asit ve 5-fluorourasil aynı doz vezaman planında uygulanmıştır. Haftalık programda 6 hafta süresince 80 mg/m² irinotekanuygulamasını önce folinik asit (2 saat boyunca 500 mg/m² intravenöz infüzyon) daha sonra 5-FU(24 saat boyunca 2300 mg/m² intravenöz infüzyon) infüzyonu takip etmiştir.
Yukarıda anlatılan iki tedavi rejimini içeren kombinasyon tedavisi çalışmasında irinotekanın etkinliği tedavi edilmiş 198 hastada değerlendirilmiştir:

	Kombinasyon tedavileri (n=198)		Haftalık program (n=50)		2 haftada bir program (n=148)
	İRİNOTEKAN +5FU/FA	5FU/F A	İRİNOTEKAN +5FU/FA	5FU/ FA	İRİNOTEKAN +5FU/FA	5FU/F A
Yanıt oranı (%)	40.8*	23.1*	51.2*	28.6 *	37.5*	21.6*
p değeri	p<0.001		p=0.045		p=0.005
Progresyon a kadargeçenmedyan	6.7	4.4	7.2	6.5	6.5	3.7

süre(ay)
p değeri	p<0.001		AD		p=0.001
Medyan Yanıt süresi _	9.3	8.8	8.9	6.7	9.3	9.5
p değeri	AD		p=0.043		AD
Medyan Yanıt süresive stabilizasyo n(ay)	8.6	6.2	8.3	6.7	8.5	5.6
p değeri	p<0.001		AD		p-0.003
Tedavi başarısızlığına kadargeçenmedyansüre (ay)	5.3	3.8	5.4	5.0	5.1	3.0
p değeri	p=0.0014		AD		p<0.001
Medyan sağkalım (ay)	16.8	14.0	19.2	14.1	15.6	13.0
p değeri	p=0.028		AD		o ö II Û.

5FU:5-fluorourasil FA:folinik asitAD:anlamlı değil
*:her bir protokol popülasyon analizi için
Şiddetli diyare insidansı, haftalık program ile 5FU/FA irinotekan kombinasyonu uygulanmış hastalarda % 44,4, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda % 25,6 idi. Şiddetli nötropeni(nötrofıl sayısı <500 hücre/mm³) insidansı 5FU/FA ile kombine olarak irinotekan uygulanmışhastalarda % 5,8, yalnızca 5FU/FA uygulanmış hastalarda % 2,4 idi.
Ek olarak hastanın genel sağlık durumunun bozulmasına kadar geçen medyan süre, irinotekan kombinasyonu uygulanan grupta, yalnızca 5FU/FA uygulanan gruptakinden anlamlı düzeydedaha uzundu.
Bu faz III çalışmada EORTC QLQ-C30 anket formu kullanılarak yaşam kalitesi değerlendirildi. Genel durumda kesin olarak bozulmaya kadar geçen zaman irinotekan gruplarında daima dahageç oldu. Genel Sağlık Durumu/Yaşam kalitesi değerlendirmesi irinotekan kombinasyonlu gruptaanlamlı düzeyde olmasa da kısmen daha iyiydi. Bu durum irinotekan kombinasyonunun yaşamkalitesini etkilemeden etkinliğine ulaşabildiğini göstermektedir.

Setüksimab ile kombinasyon:

EMR 62 202-013: Önceden metastatik kanser için tedavi görmemiş metastatik kolorektal kanserli hastalarda yürütülen bu randomize çalışmada irinotekan ile birlikte infiizyon olarak 5-florourasil/folinik asit (5-FU/FA) tedavisiyle (599 hasta) aynı tedaviye setüksimab katılmasınıkarşılaştırmıştır. KRAS durumu değerlendirilebilen hasta popülasyonunda KRAS doğal tiptümörlü hastaların oranı % 64 olmuştur.
Bu çalışmadan elde edilen etkililik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

	Genel popülasyon		KRAS doğal tip popülasyon
Değişken/dcğer	Setüksimab+ FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Setüksimab+ FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=172)
ORR
% (% 95 CI)	46.9 (42.9,51.0)	38.7 (34.8, 42.8)	59.3 (51.6, 66.7)	43.2 (35.8, 50.9)
p-değeri	0.0038		0.0025
PFS
Risk oranı (% 95 GA)	0.85 (0.726, 0.998)		0.68 (0.501,0.934)
p-değeri	0.0479		0.0167

GA: Güven aralığı
F0LFIR1: İrinotekan ile beraber inftizyon olarak 5-FU/FA ORR: Objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar)
PFS: “Hastalıkta ilerleme olmadan sağkalım süresi”

İrinotekan içeren sitotoksik tedavinin başarısızlığı sonrasında setüksimab ile birlikte kullanım:

İrinotekan ile setüksimab kombinasyonunun etkinliği iki klinik çalışmada incelendi. İrinotekaniçeren sitotoksik tedavisi başarısızlıkla sonuçlanmış ve Kamofsky performans durumu en az 60olan -ki çoğunda Kamofsky performans durumu > 80 idi- EGFR-eksprese eden metastatikkolorektal kanserli toplam 356 hasta kombinasyon tedavisi aldı.
EMR 62 202-007: Bu randomize çalışma setüksimab ve irinotekan kombinasyonu (218 hasta) ile setüksimab monoterapisini (111 hasta) karşılaştırdı.
IMCL CP02-9923: Bu tek-kollu açık-etiketli çalışma 138 hastada kombinasyon tedavisini inceledi.
Bu çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Çalışma	N	ORR		DCR		PFS (ay)		OS (ay)
		n (%)	% 95 GA	n (%)	% 95 GA	Medyan	% 95 GA	Medyan	% 95 GA
Setüksimab + İrinotekan
EMR 62 202007	218	50 (22.9)	17.5, 29.1	121 (55.5)	48.6, 62.2	4.1	2.8, 4.3	8.6	7.6, 9.6
IMCLCP02- 9923	138	21 (15.2)	9.7, 22.3	84 (60.9)	52.2, 69.1	2.9	2.6, 4.1	8.4	7.2, 10.3
Setüksimab
EMR 62 202007	111	12 (i 0-8)	5.7, 18.1	36 (32.4)	23.9, 42.0	1.5	1.4, 2.0	6.9	5.6, 9.1

GA= Güven aralığı,
DCR- hastalık kontrol oranı (en azından 6 hafta boyunca tam, kısmi yanıt veren veya stabil kalan hastalar),
ORR= objektif yanıt oranı (tam veya kısmi yanıt veren hastalar),
OS- toplam sağkalım zamanı,
PFS= progresyonsuz sağkalım
Setüksimabın irinotekan ile kombinasyonunun etkinliği, setuksimab monoterapisinden, objektif yanıt oranı (ORR), hastalık kontrolü oranı (DCR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) yönündendaha fazlaydı. Randomize edilmiş çalışmada, genel sağkalım üzerinde bir etki görülmemiştir (riskoranı 0,91; p = 0,48).

Bevasizumab ile kombinasyon:

Randomize, çift-kör, aktif kontrollü bir faz

III

klinik çalışma, metastatik kolon veya rektum kanserinde 1. basamak irinotekan/5FU/FA ile bevasizumab kombinasyonunu değerlendirdi(AVF2107g çalışması). İrinotekan/5FU/FA kombinasyonuna bevasizumabın eklenmesi toplamsağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir artışla sonuçlandı. Toplam sağkalım ile ölçülen klinikfayda daha önceden belirlenen yaş, cinsiyet, performans skoru, primer tümörün lokalizasyonu,tutulan organların sayısı ve metastatik hastalığın süresine göre tanımlanmış tüm hasta altgruplarında gözlendi, (bkz. Ayrıca bevasizumabın ürün bilgileri). AVF2107g çalışmasınınetkinlik sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

	AVF2107g
	l.kol İRİNOTEKAN/5FU/FA + Plasebo	2.kol İRİNOTEKAN/5FU/FA + Bevasizumab"
Hasta sayısı	411	402
Toplam sağkalım
Medyan zaman (ay)	15.6	20.3
% 95 Güven aralığı	14.29-16.99	18.46-24.18
Risk oranı		0.660
p-değeri		0.00004
Progresyonsuz sağkalım
Medyan zaman (ay)	6.2	10.6
Risk oranı		0.54
p-değeri		<?0.0001
Toplam yanıt oranı
(%) Oran	34.8	44.8
% 95 Güven aralığı	30.2-39.6	39.9-49.8
p-değeri		0.0036
Yanıtın devam süresi
Medyan zaman (ay)	7.1	10.4
25-75 yüzde (ay)	4.7-11.8	6.7-15.0

^a 2 haftada bir 5 mg/kg ^b Kontrol koluna göre, nisbi

Kapesitabin ile kombinasyon:

Randomize, kontrollü bir faz

III

çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan tedavisiyle kombine olarak 3 haftadabir 2 hafta boyunca 1000 mg/m² başlangıç dozu ile kapesitabin tedavisi verilmesinidesteklemektedir. 820 hasta ardışık tedavi (n=410) veya kombinasyon tedavisi (n=410) alacakşekilde randomize edilmiştir. Ardışık tedavi, birinci basamakta kapesitabin (14 gün boyuncagünde iki kere 1250 mg/m²), ikinci basamakta irinotekan (1. günde 350 mg/m²), üçüncübasamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m²) ve oksaliplatin (1. günde130 mg/m²) kombinasyon tedavisini içermektedir. Kombinasyon tedavisi, birinci basamaktakapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000 mg/m²) ve irinotekan (1. günde 250 mg/m²)kombinasyonu (XELIRI) ile ikinci basamakta kapesitabin (14 gün boyunca günde iki kere 1000mg/m²) ve oksaliplatin (1. günde 130 mg/m) kombinasyonunu içermektedir. Tüm tedavi kürleri 3haftalık aralıklarla uygulanmıştır. Birinci basamak tedavide, tedavi hedeflenen popülasyondaki(Intent-to-treat[ITT]) medyan progresyonsuz sağkalım süresi tek başına kapesitabin kullanımında5,8 ay (% 95 GA; 5,1 - 6,2 ay), XELIRI ile 7,8 ay (% 95 GA; 7- 8,3 ay) olmuştur (p=0,0002).
Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) ara analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanser hastalarının birinci basamak tedavisinde irinotekan vebevasizumab tedavisiyle kombine olarak 3 haftada bir 2 hafta boyunca 800 mg/m² başlangıç dozuile kapesitabin tedavisi verilmesini desteklemektedir. 115 hasta kapesitabin ve irinotekankombinasyon tedavisi (XELIRI) ile bevasizumab tedavisi alacak şekilde randomize edilmiştir:kapesitabin (iki hafta boyunca günde iki kere 800 mg/m² doz uygulamasını takiben 7 günistirahat), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 200 mg/m² 30 dakikalık infüzyon olarak) vebevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyon olarak). Toplamda 118hasta kapesitabin ve oksaliplatin kombinasyon tedavisi ile birlikte bevasizumab tedavisi alacakşekilde randomize edilmiştir: kapesitabin (2 hafta boyunca günde 2 kere 1000 mg/m² dozuygulamasını takiben 7 gün istirahat), oksaliplatin (3 haftada bir 1. günde 130 mg/m² 2 saatlikinfüzyon olarak) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 7,5 mg/kg 30-90 dakikalık infüzyonolarak). Tedavi hedeflenen popülasyonda (Intent-to-treat[ITT]) ö.aydaki medyan progresyonsuzsağkalım

%5.2.Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler:

Emilim:

İnsanlarda intravenöz infüzyonun ardından, irinotekan plazma konsantrasyonları, ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 6 saat olmak üzere çoklu üstel (multieksponansiyel)şekilde düşer. Aktif metabolit SN-38'in ortalama terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10saattir. Lakton ve hidroksi asit formları dengede olduğundan, irinotekan ve SN-38'in lakton(aktif) formlarının yarı ömürleri, toplam irinotekan ve SN-38'e benzerdir.
Aktif metabolit SN-38'in maksimum konsantrasyonları, genellikle irinotekanın 90 dakikalık inlüzyonunun bitimini takip eden 1 saat içerisinde görülür.

Dağılım:

İrinotekan, plazma proteinlerine orta düzeyde bağlanır (% 30 ila % 68'i bağlıdır). SN-38, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (yaklaşık % 95 bağlıdır). İrinotekan ve SN-38'inağırlıklı olarak bağlandığı plazma proteini albümindir.

Bi yotransformasyon:

İrinotekanın aktif metabolit SN-38'e metabolik olarak dönüştürülmesine karboksilesteraz enzimleri aracılık eder ve esas olarak karaciğerde gerçekleşir. SN-38 daha sonra ağırlıklı olarakUDP-glukuronozil transferaz 1A1 (UGT1A1) enzimi aracılığı ile bir glukuronid metabolitioluşturmak üzere konjugasyona uğrar. UGT1A1*28 polimorfızmi gibi daha düşük enzimaktivitesine neden olan genetik polimorfızme sahip hastalarda UGT1A1 aktivitesi daha düşüktür(bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri). SN-38 glukuronid,

in vitro

iki hücredizisinin kullanıldığı sitotoksisite tayinlerinde SN-38'in 1/50 ila 1/100 aktivitesine sahiptir.

Eliminasvon:

Üç haftada bir 100 ila 750 mg/m² dozda 30-dakikalık intravenöz infıizyon uygulanan 60 hastada yapılan bir faz I çalışmada, irinotekan bifazik ya da trifazik eliminasyon profili göstermiştir.
Ortalama plazma klerensi 15 L/saat/m² ve kararlı durumda dağılım hacmi (Vss) 157 L/m² olarak bulunmuştur. Trifazik modelde birinci fazın plazma yarılanma ömrü 12 dakika, ikinci fazınyarılanma ömrü 2.5 saat ve son fazın yanlanma ömrü 14.2 saat olmuştur. SN-38, ortalama soneliminasyon yarılanma ömrü 13.8 saat olmak üzere, bifazik eliminasyon profili göstermiştir.Önerilen 350 mg/m^2,lik dozda yapılan infüzyonun sonunda, irinotekanın ve SN-38'in ortalamatepe plazma konsantrasyonları sırasıyla 7.7 pg/ml ve 56 ng/ml; ortalama eğri altında kalan alan(EAA) değerleri de sırasıyla 34 pg.saat/ml ve 451 ng.saat/ml olarak tespit edilmiştir. GenellikleSN-38 için farmakokinetik parametreler, bireyler arasında büyük farklılıklar göstermiştir.
İrinotekanın idrardan atılımı % 11 ila % 20; SN-38'in <% 1 ve SN-38 glukuronidin de % 3'tür. İki hastada irinotekan uygulamasından sonraki 48 saat boyunca irinotekan ve metabolitlerininsafra ve idrardan toplam atılımı yaklaşık olarak % 25 (100 mg/m²) ila % 50 (300 mg/m²) arasındadeğişmektedir.
^l4C-işaretli ilaç ile yapılan kütle dengesi ve metabolizma çalışmaları; irinotekan intravenöz uygulanan dozunun, % 33'ünün safra aracılığıyla dışkı ve % 22'sinin idrar yoluyla olmak üzere,% 50'den fazlasının değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.
İrinotekan klerensi, üst normal limitin 1.5 ila 3 katı bilirubinemisi olan hastalarda yaklaşık

%

40 azalır. Bu hastalarda 200 mg/m^2,lik bir irinotekan dozu, karaciğer parametreleri normal olankanserli hastalarda 350 mg/m² uygulandığında gözlenene benzer bir plazma ilaç maruziyetineneden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

50 ila 350 mg/m² doz aralığında, irinotekanın EAA'sı dozla birlikte doğrusal olarak artar; SN-38'in EAA'sı ise doz orantısallığından daha az artış gösterir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Geriyatrik

Haftalık plan kullanılarak uygulanan irinotekanın farmakokinetiği, irinotekan toksisitesinde yaşın etkisini araştırmak için prospektif olarak tasarlanmış, 183 hastadan oluşan bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bu çalışmanın sonuçlan, <65 yaşındaki hastalarla >65 yaşındaki hastalarkarşılaştırdığında irinotekan, SN-38 ve SN-38 glukoronidin farmakokinetiği arasında bir farkolmadığını göstermiştir. Tasanm amacı prospektif olarak yaşın etkisini araştırmak olmayan ve162 hastayı kapsayan bir çalışmada, >65 yaşındaki hastalara kıyasla, <65 yaşındaki hastalardadoza göre normalize edilmiş irinotekan farmakokinetik parametrelerinde küçük (% 18'den az)fakat istatistiksel açıdan önemli farklar gözlenmiştir. SN-38 için doza göre normalize edilmişEAAo-24, >65 yaşındaki hastalarda <65 yaşındaki hastalardan % 11 daha yüksektir, bu farkistatiksel açıdan anlamlı değildir.

Pediycıtrik

İrinotekan ve ana metabolitlerinin pediyatrik popülasyondaki farmakokinetiği, ABD ve Avrupa'da yapılan klinik çalışmalarda araştırılmıştır. Genel olarak, irinotekan farmakokinetiği ileilgili sonuçlar ve varılan genel kararlar, ABD ve Avrupa'da yapılan çalışmalar arasındakarşılaştırılabilir niteliktedir.
Bu çalışmalar arasında bulgulardaki tüm farklar muhtemelen araştırılan doz farkları (ABD ve Avrupa çalışmalarında, sırasıyla, 20 ila 200 mg/m² ve 200 ila 720 mg/m²) ile irinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri için belirlenen değerlerdeki belirgin hastalar arasıdeğişkenliğe atfedilebilir.

ABD çalışmaları

İrinotekan ve SN-38'in farmakokinetik parametreleri 50 mg/m² (60 dk. infuzyon, n=48) ve 125 mg/m² (90 dk. infuzyon, n=6) doz düzeylerinde 2 ayrı pediatrik solid tümör çalışmasındabelirlenmiştir. İrinotekan klerensi (ortalama ± S.D.), 50 mg/m² doz için 17,3 ± 6,7 1/saat/m² ve125 mg/m² doz için 16,2 ± 4,6 1/saat/m² olarak yetişkinlerdeki değerlerden daha yüksektir.Çocuklardaki günlük dozaj rejimlerinde irinotekan ve SN-38'in hafif birikimi gözlenmiştir [3hafta bir günlük x 5 veya 3 haftada bir (günlük x 5) x 2 hafta boyunca]. Doza göre normalizeedilmiş SN-38 EAA değerlerinin yetişkinler ve çocuklar arasında karşılaştırılabilir olduğubulgusu, pediatrik popülasyonunda irinotekan klerensinde görülen artışla tutarsız olupmuhtemelen belirgin hastalar arası değişkenliği yansıtmıştır (SN-38 EAA'nın % CV değerleri, %84 ila % 120 arasındadır). Aslında, veri değişkenliği dikkate alınmayarak karşılaştırmayapıldığında, pediatrik hastalardaki SN-38 maruziyeti yetişkinlere oranla yaklaşık % 30 dahadüşüktür.

Avrupa çalışmaları

İrinotekan ve ana metabolitlerinin farmakokinetiği, 200 ila 720 mg/m^2,lik doz düzeylerindeki (2 saatlik infüzyon, n=77) bir faz I çalışmasında solid tümörlü pediatrik hastalarda araştırılmıştır.İrinotekan, SN-38, APC ve NPC'ye sistemik maruziyet dozla orantılıdır. İrinotekan vemetabolitlerinin farmakokinetik parametreleri, 18 ± 8 l/saat/m^2,lik irinotekan plazma klerensi ve104 ± 84 l/m^2,lik kararlı durum dağılım hacmi değerleriyle (ortalama ± S.D.) belirgin hastalararası değişkenlik göstermiştir. İrinotekan klerensi, ergenlerde çocuklara göre % 26 dahadüşüktür. Doza göre normalize edilmiş SN-38 ve SN-38G maruziyetleri, ergenlerde çocuklaragöre sırasıyla % 52 ve % 105 daha yüksektir. Pediatrik popülasyonda yetişkinlere nazaranirinotekan klerensi daha yüksek; SN-38, SN-38G ve APC maruziyetinin doza göre normalizeedilmiş değerleri ise daha düşüktür.
Faz II çalışmasının bir parçası olarak 3 haftada bir 1 saatlik infuzyonda 600 mg/m² irinotekan alan, medülloblastom veya nöroblastom da dahil, nükseden veya tedaviye dirençlirabdomiyosarkom primitif nöroektodermal tümör (PNET) hastası 83 çocuk ve ergendeirinotekanm bir toplum farmakokinetiği analizi gerçekleştirilmiştir. İrinotekan klerensi ve EAAortalama değerleri, bireyler arası ve aynı bireylerin farklı ölçümleri arasında büyük değişkenlikgöstermiştir olup, bu durum Avrupa Faz I pediatrik çalışmasında belirlenene benzerdir.

Cinsiyet

İrinotekanm farmakokinetiği cinsiyetten etkileniyor gibi görülmemektedir.

Irk

İrinotekanm farmakokinetiği üzerinde ırkın etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda irinotekan klerensi azalırken, aktif metabolit SN-38'e maruziyet göreceli olarak artmıştır. Bu etkilerin büyüklüğü, serum toplam bilirubin vetransaminaz konsantrasyonlarındaki artışla ölçülen karaciğer yetmezliğinin derecesi ileorantılıdır.

Böbrek Yetmezliği

Böbrek yetmezliğinin irinotekanın farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

5.3.KIinik öncesi güveniiiik verileri

Karsinojenite/Mutajenite

CHO-hücrelerinde yapılan

in vitroin vivo

küçük çekirdek (mikronükleus) testlerinde irinotekan ve SN-38'in mutajenik olduklarıgösterilmiştir.

İn vitroin vitroinvivo

fare küçük çekirdek (mikronükleus) tayininde, 2,5 ila 200 mg/kg doz aralığında bir tekintraperitoneal irinotekan dozu, küçük çekirdekli polikromatik eritrositlerde anlamlı ve dozabağımlı bir artış ile kemik iliği hücrelerindeki retikülosit/eritrosit oranında bir düşüşe nedenolmuştur.

Toksikoloji

Farelerde yaklaşık 111 mg/kg ve sıçanlarda 73 mg/kg olan tek intravenöz irinotekan dozlanndan sonra (insanlar için önerilen 125 mg/m²'lik dozun sırasıyla yaklaşık 2,6 ve 3,4 katı) ölümgözlenmiştir. Ölümden önce siyanoz, titreme, solunum güçlüğü ve konvülsiyonlar meydanagelmiştir. Subakut toksisite çalışmaları, irinotekanın hızlı hücre proliferasyonu olan dokuları(kemik iliği, bağırsak epiteli, timus, dalak, lenf düğümleri ve testisler) etkilediğinigöstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sorbitol,
Laktik asit,
Sodyum hidroksit veya hidroklorik asit (pH 3-3.8 arasında ayarlamak için),
Enjeksiyonluk su.

6.2. Geçimsizlikler

Bilinmemektedir.
Diğer ilaçlarla karıştırmayınız.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonların raf ömrü 24 aydır.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

Ürün cam flakonlardadır.
İRiTEC kutusunun içinde ve 25°C altında, ışık almayacak şekilde saklanmalıdır.
İRiTEC çözelti içeriğinde antibakteriyel koruyucu bulundurmadığından sulandırıldıktan hemen sonra kullanılmalıdır.
Eğer rekonstitüsyon ve seyreltme sıkı aseptik koşullar (örn. Laminar Air Flovv bench) altında yapılırsa İRİTEC çözeltisi ilk kırmadan (açılmadan) sonra 2- 8°C'de saklanırsa 24 saat veya odasıcaklığında saklanırsa 12 saatte kullanılmalıdır.
Mikrobiyolojik tehlikeleri azaltmak için, infıizyon çözeltilerinin kullanım öncesinde derhal hazırlanması ve hazırlanma sonrasında mümkün olduğunca erken uygulanması önerilir. Eğerderhal kullanılmazsa, kullanım öncesi kullanılmakta olan saklama zamanlan ve koşullankullanıcının sorumluluğudur ve rekonstitüsyon/seyreltme, kontrol edilmiş ve valide edilmişaseptik koşullarda yapılmazsa, nonnal olarak 2- 8°C'de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpalı Tip I amber renkli 5 mFlik çözelti içeren cam flakon

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü YönetmeliğP'ne uygun olarak imha edilmelidir.
Diğer potansiyel olarak toksik antineoplastik ilaçlarda olduğu gibi İRİTEC dikkatle hazırlanmalıdır. Hazırlanırken gözlük, maske ve eldiven gerekmektedir.
Eğer hazırlama sırasında deri ile temas ederse derhal sabun ve su ile yıkanmalıdır. Eğer mukoz membranlarla temas ederse derhal su ile yıkanmalıdır.
Parenteral müstahzarlar, çözelti ve kabı olanak tamyorsa, uygulamadan önce partikül maddelere ve renk bozulmalarına karşı gözle iyice incelenmelidir. Flakonu partikül maddelere karşıinceleyin ve müstahzarı, flakondan şırıngaya çekildiğinde tekrar inceleyin.

İntravenöz infüzyonun uygulama için hazırlanması

Diğer enjeksiyonla uygulanan ürünlerde olduğu gibi İRİTEC ASEPTİK olarak hazırlanmalıdır (bkz.Bölüm 6.3 Raf ömrü).
Rekonstütisyon sonrası flakonlarda herhangi bir çökelti gözlemlenirse, ürün sitotoksik ajanların standart prosedürlerine göre imha edilmelidir.
Aseptik koşullarda flakondan gereken miktarda kalibre edilmiş enjektör ile çekilen İRİTEC çözeltisi 250 ml'lik infıizyon torbasına veya

%

0.9 sodyum klorür çözeltisi veya % 5 glukozçözeltisi içeren şişeye enjekte edilir, 0,12 - 2,8 mg/ml nihai konsantrasyon aralığınaseyreltilmelidir. İnfıizyon manuel olarak çevrilir ve karıştırılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Dem İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Dem Plaza İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No: 172 34755 Ataşehir-İSTANBULTel: 02164284029Faks: 02164284086e-mail:[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

137/1

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

24