Zoloporoz 5mg/100ml Iv İnfüzyon İçin Çözelti Içer... Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » Zoledronik Asit

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ZOLOPOROZ 5 mg/100 mL IV in füzyon çözeltisi içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Zoledronik asit monohidrat eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat dihidrat Mannitol
Sodyum hidroksit çözeltisi Fosforik asit Enjeksiyonluk su
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfuzyon çözeltisi
Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ZOLOPOROZ;
• Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vert kırıkların önlenmesinde,

• Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik önlenmesinde,
• Günde 7.5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi kadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

• Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukok tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulan

£in
intravenöz ZOLOPOROZ infüzyonudur.
Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ZOLOPOROZ infuzyonunun kalça kırığının onanmından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).
ZOLOPOROZ, Paget hastalığının tedavisi için, sadece kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 rşg'lık tek bir intravenöz ZOLOPOROZ infüzyonudur.
Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ZOLOPOROZ ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da bir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ZOLÖ uygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili s bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).



Kalsiyum ve D vitamininin diyetle aliminin yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi Önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım] uyarılan ve önlemleri).
Uygulama şekli:
ZOLOPOROZ 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakik kısa olmamalıdır. ZOLOPOROZ infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz. Bölüm 6.6.

ara
Hastalar, ZOLOPOROZ verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.





ZOLOPOROZ uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası bblirtilerin insidansı, ZOLOPOROZ uygulandıktan kısa süre sonra, parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan ZOLOPOROZ kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi >35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güveni ilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ZOLOPOROZ kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (>65 yaş)

: Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşın duyarlılıkta,
• Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),
• Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtı olanlarda (bkz. Bölüm 4.4),
• Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılarıönlemleri

Böbrek bozukluğu:
Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mLdakika) ZOLOPOROZ kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.
Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefroteksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da zoledronik asit uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek bir zoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birim taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.
Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
• Her ZOLOPOROZ dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (Örneğin; Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir; risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.
ZOLOPOROZ, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar, ZOLOPOROZ uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.
Tek bir ZOLOPOROZ dozu 5 mg'ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 1

olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Önceden var olan hipokalsemi:
ZOLOPOROZ tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (Örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önünde bulundurmalıdır.
Paget'de hipokalsemi:
Kemik döngüsünün (tumover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ZOLOPOROZ infüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz. Bölüm 4.8),
ZOLOPOROZ uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alım|ı Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin, ZOL(j) uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Böl Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olun boyunca yeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan ZOLOPOROZ infuzyonu öncesinde hastalann serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.


Zoledronik asit dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):
Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozıi olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastalan oluşturmaktadır. Bu hastalann pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilend irilmiştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgulan vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (Örn., kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekimin klinik karanna göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.
ZOLOPOROZ, onkoloji hastalıklarında kullanılan Zoledronik asit 4 mg/5 mL çözelti ile aynı etkin maddeyi içermektedir. Zoledronik asit 4 mg/5 mL konsantre tedavi görmekte olan bir hasta, ZOLOPOROZ ile tedavi görmemelidir.

Atipik femur kırıklan:
Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kınklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kınklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kınğı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kınklann iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik fernur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kınklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.





Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında sodyum içermediği kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmalan yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini

in vitro% 43-55

bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ZOLOPOROZ böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (Örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüre|tikler) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi:

D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon^

ZOLOPOROZ çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir.
ZOLOPOROZ, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZOLOPOROZ, döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolo gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZOLOPOROZ'un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da, baş dönmesi gibi yan etkileri araç v kullanımı üzerine etkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Zoledronik asidin birinci, ikinci ve üçüncü infuzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve

%(%

benzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtileri zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmujş sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha az sayıdaki bir çalışma grub düşük bulunmuştur (İlk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla % 19.5, %

10.7).
ZOLOPOROZ uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası insidansı, ZOLOPOROZ uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya uygulanarak azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

HORIZON -Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. Bölüm 5.1), zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96'sı) ve

%%%

2.1). Atriyal fıbrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronik asit için % 1.3, plasebo için % 0.8 olmuştur.
Zoledronik asit ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; ço

(>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, <1/10,000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak

Tablo

l'de gösterilmiştir.
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan	Influenza, nazofarenjit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Anemi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Bilinmiyor**	Nadir görülen bronkokonstriksiyon, ürti anjiyoödem vakaları ve çok nadir anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzc duyarlılık reaksiyonları	ker ve görülen re aşın
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Yaygın	Hipokalsemi*
	Yaygın olmayan	Anoreksi, iştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan	Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Baş ağnsı, baş dönmesi
	Yaygın olmayan	Letarji, pare s tezi, somnolans (uyku hali), senkop, tat bozukluğu	tremor,
Göz hastalıkları	Yaygın	Göz kızarıklığı
	Yaygın olmayan	Konjuktivit, göz ağnsı
	Seyrek	Uveİt, episklerit, iritis
	Bilinmiyor**	Sklerit ve orbital iltihap
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Vertigo
Kardiyak hastalıkları	Yaygın	Atriyal fıbrilasyon
	Yaygın olmayan	Çarpıntı
Vasküler hastalıkları	Yaygın olmayan	Hipertansiyon, flushing
	Bilinmiyor**	Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı hasta	larda)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Yaygın olmayan	Öksürük, dispne
Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın	Bulantı, kusma, ishal
	Yaygın olmayan	Dispepsi, üst karın ağnsı, kann ağns kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit#	ı, ağız ağnsı,
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Döküntü, hiperhidrozis, kaşıntı, eritem
Kas-iskelet bozukluklar, bağ	Yaygın	Kas ağnsı, eklem ağrısı, kemik ağnsı, be ekstremite ağnsı	ağnsı,
	Yaygın	Boyun ağnsı, kas-iskelet tutulması, eklem	;işmesi,

doku ve kemik hastalıkları	olmayan	omuz ağrısı, kas spazmları, kas güçsüzlüğt katılığı, kas-iskelet ağrısı, kas ve iskele göğüs ağnsı, artrit	i, eklem te bağlı
	Bilinmiyor**	Çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar bozuklukları	Yaygın olmayan	Kan kreatinin artışı, pollaküri, proteinüri
	Bilinmiyor**	Renal bozukluk (Özellikle daha önceden rahatsızlığı olan veya eş zamanlı nefrotok kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alaı zoledronik asit uygulamasından sonra dehidi oluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan, gerektiren böbrek yetmezliği dahil nadir bozukluğu vakaları kaydedilmiştir)	böbrek sik ilaç ı ya da ¦atasyon diyaliz böbrek
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Çok yaygın	Ateş
	Yaygın	Grip benzeri belirtiler, titreme, yorgunluk, ağrı, keyifsizlik, infuzyon bölgesinde reaksiy	asteni, on
	Yaygın olmayan	Periferik ödem, susuzluk, akut faz re; kardiyak kökenli olmayan göğüs ağrısı	ıksiyon,
	Bilinmiyor**	Kusma, ateş ve diyare gibi doz sonrası be ikincil dehidratasyon	lirtilerle
Laboratuvar bulgulan	Yaygın	C-reaktif protein artması
	Yaygın olmayan	Kanda kalsiyum azalması

¦Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.
** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkün değildir.
# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):

Böbrek bozukluğu:
Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yzmi serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (Örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyle zoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin

%

0.8'inde, uygulamadan sonraki 10
Hipokalsemi:
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık

%

0.2'sinde zoledi uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L'dan görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

yaklaşık hastaların % l'inde semptomatik hipokalsemi

Laboratuvar değerlendirmelerine göre, Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21'inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise, zolecironik asit ile tedavi edilen hastaların % 2.3'ünde, normal referans aralığının (2.10 mmol/L'dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.





Yaygın olmamakla birlikte, zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (Örn. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (Örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Zoledronik asit ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan durumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviye durum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05B A08

Etki mekanizması:

Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:

Kemik üzerinde bifosfonatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afi nitelerine bağlıdır.
Osteoklastdaki zoledronik asidin asıl moleküler hedefi, enzim famesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asidin uzun süren etkisi, onun famesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.
Zoledronik asit tedavisi sonrasında kemik döngüsü (tumover) hızı, yüksek olan post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial /Ana

kırık çalışması):

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:

Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kınğı insidansım azaltmıştır (bkz. Ta(blo 2).

Tablo

2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

En az bir yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)	1.5	3.7	2.2 (1.4, 3.1)	60 (43,	72T^
En az bir yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)	2.2	7.7	5.5 (4.4, 6.6)	71 (62,	78)2
En az bir yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)	3.3	10.9	7.6 (6.3,9.0)	70 (62,'	16f

Kalça kırığı üzerindeki etki:

Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda %
2.49 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:

Tüm kınklar, radyografık ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular

Tablo

3'te özetlenmiştir.

Tablo 3

3yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, gruplar arası karşılaştırması

Herhangi bir kınk(1)	8.4	12.8	4.4 (3.0, 5.8)	33 (23, A	2)**
Vertebral kınk,2)	0.5	2.6	2.1 (1.5, 2.7)	11 (63, 8	6)**
Vertebra dışı kınk(1)	8.0	10.7	2.7 (1.4, 4.0)	25(13,:	\6)*

- *p-değeri <0.001, **p-değeri <0.0001
⁽¹⁾ Parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:

Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda

%%

6.0, femur boynunda %
5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.
Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra zoledronik asit (N=82) ya da plasebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (tumover)

%

63'lük azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (fiC T) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:

Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolaj en serum N-terminal propeptidi ( serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendi 12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP'ta

%%

sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranlan sırasıyla % 28, % 52 ve % 55 bulunmu^t belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:

3 yıllık osteoporoz çalışmasında zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2,5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İş göremezlik günleri:

Zoledronik asit, sırt ağnsı ve kınk nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak gerektiren gün sayılannı plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:

Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafıf-orta Pag» hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü refer aralığı üst sınınnm 2.6 - 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alman 30 mg risedronat dozu ile bir
kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştınlmıştır. 6

zoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranlan sırasıyla %

96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) (tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının enge skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.
Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153'ü zoledronik asit, 115'i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanlann oranı risedronat için (48 hasta ya da

%%

7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandınİmasına kadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.
5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişid histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulgulan kemik kalitesinin normal göstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kınk riski al

tlında olan

i amıı ^anıaıma meyuaııa ucıcıı uıı naıca Kirmınuan sonra anan KiriK nsKi aııhastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RİT: Yinelenen kırık çalışması)

Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıklan dahil kırıkların insidansı, yakın zamand a içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ort 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Ha£ 95'ine infuzyon kalça kırığının onanmından iki hafta ya da daha uzun bir uygulanmış ve inftizyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onanmından altı olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki

Önemli klinik kınk değişkenlerinin insidans oranlan Tablo 4'te sunulmuştur.

Tablo 4

Önemli kınk değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Herhangi bir kmk(1)	8.6	13.9	5.3 (2,3, 8.3)	35(16,	50)**
Vertebral kınk(2)	1.7	3.8	2.1 (0.5, 3.7)	46 (8,	58)*
Vertebra dışı kınk(,)	7.6	10.7	3.1 (0.3, 5.9)	27 (2,	45)*

- *p-değeri <0.05, **p-değeri <0.01
⁽¹⁾ Parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
⁽²⁾ Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kınkları dahil
Çalışma kalça kınklanndaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, apcak yeni kalça kırıklannda azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.
Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta % 10 plasebo grubunda ise % 13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir ncd£ mortalite riskinde

%

28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).
(10

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik asit (34 [% 3.2]) ve plasebo

2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur KMY'yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda zoledronik asit tedav kalçada % 5.4'lük, femur boynunda ise % 4.3'lük KMY artışı sağlamıştır.
Erkeklerde klinik etkililik
HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185'inin KN^Y'si 24.
ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça Kİ^Y'sinde, anlamlı artış (% 3.6) gözlenmiştir.
CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık zoledronik asit infıizyonu ve haftada bir ıjıygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asidin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindek i etkililiği ve güvenliliği >7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında (ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 ila 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asidin ve risedronatın 12. aydaki lomber omur KMY'sine etkisi benzer bulunmuştur.
Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda zoledronik asidin lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY'yi risedronattan daha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha ıızun süre glukokortikoid alan alt grupta, lomber omur KMY'si, zoledronik asit ile % 4.06, risejdronat ile

%%

1.36; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asidin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlannın uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.
Emilim:
Zoledronik asit infıizyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infuzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10'una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin

%%

0.1'ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:

Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık

%

43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon:

Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır, olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledron sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini olasılığı da yoktur.

Me

Eliminasvon:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir:

ty_Ml/2U

saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut a etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değ sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfiizyon zamanının 5 dakikadan 15 çıkarılması zoledronik asidin infuzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma s; fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen renal klerens kreatinin klerensinin % 75±33'ünü temsil etmektedir yani ortaladı ml/dakika (22-143 mL/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fc bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde içindeki eğri altındaki alan (E A A) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olm (Cl_cr = 50-80 mL/dakika) ve orta (Cl_cr = 30-50 mL/dakika) böbrek yetmezliğinde z asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin kleıN mL/dakika olan hastalarda ZOLOPOROZ kullanımı, bu popülasyondaki artmış yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

64

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasvon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bö

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler

Zoledronik aside spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledr< sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 e doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalanna-bağlı inhibitör kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltm Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (Yaklaşık oranında bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteitjı oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:
Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 m g/kg'dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika ipinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetınin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.
Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak ü£ere


4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg'a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/k; köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir, infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 İnfuzyonda 0.6 mg/kğ dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aral infuzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.
İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğ diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olma bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülıi hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerind spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif yansıtmaktadır.


Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. >0 2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu ekstemal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embıiyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg'da matemal toksisite belirgindir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asidin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum sitrat dihidrat Mannitol

Sodyum hidroksit çözeltisi Fosforik asit Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

ZOLOPOROZ infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. ZOLOPOROZ diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolk birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Açılmamış flakonlan 25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
İnfuzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.
Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.
Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C'de bekletilmesi uygundun

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

ZOLOPOROZ 5 mg/100 mİ

IV

infüzyon çözeltisi içeren flakon, bromobütil kauçıik tıpa ve alüminyum kapaktan oluşan 100 mLTik saydam Tip I cam flakonlarda ambalaj lanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Tek bir uygulama içindir.
ZOLOPOROZ diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla iıitravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında uygulanmalıdır. Eğer açılmış ürün, buzdolabından alınarak tekrar kullanılacaksa kullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmada İlaç San. ve Tic. A.Ş.
İnönü Mah. Kayışdağı Cad. Dem PlazaNo:172 34755 Ataşehir-İSTANBUL Tel: 0216 5778025 Faks: 0216 4284086

8. RUHSAT NUMARASI

254/62

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:

İlk ruhsat tarihi: 03.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ:

18