Strelos 2g Oral Süspansiyon Hazırlamak İçin Granül Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Diğer Kemik İlaçları » Stronsiyum Ranelat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STRELOS 2 g oral süspansiyon için granül içeren tek kullanımlık poşet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her tek dozluk paket 2 g stronsiyum ranelat içerir.

Yardımcı maddeler:

Aspartam...............................20 mg
Mannitol .............................___1.86g
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Granül
Oral süspansiyon hazırlamak için sarı homojen olmayan granül

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Vertebral ve kalça kırıkları riskini azaltmada postmenopozal osteoporoz tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).
Yetişkin erkeklerde osteoporoz nedeniyle artan kırık riskinin önlenmesinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Önerilen günlük doz, oral yoldan günde bir kez 2 g'lık tek dozluk pakettir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Tedavi edilen hastalığın yapısı gereği, stronsiyum ranelatın uzun süreli l|tullanımı amaçlanmıştır.
Stronsiyum ranelatın emilimi gıda, süt ve türevi ürünlerin tüketiminden etkilendiğinden STRELOS öğünler arasında kullanılmalıdır. Ancak yavaş emilimi dikkate alındığında,
STRELOS yatmadan önce ve tercihen akşam yemeğinden en az iki saat kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Uygulama şekli

Tek dozluk paketteki grandiler, bir bardak su içinde süspansiyon haline getirilerek kullanılmalıdır. Süspansiyon hazırlandıktan hemen sonra içilmelidir.
Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalar, eğer gıda ile yeterli karşılanmıyorsa, D vitamini ve kalsiyum katkısı almalıdırlar.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

STRELOS ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30 ml/dakTn altında) önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Hafif-orta derecede böbrek yelmezliğiolan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 ml/dak) doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz.Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Stronsiyum ranelat hepatik yoldan metabolize olmadığı için karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediatrik popülasyon

STRELOS'un çocuklar ve 18 yaş altındaki gençlerde etkililiği ve güvenliliği ^zerinde yeterli veri olmadığı için, bu yaş grubunda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon

STRELOS 'un etkililiği ve güvenliliği osteoporozu olan post-menopozal kadınlarda (100 yaşma kadar) ve primer diz osteoartriti olan hastalarda geniş bir yaş aralığındakanıtlanmıştır. Yaşa ilişkin olarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

• Aktif madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşın duyarlılık.
• Derin ven trombozu ve pulmoner embolizm dahil şu anda ya da daha öncedenvenöz tromboembolik (VTE) olaylara ilişkin öyküsü olan hastalarda.
Geçici ya da kalıcı immobilize hastalarda örn. ameliyat sonrası iyileşme uzatılmış yatak istirahatı gibi.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği:
Stronsiyum ranelat ile tedavi edilen ve ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda kemik güvenliği verisinin yetersiz olması nedeniyle» STRELOS kreatinin klirensi 30ml/dak'ın altında olan hastalara önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). İyi medikaluygulamalar (GMP) gereğince, kronik böbrek rahatsızlığı olan hastalardal renalfonksiyonların periyodik takibi önerilmektedir. İleri derece böbrek yetmezliği gelişenhastalarda STRELOS ile tedaviye devam edilmesi, kişisel bazda düşünülmelidir.
Venöz tromboembolizm:
Faz III plasebo kontrollü çalışmalarda, stronsiyum ranelat tedavisi pulmoner embolizmi de içeren, venöz tromboembolizm (VTE) vakalarının yıllık görülme sıklığında artış ileilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu bulgunun nedeni bilinmemektedir. STRELOS,venöz tromboembolik olaylara ilişkin geçmiş öyküsü olan hastalarda kontrendikedir (bkzBölüm 4.3.) ve VTE riski olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
VTE riski olan 80 yaşın üzerindeki hastalar tedavi edilirken, STRELOS ile sürekli tedavi gerekip gerekmediği tekrar değerlendirilmelidir. İmmobilizasyona yol açan bir hastalıkveya durum oluşması halinde STRELOS mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir (bkz.Bölüm 4.3) ve uygun Önleyici tedbirler alınmalıdır. Ortaya çıkan durum kaybolmadan vehasta tam anlamıyla hareketli hale gelmeden, tedavi tekrar başlatılmamalıdır. VTEoluşması durumunda STRELOS sonlandınlmalıdır.
Deri reaksiyonları:
STRELOS kullanımıyla, yaşamı tehdit edici kütanöz reaksiyonlar (Steven-tfohnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofıli ile sistemik semptomlarınolduğu ilaç döküntüsü (DRESS) bildirilmiştir.
Hastalara belirti ve semptomlar konusunda öneride bulunulmalı ve hastalar, deri reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS veya TEN oluşumu açısından risk,tedavinin ilk haftasında ve DRESS için genellikle 3-6 haftada en yüksektir.
SJS veya TEN (örn. sıklıkla su toplanması veya mukoza! lezyonlar ile birlikte drogresif deri döküntüsü) ya da DRESS (örn. döküntü, ateş, eozinofıli ve sistemik semptomadenopati, hepatit, interstisiyel nefropati, interstisiyel akciğer hastalığı] veyamevcutsa, STRELOS tedavisi derhal sonlandınlmalıdır.


SJS; TEN veya DRESS'in kontrol altına alınmasında en iyi sonuçlar, erken tabıyla ve şüphelenilen ilacın derhal sonlandın İmasıyla elde edilir. İlacın erken dşamadasonlandınlması daha iyi prognozla ilişkilidir. Çoğu vakada, STRELOS unsonlandırılmasıyla ve gerektiğinde kortikosteroid tedavisine başlandıktan sonra DRESS'insonucu olumlu olmaktadır. İyileşme yavaş olabilir ve bazı vakalarda, kortikosteroidtedavisi sonlandınldıktan sonra sendromun yinelediği bildirilmiştir.
Hastada STRELOS kullanımıyla SJS, TEN veya DRESS geliştiyse, bu hastada STRELOS herhangi bir zamanda tekrar başlatılmamalıdır.
Asya kökenli hastalarda seyrek olmasına rağmen ciltte döküntü, SJS ve TIfN gibi hipersensitivite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir.
Laboratuvar testleri:
Stronsiyum, kan ve idrar kalsiyum konsantrasyonlarının tayininde kullanılan kolorimetrik metodlar ile etkileşmektedir. Bu durumda doğru kan ve idrar kalsiyum seviyelerinibelirlemek için tıbben plazma atomik emisyon spektrometri veya atomik emilimspektometri metodlan kullanılmalıdır.
Yardımcı maddeler:
STRELOS içerdiği fenilalanin sebebiyle, fenilketonürisi olan hastalara zararlı olabi ır.

4,5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yemek, süt ve türevi ürünleri ve kalsiyum içeren ilaçlar stronsiyum rbnelatın biyoyararlanımını yaklaşık %60-70 azaltabilmektedir. Bu nedenle STRELOS bu (ürünleritükettikten en az iki saat sonra kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).



alınmamalıdır. Tedbir olarak, oral tetrasiklinler veya kinofon antibiyotikleri ile tedavi sırasında STRELOS tedavisi geçici olarak durdurulmalıdır.
In vivo klinik çalışmalar, stronsiyum ranelat ile beraber veya iki saat önci: alınan alüminyum ve magnezyum hidroksitlerinin, stronsiyum ranelat emiliminde az miktardaazalmaya (%20-25 EAA azalması) sebep olduğunu göstermektedir. Ancak antasidSTRELOS 'tan 2 saat sonra alındığında emilim neredeyse etkilenmemektedir. Dolayısıyla,antasidlerin STRELOS 'tan en az iki saat sonra alınması önerilmektedir. Ancak,STRELOS 'un önerilen kullanımının yatmadan önce olması sebebiyle, bu doz^j rejimipratik olmadığından, ilaçların birlikte kullanımı kabul edilmektedir.
Oral yoldan alınan D vitamini katkısı ile herhangi bir etkileşim gözlemlenmemiştir

Klinik araştırmalarda, genellikle STRELOS ile aynı anda reçete edilen medikal ü:
hedef kitlede herhangi bir klinik etkileşim veya buna ilişkin olarak kan stronsiyum seviyelerinde artış gözlenmemiştir. Bu ürünler: NSAID'ler (asetilsalislik asit dahil),anilidler (öm. parasetamol), H2 blokerleri ve proton pompası inhibitörleri, diüretikler,digoksin ve kardiyak glikoz idler, organik nitratlar ve kardiyak hastalıklar için kullanılandiğer vazodilatorier, kalsiyum kanal blokerleri, beta blokerler, ADE inhibitörleri,anjiyotensin II antagonistleri, selektif beta-2 adrenoseptör agonistleri, oral antikoa^jülanlar,platelet agregasyon inhibitörleri, statinler, fıbrat ve benzodiazepin türevleridir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyo

STRELOS sadece postmenopozal kadınlarda kullanım için önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Stronsiyum ranelatın gebelikte kullanımı ile ilgili herhangi klinik veri bulunmamaktadır. Yüksek dozlarda hayvan çalışmalarında gebe sıçan ve tavşanların yavrularında geridönüşebilir kemik etkisi görünmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

STRELOS gebelik dönemindekazara kullanılıyorsa kullanımı kesilmelidir.Laktasyon dönemi

Stronsiyum süte salgılanır. Stronsiyum ranelat emziren kadınlara verilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda erkek ve dişi fertilitesi üzerinde etkisi gözlenmerrjiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Stronsiyum ranelatın araç ve makine kullanma yetisine etkisi önemsenmeyecek kad^ır az ya da hiç yoktur.

4.8. İstenmeyen Etkiler

Güveni ilik profili özeti:
STRELOS ile yaklaşık 8,000 katılımcıyı içeren klinik çalışmalar yaplılmıştır. STRELOS'un uzun dönem güvenilirliği, faz TII çalışmalar ile 60 ay süreyle STRELOS(n=3,352) veya plasebo (n=3,317) kullanılarak postmenopozal osteoporozu olan kadınlardadeğerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan hasta grubunda ortalama yaş 75, ve hastaların %23'ü80 ile 100 yaş arasındadır.
Tedavi başlangıcında, 80 yaşın altı veya üzerinde fark olmaksızın tedavi gruplarında görülen advers etkilerin türü ve sıklığı arasında hiç bir fark görülmemiştir.
Stronsiyum ranelat ile genel advers etki oranı plasebo gurubundan farksızdır ve rastlanan advers etkiler genellikle hafif ve geçicidir. En sık görülen advers etki bulantı ve ishal olupgenellikle tedavinin başında başlayıp, tedavinin ilerleyen safhalarında iki grup arasındafark gözlemlenmemiştir. Tedavinin durdurulma sebebi genellikle bulantıdır (Plasebogrubunda %1.3 ve stronsiyum ranelat grubunda %2.2 oranındadır).
Faz III çalışmaları sırasında 5 yıl süresince gözlenen yıllık venöz tromboembolizm vakaları (VTE), stronsiyum ranelat ile tedavi edilen hastalarda plaseboya karşı 1,4 mutlakriskle (CI %95, [1.0:2.0]) yaklaşık %0,7'dir (bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonlann tablolaştırılmış listesi:
Klinik çalışmalar ve/veya parzarlama sonrasında strontium ranelat ile aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir.
Faz III klinik çalışmalarda stronsiyum ranelat tedavisiyle ilişkilendirilebilecek advers olaylar, istenmeyen etkiler olarak listelenmiştir (sıklık plaseboya karşı değerlendirilmiştir):Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100);seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (< 1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bilinçte rahatsızlıklar Hafıza kaybı Yaygın olmayan: Nöbet Bilinmiyor * Parastezi Baş dönmesiVertigo	%2,6 %2,5 %0,4		%2, 1 %2,0 %0,1
Vasküler hastalıklar Yaygın: Venöz tromboembolizm (VTE)	%2,7		%1,9
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıkları Bilinmiyor*: Bronşiyal hiperreaktivite
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı	%7,1		%4,6
İshal	%7,0		%5,0
Gevşek dışkı	%1,0		%0,2
Bilinmiyor *; Kusma
Karın ağrısı	-		-
Oral mukozal İritasyon (stomatit ve/veya ağızda ülserasyon)	-		-
Gastroözofajeal reflü	-		-
Dispepsi	-		-
Kabızlık	-		-
Flatulans	-		-
Ağız kuruluğu	-		-
Hepato-bilier hastalıklar Bilinmiyor* Serum transaminazlarında artış (cilt reaksiyonları ile
ilişkilendirilmiş duyarlılık)

Hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın:

Dermatitis
Ekzema

Seyrek:

DRESS (bkz. Böiüm 4.4)

Çok seyrek:

Ciddi kütanoz advers reaksiyolar: Stevens-Johnson sendromu, toksik epiderınal nekroliz*** (bkz. Bölüm 4.4)

Bilinmiyor¹:

Ciltte duyarlılık reaksiyonları (döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem)
Alopesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor¹:

Kas-iskelet sistemi ağrıları (kas spazmı, miyalji, kemik ağrısı, artralji ve ekstrem itelerde ağrı)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor

¹:
Periferal ödem
Pireksi (cilt reaksiyonları ile ilişkilendirilmiş duyarlılık) Kırgınlık

Araştırmalar

Yaygın:

Kreatinin kinaz (CK) aktivitesinde artış^{2 3}

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:


Klinik araştırmalarda, sağlıklı postmenopozal kadınlarda 25 gün boyunca günde 4 g'lık stronsiyum ranelat uygulaması sonucunda, ilacın iyi tolcregözlemlenmiştir. Sağlıklı erkek gönüllülerde ise tek doz olarak uygulanan 11 g str^ranelat sonucunda herhangi bir semptom görülmemiştir.
Tedavi:
Klinik çalışmalarda uygulanan diğer doz aşımları sonucunda (maksimum 147 gün boyunca günde 4 g'a kadar) tıbben herhangi bir olay gözlemlenmemiştir.
Süt veya antasitler aktif maddenin emilimini azaltmakta yardımcı olabilir. D<|>z aşımı durumunda absorbe olmamış ilaç kusma yolu ile atılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ5.1. Farmakodinamik Özellikleri

Farmakoterapötik grup: Kemik hastalıkları tedavisi için ilaçlar-Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen diğer ilaçlarATC kod: M05BX03

İn vitro,

stronsiyum ranelat:
• Hem kemik doku kültüründe kemik yapımını, hem de osteoblast ]j>rekürsörreplikasyon ve kemik hücre kültüründe kolajen sentezini artırır.
• Osteoklast farklılaşmasını ve rezorbsiyon aktivitesini azaltarak kemiğin tekrarrezorbsıyonunu azaltır.
Bunlar da, kemik döngüsünün kemik yapımı yönünde yeniden dengelenmesini sağlamaktadır.
Stronsiyum ranelatın aktivıtesi çeşitli klinik olmayan deneylerde incelenmiştir, (özellikle, sağlam sıçanlarda, stronsiyum ranelat trabeküier kemik kütlesini, trabeküla sayısını vekalınlığını artırmaktadır; bunlar da kemik gücünde iyileşmeye neden olmaktadır.
Tedavi edilen insan ve hayvanların kemik dokularında, stronsiyum genel olarak kristal
yüzeye absorbe olup, yeni oluşan kemiğin apatıt kristalindeki kalsiyumun yerini Önemsiz miktarda alır. Stronsiyum ranelat kristal özelliklerini değiştirmez. Faz III çalışnialanndagünde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aylık tedavi sonrasında elde edilen iliyak krest kemiğibiyopsilerinde, kemik kalitesi veya mineralizasyonunda azalma etkileri görülmemiştir.Kalsiyumla karşılaştınIdığında, kemikte stronsiyum dağılımı (bkz. Bölüm 5.2) vestronsiyumun artmış X-ışını emiliminin kombine etkisi, dual-foton X-ışını absorpsiyometn(DXA) ile yapılan kemik mineral yoğunluğu (KMY) ölçümünde artışa yol açmaktadır.Eldeki veri, bu faktörlerin stronsiyum ranelat 2g/gün ile 3 yıl tedavi sonrasında ölçülenKMY değişiminin %50'sine karşılık gelmektedir. Bu konu, stronsiyum ranelat ile tedavisüresince, KMY ölçümlerinin yorumlanması sırasında dikkate alınmalıdır. Stronsiyumranelat tedavisinin kırılmaya karşı etkinliğini gösteren faz III çalışmalarında, ölçülenortalama KMY artışı, lumbar kemikte yıllık yaklaşık %4 ve femur boynunda yıllıkyaklaşık %2'dir; çalışmaya göre 3 yıllık tedavi sonunda lumbar kemikte % 13-1 $, femurboynunda ise %5-6 artış gözlenmiştir.
Faz III çalışmalarda, plaseboyla karşı 1 aştın İdığında tedavinin üçüncü ayından itibaren 3 yıla kadar, kemik yapımının biyokimyasal markerleri (kemiğe özgü alkalin fosfata^ ve tip Iprokolajen'in C-terminal propeptidi) artmış ve kemik rezorbsiyonununkiler (serumC-telopeptid ve üriner N-telopeptid çapraz bağlantılar) azalmıştır.
Stronsiyum ranelatın farmakolojik etkilerinin yamsıra, kalsiyum ve paratiroıd hormon (PTH) serum konsantrasyonlarında çok az azalma, kan fosfor konsantrasyonları v<± toplamalkalin fosfataz aktivitesinde artış gözlemlenmiş, ancak bunların klinik sonuçlangörülmemiştir.

Klinik etkinlik:

Osteoporoz, normal genç popülasyonun ortalama değerinden 2,5 SD ve daha az veya kalça KMY olarak tanımlanmaktadır. Postmenopozal osteoporozla ilişkild:risk faktörleri arasında, düşük kemik kütlesi, düşük kemik mineral yoğunluğumenopoz, sigara kullanımı hikayesi ve ailede osteoporoz hikayesi sayılmOsteoporozun klinik sonucu kırıklardır. Kınk riski, risk faktörlerinin sayısına bağartmaktadır.

Postmenopozal osteoporozun tedavisi:L1

Stronsiyum ranelat ile kırığa karşı çalışma programı plasebo kontrollü, iki Faz III çalışmasından oluşmaktadır: SOTI çalışmasına, osteoporoz teşhisi konan (düşü^ lumbarKMY ve yaygın vertebra kırıkları) ve ortalama 70 yaş grubundaki 1,649 postmbnopozalkadın dahil edilmiştir. TROPOS çalışması, osteoporoz teşhisi konan (alt femoral boyunKMY ve yarısından fazlasında yaygın kırık) ve ortalama 77 yaş grubundaki 5,091postmenopozal kadını içermektedir. SOTI ve TROPOS çalışmaları beraber, 80 yaşınınüzerindeki 1,556 hastayı içermektedir (çalışmadaki popülasyonun %23,1'i). Hastalar,günlük tedavilerine ek olarak (2g/gün stronsiyum ranelat veya plasebo), her iki çalışmaboyunca kalsiyum ve D vitamini katkısı almışlardır.
SOTI çalışmasında, 3 yıllık tedavi sonucunda, stronsiyum ranelat yaygın vertebra kırıklarının göreceli riskini %41 oranında azaltmıştır (Tablo 1). Bu etki birinci yıldanitibaren anlamlı orandadır. Benzer faydalar, temelde birden fazla kırığı olan kadınlarda dagözlenmiştir. Klinik vcrtebral kırıklarla ilgili olarak (sırt ağrısıyla bağlantılı kırıklarve/veya vücut yüksekliğinde en az 1 cm. kısalma olarak tanımlanmaktadır) göreceli risk%38 oranında azalmıştır.
Stronsiyum ranelat, boyda en az 1 cm kısalma olan hastaların sayısında plasebo^fa oranla azalma sağlamıştır. Hem QUALIOST özel ölçümünün tüm skorları (fiziksel ve zihinsel),hem de SF-36 genel ölçümünün Genel Sağlık algılama skoru, stronsiyum ranelat'ınplaseboyla karşılaştırıldığında faydalı olduğunu göstermektedir.
Stronsiyum ranelat'm yeni vertebral kırık riskini azaltmadaki etkinliği, temelde frajilite fraktürü olmayan osteoporozlu hastaları içeren TROPOS çalışması ile doğrulanmıştı

Tablo 1:

Vertebral kırıklan olan hastalardaki vakalar ve göreceli risk azalması

	Plasebo	Stronsiyum ranelat	Plaseboya karşı azalması (CI %9	göreceli risk 5), p değeri
SOTI	N = 723	N = 719
3 yıl boyunca yeni vertebral kırık	%32,8	%20,9	%41 (27-52), p<0	,001
1. yılın sonunda yeni vertebral kırık	%1 i ,8	%6,1	%49 (26-64), p<0	,001
3 yıl boyunca yeni klinik vertebral kırık	%17,4	%11,3	%38 (17-53), p<0	,001
TROPOS	N=1823	N=1817

SOTI ve TROPOS çalışmalarının katılan 80 yaşın üzerindeki hastaların ortak a stronsiyum ranelat 3 seneyi aşan tedavi süresince, yeni vertebral kırıkların göreceriskim %32 azaltmıştır (vaka oranı plasebo ile %26,5 iken, stronsiyum ranelat ile



SOTI ve TROPOS çalışmalarının ortak analizinden lumbar kemik ve/veya femjı: KMY osteopenik aralıkta olan, yaygın kırığı olmayan ancak ek olarak kırık içinrisk faktörü taşıyan hastaların (N=176) çalışma sonrası analizinde, stronsiyum rasüresince ilk vertebral kınk riskini %72 azaltmıştır (vertebral kırık vaka oram p%12,0 iken stronsiyum ranelat ile %3,6).
TROPOS çalışmasından ayrıca, yüksek kınk riski taşıyan ve belirli bir medika durumu olan [femoral boyun KMY T-değeri <-3 SD (NHANES III kullanılarak üreticinin -2,4'ekarşılık gelen aralıkta) ve yaş > 74] bir hasta altgrubunda (n= 1,997, yani TROPOS çalışmapopülasyonunun %40'ı), çalışma sonrası analizde, 3 yıllık tedavi sonrasında stronsiyumranelat'ın plasebo grubuyla karşılaştırıldığında kalça kırığı riskini %36 oranında azalttığıgözlemlenmiştir (tablo 2).

Tablo 2: Kalça kırıklan olan hastalardaki vakalar ve KMY <-2,4 SD (NHANES II
>74 olan hastalarda göreceli risk azalması

	Plasebo	Stronsiyum ranelat	Plaseboya karşı görece! azalması (CT %95), p değe	i risk ri
TROPOS	N=995	N=982
3 yıl boyunca kalça kırığı	%6,4	%4,3	%36 (0-59), p=0,046

Erkeklerde osteoporoz tedavisi:

Stronsiyum ranelat'ın erkeklerde osteoporoz tedavisindeki etkililiği 2 yıllık, çift-kör, plasebo kontrollü yüksek kırık riski bulunan (yaş ortalaması 72.7; ortalama lumbkr KMYT-skoru -2.6; %28 yaygın vertebral kırık) 243 hasta (ITT popülasyonu, 162 hastayastronsiyum ranelat verilmiştir) üzerinde yapılan çalışma ile kanıtlanmıştır. Çakışmanıngenel analizleri 1. yılın sonunda yapılmıştır.
Tüm hastalara günlük kalsiyum (1000 mg) ve D vitamini (800 IU) takviyesi verilm iştir.
STRELOS tedavisinin başlangıcından itibaren 6 ay gibi kısa bir zamanda plaseboya kıyasla KMY'nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar görülmüştür.
12 ayın sonunda ana etkililik kriteri olan ortalama tumbar omurga KfMY'nda postmenopozal kadınlar üzerinde yapılan pivotal kırık karşıtı Faz III çalışmalarındagörülen ile benzer istatistiksel olarak anlamlı bir artış (%5.32; p<0.001) görülmüştür.
12 ay sonunda femur boynu KMY ve toplam kalça KMY'nda istatistiksel olarak anlamlı artışlar (p<0.001) görülmüştür.

5.2. Farm ako kin etik özellikler

Stronsiyum ranelat 2 stabil stronsiyum atomu ve 1 ranelik asit molekülünden oluşmakta ve organik kısım, moleküler ağırlık, farmakokinetik ve molekülün kabul edilebilirliğiaçısından en iyi uyuşmayı sağlamaktadır. Stronsiyum ve ranelik asidin farmakckinetiği,sağlıklı genç erkeklerde ve sağlıklı postmenopozal kadınlarda değerlendirilmiş, aynızamanda yaşlı kadınları da içeren postmenopozal osteoporozlu kadınlarda da uzun dönemetkileri gözlemlenmiştir.
Yüksek polaritesi sebebiyle ranelik asidin emilim, dağılım ve plazma protbinlerine bağlanması düşüktür. Ranelik asidin birikimi yoktur, hayvan ve ihsanlardametabolizmasıyla ilgili bir kanıt görülmemiştir. Emilen ranelik asit değişmeden böbrekleryoluyla elimine olmaktadır.
Emilim:
2 g. stronsiyum ranelat oral alımından sonra, stronsiyumun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %25'tir (aralık %19-27). En yüksek plazma konsantrasyonlarına 2 g'lık tek dozalıntından 3-5 saat sonra ulaşılmaktadır. Stronsiyum ranelatın kalsiyum veya gıda İle alımı,yemekten 3 saat sonra alınması ile karşılaştırıldığında stronsiyumun biyoyararlamınınıyaklaşık %60-70 azaltmaktadır. Stronsiyumun göreceli yavaş emilimi sebebiyle,STRELOS atımından hemen önce veya sonra kalsiyum ve gıda atımından kaçını malıdır.Oral yoldan alınan D vitamininin stronsiyum ranelata maruz kalma üzerine hiçtjir etkisigörülmemiştir.

Dağılım:

Stronsiyumun dağılma hacmi yaklaşık 1 L/kg.'dır. Stronsiyumun insan proteinlerine bağlanması düşüktür (%25) ve stronsiyumun kemik doku sum,afınitesi vardır. iliyak krest kemiği biyopsilerinden ölçülen stfkonsantrasyonlarından, günde 2 g stronsiyum ranelat ile 60 aya kadar tedaj/hastalarda 3 yıllık tedavi sonrasında kemik stronsiyum konsantrasyonunun birulaşabildiği gözlenmiştir. Hastalarda tedavi haricinde stronsiyumun kemikten eliı^ınasyonkinetiğini gösterecek veri bulunmamaktadır.

Bivotransformasvon:

Divalent katyon olduğundan, stronsiyum metabolize olmaz. Stronsiyum ranelat P450 enzimlerini inhibe etmemektedir.

Eliminasvon:

Stronsiyumun eliminasyonu zaman ve dozdan bağımsızdır. Stronsiyumun etkili yanlanma ömrü 60 saattir. Stronsiyumun atılımı böbrekler ve gastrointestinal sistem yoluyla olur.Plazma klirensi yaklaşık 12 mL/dak (CV %22) ve renal klirensi yaklaşık 7 mL/dak.'dır(CV %28).

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetik verisi hedef popülasyonda, yaş ile stronsiyumun klerensi arasında bir ilişki göstermemektedir.

Böbrek yetmezliği

Hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-70 jml/dak), kreatinin klirensi azaldıkça stronsiyum klirensi de azalmakta (30-70 ml/dak kreatininklirensinden yaklaşık %30 azalma), dolayısıyla stronsiyum plazma seviyelerinde artışasebep olmaktadır. Faz III çalışmalarda, hastaların % 8 5'inin kreatinin klirensi eri 30 ile 70ml/dak arasında, %6'sı 30 ml/dak'nm altındadır ve ortalama kreatinin klirensi yaklaşık 50ml/dak'dır. Dolayısıyla, hafif ve orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda dozajayarlamasına gerek yoktur.
İleri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dak'ın altında), farmakokinetik veri bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Stronsiyumun farmakokinetik özellikleri nedeniyle herhangi bir etki beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veri, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele dayalı konvansiyonel çalışmalar temel alındığında, insanlar üzerinde belirli pir zararolmadığı görülmektedir.
Sıçanlara kronik olarak oral yoldan verilen yüksek dozda stronsiyum ranelat, özellikle de kendinden kırıklar ve gecikmiş mıneralizasyon olmak üzere kemik ve diş anormalliklerineyol açmıştır. Bu etkiler kemik stronsiyum seviyelerinde uzun dönem klinik kemikstronsiyum seviyelerinde olduğundan 2-3 kat fazla bildirilmiştir ve tedavinin kesilmesiylegeri döndürülmektedir.
Sıçan ve tavşanlarda yapılan gelişme toksisitesi çatışmalarında, yavrularda kemik ve diş anormalliklerine (örneğin eğri uzun kemikler ve dalgalı kaburgalar) rastlanmıştır. Buetkiler tedavinin kesilmesinden 8 hafta sonra geri döndürülebilmektedir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Strontium ranelat' ın çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.
Bu değerlendirmelerin sonucu strontium ranelat'ın çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve strontium ranelat çevreye zararlı değildir.

6. FARMASOTIK BİLGİLER6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Mannitol
Maltodekstrin
Aspartam

6.2. Geçimsizlikler

Yoktur

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °C^,nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Ürünümüzün primer ambalaj malzemeleri; Kağıt/ Polietilen/Aluminyum/Polietilen saşe kullanılmıştır. Saşeler karton kutular içerisinde paketlenir. Bir kutu içine 28 tekkullanımlık paket ile kullanma talimatı yerleştirilir.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen Arta Kalan Maddelerin imhası ve Diğer Özel Önlemler

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No:

1 34303Tel: 0212 692 92 92Faks: 0212 697 00 24

8. RUHSAT NUMARASI

254/63

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 03.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17

/

17/17

¹
Pazarlama sonrası rapor edilen.
²
kas-iskelet bozuklukları bölümünde normal dağılımın üst limitinin 3 katından fazla.
Pek çok vakada, bu değerler tedavide bir değişiklik yapılmaksızın normale dönmüştür.
³
Asya ülkelerinde

seyrek

olarak rapor edilmiştir.