Gemcitabine Hospira 2 G/52.6 Ml İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Antimetabolitler » Pirimidin Analogları » Gemsitabin HCL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GEMCITABINE HOSPIRA 2 g/52.6 mİ (38 mg/ml) İnfüzyon İçin Konsantre Çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her flakon 2 g gemsitabine eşdeğer miktarda gemsitabin hidroklorür içerir. Çözeltinin her mİ'si 38 mg gemsitabin içerir.

Yardımcı maddeler:

Her 2 g/52.6 mklik flakon 24.2 mg sodyum içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti
GEMCITABINE HOSPIRA, berrak, renksiz ila açık saman rengi arasında bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane kanseri:

Gemsitabin, tek başma veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir.Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başma ya da sitostatik ilaçlarla birliktekullanılabilir.

Meme kanseri:

Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde,önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri:

Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi içinendikedir.

Över kanseri:4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Sitotoksik ilaçlar konusunda deneyimli bir hekim tarafından veya onunla konsülte edilerek kullanılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Mesane kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1250 mg/m 'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1,8 ve 15. günlerindeverilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hasta tarafından yaşanantoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m 'dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1,8 ve 15. günlerinde sisplatin ile birlikteverilmelidir. Sisplatin, 70 mg/m gemsitabinin ardından 1. günde veya 28 günlük kürün 2.gününde verilmesi önerilmektedir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir. Bir klinik çalışma sisplatin 100 mg/m dozunda kullanıldığında daha fazlakemik iliği baskılanması olduğunu göstermiştir.

Över kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 800-1250 mg/m ' dir. Doz her bir 28 günlük kürün 1, 8 ve 15.günlerinde verilmelidir. Ardından bu dört haftalık kür tekrarlanır. Hastada gözlenentoksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m 'dir. Doz karboplatin ile kombine olarak her bir 21 günlükkürün 1. ve 8. günlerinde verilmelidir. Gemsitabinin ardından karboplatin 1. gündedakikada 4.0 mg/mTlik EAA hedeflenerek verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlıolarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Meme kanseri:

Kombine kullanım:

Gemsitabin, paklitaksel ile kombine olarak: 1. günde intravenöz infüzyon olarak yaklaşık 3 saatlik sürede paklitaksel (175 mg/m ) uygulamasını takiben,her bir 21 günlük kürün 1 ve 8. günlerinde 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklindegemsitabin (1250 mg/m ) dozunda verilir. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, birkür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir. Gemsitabin + paklitakselkombinasyonuna başlanmadan önce hastaların mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x10⁶/1) olmalıdır.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Tek başına kullanım:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon ile uygulanmak üzere, 1000 mg/m Mir. Bu rejim üç hafta süreyle haftada bir keztekrarlanmalı ve arkasından bir hafta dinlenme dönemine geçilmelidir. Bu dört haftalıksiklus daha soma tekrarlanır. Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasındaveya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.

Kombine kullanım:

Sisplatin ile birlikte gemsitabin iki doz rejimi kullanılarak araştırılmıştır. Bir rejimde üç haftalık takvim, diğerinde dört haftalık takvim kullanılmıştır.Uç haftalık takvimde kullanılan gemsitabin dozu 1250 mg/m Mir ve 30 dakikalıkintravenöz infüzyonla 21 günlük kürün 1. ve 8. günlerinde verilmiştir. Sisplatin her 3haftada bir kez 75-100 mg/m dozlarında kullanılmıştır. Hastada gözlenen toksisiteyebağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasına gidilebilir.
Dört haftalık sürede kullanılan gemsitabinin dozu 1000 mg/m Mir ve 30 dakikalık intravenöz infüzyonla 28 günlük kürün 1, 8 ve 15. günlerinde verilmiştir. Hastadagözlenen toksisiteye bağlı olarak, bir kür sırasında veya kürler arasında doz azaltılmasınagidilebilir.

Pankreas kanseri:

Önerilen gemsitabin dozu 30 dakikalık intravenöz infüzyon olarak uygulanan 1000 mg/m vücut yüzey alanıdır. Bu uygulama 7 haftaya dek varan bir süre ile haftada bir olaraktekrarlanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir. Bunu izleyen kürlerde gemsitabin 3haftalık dönemlerle haftada bir kez uygulanmalı ve ardından bir hafta ara verilmelidir.Hastada gözlenen toksisiteye bağlı olarak, devam etmekte olan bir kür sırasında veya birsomaki kürde doz azaltılmasına gidilebilir.

Toksisite izlenmesi ve toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteye bağlı olarak doz değişikliği

Hematolojik olmayan toksisiteyi belirlemek için renal ve hepatik fonksiyonların periyodik olarak fiziksel muayene ve kontrolü yapılmalıdır. Hastada gözlenen toksisite derecesinebağlı olarak her kürle birlikte ya da kür süresince doz azaltılması yapılabilir. Genelde,ciddi (Grade 3 veya 4) hematolojik olmayan toksisitede, bulantı/ kusma haricindegemsitabinle tedavi hekimin kararma bağlı olarak kesilir ya da azaltılır. Doz hekimingörüşüne göre toksisite konusu çözümleninceye kadar kesilmelidir.
Kombinasyon tedavisinde sisplatin, karboplatin ve paklitakselin doz ayarlaması için ilgili Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hematolojik toksisiteve başlı olarak doz değişikliği

Kürün başlanması
Tüm endikasyonlarda, her dozdan önce hastanın trombosit ve granülosit sayılarınm izlenmesi gerekir. Kürün başlamasından önce hastaların mutlak granülosit sayısının en az1,500 (x 10⁶/1) ve trombosit sayısı da 100,000 (x 10⁶/1) olmalıdır.
Kür boyunca
Gemsitabinin kür boyunca doz değişikliği aşağıdaki tablolara göre yapılmalıdır:

Tek başına ya da sisplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin mesane kanseri, küçük hücreli dışı akciğer kanseri, pankreas kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x 106/1)		Trombosit sayısı (x 106/l)	Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%)
>1,000	ve	> 100,000	100
500-1,000	veya	50,000- 100,000	75
<500	veya	< 50,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi mutlak granülosit sayısı en az 500 (x 10⁶/1) ve trombosit sayısı 50,000 (x 10⁶/1) e ulaşmadan önce küre dahil edilmemelidir.

Paklitakselle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin meme kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x 106/1)	Trombosit sayısı (x 106/1)	Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%)
> 1,200 ve	> 75,000	100
1000- < 1,200 veya	50,000- 75,000	75
700-< 1,000 ve	> 50,000	50
< 700 veya	< 50,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1. gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 (x 10⁶/1) ve trombosit sayısı 100,000 (x 10⁶/1) e ulaşıncayeniden başlanır.

Karboplatinle kombinasyon halinde verilen gemsitabinin över kanseri kürü boyunca doz değişikliği
Mutlak granülosit sayısı (x 106/1)	Trombosit sayısı (x 106/1)	Standart gemsitabin dozu yüzdesi (%)
> 1,500 ve	> 100,000	100
1000- 1,500 veya	75,000- 100,000	50
< 1000 veya	< 75,000	Dozu atla*

* Atlanan tedavi küre dahil edilmemelidir. Tedaviye bir sonraki kürün 1.gününde mutlak granülosit sayısı en az 1,500 ve trombosit sayısı 100,000 (x 10 /1) e ulaşınca yenidenbaşlanır.

Tüm endikasvoniar için, sonraki kürlerde hematolojik toksisiteve basil olarak doz değişiklisi

Aşağıdaki hematolojik toksisiteler görüldüğünde gemsitabin dozu orijinal kür başlangıç dozunun % 75 ine azaltılmalıdır:
• Mutlak granülosit sayısı < 500 x 10⁶/1, 5 günden daha fazla
• Mutlak granülosit sayısı < 100 x 10⁶/1, 3 günden daha fazla
• Febril nötropeni
• Trombosit <25,000 x 10⁶/1
• Toksisiteden dolayı kürün 1 haftadan daha fazla gecikmesi

Uygulama şekli

Gemsitabin infüzyon sırasında iyi tolere edilmekte olup, ayaktan uygulanabilir. Eğer ekstravazasyon ortaya çıkacak olursa, genel olarak infüzyon derhal durdurulmalı ve başkabir damardan tekrar başlatılmalıdır. Uygulama sonrasında hasta dikkatle izlenmelidir.

Sulandırma talimatı (ve ilave seyreltmeler, eğer gerçekleştirilmişsek

Gemsitabinin sadece kullanıma hazırlanması amacıyla onaylanan tek seyreltici, herhangi bir koruyucu içermeyen 9 mg/ml (% 0.9'luk) sodyum klorür çözeltisidir.
1. Sulandırma sırasında ve gemsitabinin intravenöz uygulaması için ileri seyreltmeleriaseptik teknik kullanılarak yapınız.
2. Parenteral tıbbi ürünler uygulamadan önce partikül madde içeriği ve renk değişimiaçısından gözle kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır.
3. Kullanılmayan ürün ve atık maddeler yönetmeliğe uygun biçimde imha edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek/ Karaciğer yetmezliği:

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalardadikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili yetersiz veri olduğundan gemsitabinin pediyatrik yaş grubunda (18 yaş altındaki çocuklar) kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik pooülasyon:

Gemsitabin 65 yaş üzeri hastalarda iyi tolere edilmektedir. Diğer tüm hastalara yapılan tavsiyelerden ayn olarak yaşlılarda doz değişikliği ile ilgili bir öneri yapacak bir kanıtbulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılık.
Laktasyon (Bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyardan ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğindetedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Ancak,miyelosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına ve nadiren ilacın kesilmesine nedenolmaz.
Periferik kan sayımlan gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğersitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikteuygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Birlikte karaciğer metastazlan veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlannın (virolojik testler dahil) laboratuar değerlendirmeleri periyodik olarak yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hasta popülasyonuna açık doz tavsiyesinde bulunmak için yetersiz klinik çalışma olduğundan gemsitabin dikkatlekullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Eslik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya < 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım öneriler için bkz. Bölüm 4.5).

Canlı ası

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Kardivovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) raporedilmiştir. Bu etkilerin etiyolojisi bilinmemektedir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa,gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumundüzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hemoglobin düzeylerinin süreklitrombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotuveya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsagemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlikgeri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Sodyum

GEMCITABINE HOSPIRA 2 g/52.6 mİ (38 mg/ml) İnfiizyon İçin Konsantre Çözelti 24.2 mg sodyum içerir. Bu hastalarca kontrollü sodyum diyeti yapılarak dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışmaması yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya < 7 gün arayla)
Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçokdeğişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabininradyo sensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1,000 mg/m dozdabirbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapigören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit,özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalardagözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4,795 cm³). Sonradan yapılan çalışmalar düşükdozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlıuygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğerkanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m , dörtkez) ve sisplatin (80 mg/ m² iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır.Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenliuygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)
Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağnşım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişegöre daha fazla artmadığım göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkilerigeçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiğibildirilmiştir.

Diğerleri

Sanhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMCITABINE HOSPIRA açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelikdöneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterinceveri yoktur. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir.

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/smırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasındagemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesigerekmektedir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (Bkz. Bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında vesonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin iletedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinindondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, gemsitabin özellikle alkol kullanımı ile birlikte hafif- orta derecede uyuklamayaneden olduğu bildirilmiştir. Hastalar uyuklama hali geçtikten sonra araç ve makinekullanmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Gemsitabin tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygm rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların % 6(Tında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı,karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmelergörülmüştür. Hastaların % 50'sinde proteinini ve hematüri, %10-40'ında dispne ( akciğerhastalarında en yüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık % 25'inde alerjik deri döküntülerive % 10'unda da kaşmtı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir. (Bkz. Bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökositve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (Bkz. Bölüm 4.2).
İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem- organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.
Çok yaygın ( > 1/10); yaygın ( >1/100 ila <1/10); yaygın olmayan ( > 1/1,000 ila <1/100); seyrek ( > 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın: • Lökopeni (Nötropeni Grade 3= % 19.3 Grade 4= % 6)Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olupçoğunlukla granülosit sayımım etkiler (Bkz. Bölüm 4.2) • Trombositopeni • Anemi Yaygm: • Febril nötropeni Çok seyrek: • Trombositoz
Bağışıklık hastalıkları	Çok seyrek: • AnafLaktoid reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygm: * Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygm: • Baş ağrısı • Uykusuzluk • UyuklamaYaygm olmayan: • Serebrovasküler olay

Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan: • Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda • Kalp yetmezliğiSeyrek: • Miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Seyrek: • Periferal vaskülit ve gangrenin klinik belirtileri • Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları vemediastinal hastalıklar	Çok yaygın: • Dispne genellikle hafif olup tedavi gerektirmedenhızla geçer Yaygın: • Öksürük • Rinit Yaygın olmayan: • İnterstisyel pnömoni (Bkz.Bölüm 4.4) • Bronkospazm- genellikle hafif ve geçicidir ancakparenteral tedavi gerektirebilir Seyrek: • Pulmoner ödem • Yetişkin respiratuvar distres sendromu (Bkz.Bölüm4.4)
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın: • Bulantı • Kusma Yaygm: • Diyare • Stomatit ve ağızda ülserasyon • KonstipasyonÇok seyrek: • İskemik kolit
Hepatobilier hastalıklar	Çok yaygın: • Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalenfosfatazda yükselme Yaygm: • Bilirubin artışıYaygın olmayan: • Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddihepatotoksisite Seyrek: • Gama glutamil transferazda (GGT) artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın: • Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili • Alopesi Yaygın: • Kaşınma • Terleme Seyrek: • Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deridöküntüsü • Ülserasyon • Vezikül ve iltihap oluşumu • Kepeklenme Çok seyrek: • Toksik epidermal nekroliz Stevens-Johnson sendromu
Kas- iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemikhastalıkları	Yaygın: • Sırt ağrısı • Miyalji
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın: • Hematini • Hafif proteinüriYaygın olmayan: • Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4) • Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)
Genel ve uygulama bölgesine ilişkinbozukluklar	Çok yaygın: • Grip benzeri semptomlar- en yaygın semptomlar ateş,baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni ve anoreksi.Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumadazorluklar da rapor edilmiştir. • Ödem/periferik ödem- yüz ödemi dahil. Tedavisonlandınldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür. Yaygm: • Ateş • Asteni • Üşüme Seyrek: • Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan-genellikle hafifyapıda
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar	Seyrek: • Radyasyon toksisitesi (bkz. bölüm 4.5) • Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, Grade 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyoninsidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitaksellekombine kullammmda yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkiliolmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Gr Paklitakse	ade 3 ve 4 Advers Olaylar e karşı gemsitabin artı paklitaksel
	Hasta sayısı (%)
	Paklitaksel kolu (N=259)		Gemsitabin kolu (N=262'	artı paklitaksel
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Laboratuvar
Anemi	5 (1.9)	1 (0.4)	15(5.7)	3(1.1)
Trombositopeni	0	0	14(5.3)	1 (0.4)
Nötropeni	11 (4.2)	17 (6.6)*	82 (31.3)	45 (17.2)*
Laboratuvar dışı
Febril nötropeni	3 (1.2)	0	12 (4.6)	1 (0.4)
Yorgunluk	3 (1.2)	1 (0.4 )	15(5.7)	2 (0.8)
Diyare	5(1.9)	0	8(3.1)	0
Motor nöropati	2 (0.8)	0	6 (2.3)	1 (0.4)
Duyusal nöropati	9 (3.5)	0	14(5.3)	1 (0.4)

* 7 günden daha fazla süren Grade 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların % 12.6'smda paklitaksel kolunda olan hastaların da % 5'inde oluşur,

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Grade 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
	Hasta sayısı (%)
	MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubisinve sisplatin) kolu(N= 196)		Gemsitabin artı sisplatin kolu (N=262)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Laboratuvar
Anemi	30 (16)	4(2)	47 (24)	7(4)
Trombositopeni	15(8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Laboratuvar dışı
Bulantı ve kusma	37 (19)	3(2)	44 (22)	0(0)
Diyare	15(8)	KD	6(3)	0(0)
Enfeksiyon	19(10)	10(5)	4(2)	1(1)
Stomatit	34 (18)	8(4)	2(1)	0(0)

Gr< Karboplat	ide 3 ve 4 Advers Olaylar ine karşı gemsitabin artı karboplatin
	Hasta sayısı (%)
	Karboplatin kolu (N=174)		Gemsitabin artı karboplatin kolu (N= 175)
	Grade 3	Grade 4	Grade 3	Grade 4
Laboratuvar
Anemi	10 (5.7)	4 (2.3)	39 (22.3)	9 (5.1)
Nötropeni	19(10.9)	2(1.1)	73 (41.7)	50 (28.6)
Trombositopeni	18(10.3)	2(1.1)	53 (30.3)	8 (4.6)
Lökopeni	11 (6.3)	1 (0.6)	84 (48.0)	9(5.1)
Laboratuvar dışı
Hemoraji	0 (0.0)	0 (0.0)	3(1.8)	0 (0.0)
Febril nötropeni	0 (0.0)	0 (0.0)	2(1.1)	0 (0.0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0 (0.0)	0 (0.0)	0 (0.0)	1(0.6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon tarzında 5700 mg/m dozuna varan dozlarlaklinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesivarsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmako dinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Pirimidin analogu ATC Kodu: L01BC05

Hücre kültürlerindeki sitotoksik aktivite

Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültürlerde anlamlı sitotoksik etki gösterir. Etkisi faz- spesifik olup, gemsitabin esas olarak DNA sentezdöneminde (S- fazı) olan hücreleri öldürmekte ve belirli koşullarda hücre siklusunu Gı /Sfazı geçişinde bloke etmektedir. Gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisi hemkonsantrasyona hem de zamana bağımlıdır.

Preklinik modellerde antitümör aktivite

Hayvanlardaki tümör modellerinde, antitümoral aktivite gemsitabinin uygulama sıklığına bağlıdır. Gemsitabin günlük olarak uygulandığında, hayvanlarda yüksek mortalitegörülmüş ancak minimal antitümoral aktivite gözlenmiştir. Fakat eğer, gemsitabin üç veyadört günde bir verilirse, fare tümörlerinin geniş bir spektrumuna karşı ölümcül olmayandozlarda anti- tümör aktivitesi görülebilir.

Etki mekanizması

Hücresel metabolizma ve etki mekanizması: Bir pirimidin antimetaboliti olan gemsitabin (dFdC), hücre içinde nükleozid kinazlar yoluyla aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat(dFdCTP) nükleozidlere metabolize olur. Gemsitabin sitotoksik etkisi dFdCDP vedFdCTP'ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezinin inhibisyonuna bağlıdır. İlkolarak, dFdCDP DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonlarıkatalize eden ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonugenel olarak deoksinükleozid konsantrasyonlannda, özellikle de dCTP'de azalmaya yolaçar, ikinci olarak da dFdCTP DNA'da yer almak için dCTP ile yarışmaya girer (bireysel-güçlenme).
Aynı yolla, az miktarda gemsitabin RNA içinde de yer alabilir. Böylece, dCTP'nin hücre içi konsantrasyonundaki azalma dFdCTP Tıin DNA yapışma girmesini kolaylaştınr. DNApolimeraz epsilon gemsitabini uzaklaştıramaz ve oluşan DNA zincirini onaramaz.Gemsitabin DNA yapısına girdikten sonra, büyüyen DNA zincirinde bir nükleotidlik artışolur. Bu ilaveden sonra, esasen DNA sentezinde tam inhibisyon olur (maskelenmiş zincirsonlandırması) DNA'nın yapısına girdikten sonra gemsitabin apoptozis olarak bilinenprogramlı hücre ölümünü başlatmak için ortaya çıkar.

Klinik veri Mesane kanseri

İlerlemiş veya metastatik ürotelyal transisyonel hücre karsinomalı 405 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında her iki tedavi kolu (gemsitabin/sisplatine karşımetotreksat/vinblastin/adriamisin/sisplatin (MVAC)) arasında medyan sağkalım (sırasıyla12.8 ve 14.8 ay, p= 0.547), progresyona kadar geçen süre (sırasıyla 7.4 ve 7.6 ay, p=0.842) ve cevap oram (sırasıyla

%

49.4 ve % 45.7, p= 0.512) arasında bir farklılıkbulunmamıştır. Ancak, gemsitabin ve sisplatin kombinasyonunun MVAC'a göre daha iyitoksisite profili bulunmaktadır.

Pankreas kanseri

İlerlemiş veya metastatik pankreas kanseri olan 126 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında gemsitabin 5- fluorourasilden istatistiksel olarak anlamlı yüksek klinik yararcevap oram göstermiştir (sırasıyla % 23.8 ve % 4.8, p=0.0022). Ayrıca, gemsitabinle tedaviedilen hastalar 5- fluorourasil ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında istatistikselolarak anlamlı sağkalım süresinin 0.9'daıı 2.3 aya (log- rank p < 0.0002) ve istatistikselolarak anlamlı medyan yaşam süresinin 4.4 den 5.7 aya kadar (log-rank p <0.0024) uzadığıgözlenmiştir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri

Öpere edilemeyen lokal ileri veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri olan 522 hastada yapılan randomize faz III çalışmasında, gemsitabin sisplatinle kombine halde tekbaşına sisplatine göre istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek cevap oram (sırasıyla % 31.0ve % 12.0, p- < 0.0001) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatinle tedavi edilen hastalarsisplatinle tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 3.7 aydan 5.6aya (log- rank p<0.0012) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir uzama ve medyan yaşamsüresinde de 7.6 dan 9.1 aya (log-rank p<0.004) değişen istatistiksel olarak anlamlı biruzama gözlenmiştir.
Evre IIIB veya IV küçük hücreli dışı akciğer kanserli 135 hastada yapılan bir başka randomize faz III çalışmasında gemsitabin ve sisplatin kombinasyonu sisplatin ve etoposidkombinasyonuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir cevap oranı (sırasıyla % 40.6 ve %
21.2, p= 0.025) göstermiştir. Gemsitabin/sisplatin ile tedavi edilen hastalaretoposid/sisplatin ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında progresyon süresinde 4.3aydan 6.9 aya (p-0.014) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Her ikiçalışmada tolerans her iki tedavi kolunda benzerdir.

Över kanseri

Randomize faz III çalışmasında, ileri epitel över kanseri olan ve platin esaslı tedaviyi tamamladıktan sonra en az 6 ay sonra niiks olan 365 hastada gemsitabin ve karboplatin(GCb) veya karboplatin (Cb) ile tedavi randomize edilmiştir. GCb ile tedavi edilenhastalar Cb ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında hastalık progresyon süresinde5.8 aydan 8.6 aya (log- rank p= 0.0038) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artışgözlenmiştir. Cevap oranlarındaki farklılık GCb kolunda % 47.2 iken Cb kolunda % 30.9(p=0.0016), medyan sağkalımdaki farklılık da GCb'de 18 ayken Cb kolunda 17.3 (p= 0.73)olup GCb kolu tercih edilmiştir.

Meme kanseri

Öpere edilemeyen lokal reküran veya metastatik meme kanseri olan ve adjuvan/neoadjuvan kemoterapi sonrası nüks olan 529 hastada yapılan bir randomize fazIII çalışmasında gemsitabin paklitaksel ile kombine halde tek başına paklitaksellekarşılaştırıldığında dokümante edilen hastalık progresyonu süresinde 3.98 aydan 6.14 aya(log-rank p=0.0002) değişen istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. 377 ölümsonrası, genel sağkalım gemsitabin/paklitakselle tedavi edilen hastalarda 18.6 ay ikenpaklitakselle tedavi edilen hastalarda 15.8 ay (log-rank p= 0.0489, HR 0.82), genel cevaporanı da sırasıyla % 41.4 ve % 26.2 (p= 0.0002) bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Gem si tabinin farmakokinetiği 7 çalışmada, 353 hastada incelenmiştir. Bu çalışmalara, 29 ile 79 yaşlar arasındaki, 121 kadın ve 232 erkek katılmıştır. Bu hastalardan yaklaşık %45'inde küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve % 35'inde pankreas kanseri tanısı vardı.Aşağıdaki farmakokinetik parametreler 0.4 — 1.2 saat süreyle infüzyonla verilen 500- 2592mg/m arasındaki dozlarda elde edildi.
Doruk plazma konsantrasyonu infüzyon sonlandınldıktan sonra 5 dakika içinde ölçüldü: 3.2 ve 45.5 pg/ml. 1000 mg/m²/ 30 dakika dozundan sonra ana bileşenin plazmakonsantrasyonu infüzyon sonlandırıldıktan yaklaşık 30 dakika sonra 5 jag/ mİ'den dahabüyük ve ilave saat için 0.4 pg/ml'den daha büyük bulunmuştur.

Dağılım:

Merkezi kompartmanın dağılım hacmi: Kadınlarda 12.4 1/m ve erkeklerde 17.5 1/m . Bireyler arası farklılık % 91.9 olmuştur.
Periferik kompartman dağılım hacmi: 47.4 1/m² olup, erkek ve kadın arasında bir farklılık bulunmamıştır.
İlacm plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeyde bulunmuştur.
Yarılanma ömrü: Yaş ve cinsiyete bağlı olarak 42 ila 94 dakika arasında değişmektedir. Önerilen doz takviminde gemsitabin eliminasyonu infüzyona başlandıktan sonra 5 ile 11saat içinde tamamlanması gerekir. Gemsitabin haftada bir kez uygulandığındabirikmemektedir.

Biyotransformasvon:

Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilmektedir. Hücre içinde gemsitabin tarafından monofosfatlar, difosfatlar vetrifosfatlar (dFdCMP, dFdCDP ve dFdCTP) oluşturulmaktadır. Gemsitabinin difosfat vetrifosfatlarınm aktif olduğu kabul edilmektedir. Hücre içi olarak oluşan bu metabolitlerplazma veya idrarda tespit edilememektedir. Ana metaboliti olan 2'- deoksi- 2',2'diflorüridin (dFdU) aktif olmayıp, plazma ve idrarda saptanır.

Eliminasvon:

Sistemik klerens cinsiyet ve yaşa bağlı olarak 29.2 1/saat/m² ile 92.2 1/saat/m² arasında değişmiştir. Bireyler arası farklılık % 52.2 bulunmuştur. Kadınlardaki klerens erkeklerdekideğerlerden yaklaşık olarak % 25 daha düşüktür. Hızlı olmasına rağmen klerens hemerkeklerde hem de kadınlarda yaşla birlikte azalır. Tavsiye edilen 1000 mg/m gemsitabindozu 30 dakikalık infüzyon olarak uygulandığında, kadınlarda ve erkeklerde görülen düşükklerens değerleri gemsitabin dozunda azaltmayı gerektirmemektedir.
İdrar ile değişmeden atılan gemsitabin oram % 10'dan daha azdır.
Renal klerens: 2-7 1/saat/m².
Uygulamadan sonraki hafta boyunca, uygulanan gemsitabin dozunun % 92 ile

%%

l'i de feçesleatılır.

dFdCTP'nin kinetiği:

Bu metabolit periferal kan mononükleer hücrelerinde bulunmuş olup, kinetikleri bu hücrelere aittir. Hücre içi konsantrasyonları, 0.4 - 5 pg/ml düzeyinde kararlılık durumukonsantrasyonları oluşturan, 35-350 mg/m /30 dakikalık gemsitabin dozlarıyla orantılıolarak artmaktadır. Gemsitabin plazma konsantrasyonları 5 jug/nıl düzeyini aştığında,dFdCTP düzeylerinin artmaması, hücrelerde oluşumun doygun olduğunu düşündürür.
Terminal eliminasyon yan ömrü: 0.7- 12 saat.

dFdU'nun kinetiği:

Doruk plazma konsantrasyonu, 1000 mg/m Tik dozun 30 dakika süreyle infüzyonu sona erdikten 3-15 dakika sonra ortaya çıkar ve 28- 52 jıg/ml düzeyine ulaşır. Haftada bir dozuygulamasından sonraki en düşük konsantrasyon, birikme olmaksızın 0.07-1.12 pg/mlarasındadır. Trifazik plazma konsantrasyon- zaman eğrisi terminal yarılanma ömrü 65saattir (33- 84 saat aralığında).
Ana bileşikten dFdU oluşumu: % 91

-%

98
Merkezi kompartman dağılım hacmi 18 1/m Mir (11-22 1/m aralığı).
Dağılım hacmi (kararlı durum, Vss) 150 1/m 'dir (96- 228 1/m aralığı).
Doku dağılımı: kapsamlı
Ortalama görünür klerens: 2.5 l/saat/m (1-4 1/saat/m aralığı)
Üriner atılım: Tümü

Gemsitabin ve paklitaksel kombinasyon tedavisi

Kombinasyon tedavisi hem gemsitabinin hem de paklitakselin farmakokinetiğini değiştirmez.

Gemsitabin ve karboplatin kombinasyon tedavisi

Karboplatinle kombine olarak verildiğinde gemsitabinin farmakokinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik Özellikler

Renal yetmezlik:

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliğinin (GFR 30 ml/dak dan 80 ml/dak a kadar) gemsitabin farmakokinetiği üzerinde sürekli ve anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde ve köpeklerde altı ay kadar süren tekrarlanan doz çalışmalarında esas bulgu uygulama şeması ve doza bağlı hematopoetik baskılanma olup bu geri dönüşlüdür.
Gemsitabin, in vitro mutasyon testinde ve in vivo kemik iliği mikronukleus testinde mutaj eniktir.
Fertilite çalışmalarında, gemsitabin erkek farelerde geri dönüşlü, hipospermatojenez oluşturmuştur. Dişi fertilitesi üzerine etki göstermemiştir.
Deneysel hayvan çalışmalarının değerlendirmesinde üreme toksisitesi olduğu gösterilmiştir örn. doğum kusuru ve embriyo veya fetüsün gelişimi üzerine diğer etkiler, gebelik süresiveya peri ve postnatal gelişim değişikliği.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Enjeksiyonluk su
Hidroklorik asit (E507) (pH ayan için)
Sodyum hidroksit (E524) (pH ayan için)

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün bölüm 4.2 deki sulandırma talimatında belirtilenler haricindeki diğer tıbbi ürünlerle karıştmlmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakonlar

: 18 ay

Sulandmlarak hazırlanan çözelti:

Kimyasal ve fiziksel açıdan 24 saat boyunca 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında stabildir. Mikrobiyolojik açıdan, hazırlanan çözelti hemenkullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklamasüresi ve koşullan kullanıcının sorumluluğundadır. Sulandmlarak hazırlama/seyreltmekontrollü ve aseptik koşullar altında gerçekleşmiyorsa normalde 25°C'ın altındaki odasıcaklığında en fazla 24 saat saklanabilir.
Sulandmlarak hazırlanan gemsitabin çözeltisi kristalizasyona yol açacağından buzdolabında saklanmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakon 2 - 8°C buzdolabında saklanmalıdır .
Sulandmlarak hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşullan için bölüm 6.3'e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

100 mflik her flakon 52.6 mİ konsantre içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atik materyaller 'Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri' ne uygun olarak imhaedilmelidir.

Taşınması:

İnfıizyon solüsyonunun hazırlanması ve atılmasında sitotoksik ürünlerin normal güvenlik önlemleri alınmalıdır. İnfıizyon solüsyonu özel bir kapta taşınmalı ve koruyucu eldiven vegiysi kullanılmalıdır. Eğer özel bir kap yoksa maske ve gözlük kullanımı sağlanmalıdır.
Hazırlanan çözelti gözlerle temas ederse ciddi iritasyona yol açabilir. Gözler hemen bol su ile yıkanmalıdır. Eğer iritasyon devam ederse doktora danışılmalıdır. Solüsyon eğer ciltletemas ederse bol su ile yıkanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Oma İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd.Şti. Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Arın İş Merkezi No: 9/4-5-ÖKavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI (LARI)

137/4

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

İO.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19