Baraclude 0.05 Mg/ml Oral Solüsyon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Entekavir

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIBARACLUDE 0.05 mg/ml oral solüsyon
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Her bir mİ solüsyon 0.05 mg entekavir (monohidrat olarak) içermektedir.
Yardımcı Maddeler:
380 mg maltitol/ml
1.5 mg metilhidroksibenzoat/ml
0.18 mg propilhidroksibenzoat/ml
Yardımcı maddelerin tamamı için bölüm 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Oral Solüsyon
Açık, renksiz sarımtrak çözelti.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
Baraclude, aktif karaciğer inflamasyonu olan kronik hepatit B (HBV) enfeksiyonu olan yetişkinlerin tedavisinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;
Pozoloji:
Nükleosid-naif hastalar: önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır (10 mİ).
Lamivudine yanıt vermeyen hastalar için (öm; lamivudin tedavisi sırasmda hepatit B viremi hikayesi olanlarda veya bilinen lamivudin direnç [LVD dirençli, genellikle YMDD olarakbilinen] mutasyonlan bulunanlarda) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar içinönerilen doz aç karama (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1mg'dır (20 mİ).

(bkz bölüm 4.4)

Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
HBeAg pozitif hastalarda, tedavi en az HBe serokonversiyonuna kadar (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum
numunesinde anti HBe tesbiti) veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir

(bkz; bölüm 4.4).

HBeAg negatif hastalarda, tedavi en az HBs serokonversiyonuna veya etkinlik kaybına kadar sürdürülmelidir. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiştedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yemdendeğerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Uygulama şekli:

BARACLUDE oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç kamına günde bir kere 0.5 mg'dır (10 mİ). Baraclude, lamivudine -dirençli HBV hastalarındaaç kanuna (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.
Ölçü kaşığının her kullanımdan sonra su ile çalkalanması tavsiye edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:{bkz; bölüm 5.2).

Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastalan dahil, < 50 ml/dkkreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Aşağıdakitabloda aynntılan ile verildiği gibi, BARACLUDE oral solüsyonu kullanılarak günlük dozunazaltılması tavsiye edilir. Alternatif olarak, oral solüsyonun bulunmaması durumunda, doz,dozaj aralıklan arttınlarak, tabloda gösterildiği gibi ayarlanabilir. Önerilen doz değişikliklerisınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinikolarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen BARACLUDE dozları

Kreatinin klerensi (ml/dk)	Baraclude dozajı1
	Daha önce nükleosit kullanmamış hastalar	Lamivudine yanıt vermeyenhastalar veyadekompanse karaciğerhastalığı
>50	Günde bir kere 0.5 mg	Günde bir kere 1 mg
30-49	Günde bir kere1 0.25 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere 0.5 mg
10-29	Günde bir kere1 0.15 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg	Günde bir kere1 0.3 mg VEYA 48 saatte bir 0.5 mg
< 10 Hemodiyaliz veya CAPD2	Günde bir kere1 0.05 mg VEYA 5-7 günde bir 0.5 mg	Günde bir kere1 0.1 mg VEYA 72 saatte bir 0.5 mg

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda BARACLUDE dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşından küçük hastalarda BARACLUDE'un güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Pediyatrik popülasyonda kullammı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:Cinsiyet ve ırk:4.3 Kontrendikasyonlar

Entekavire veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz/steatozlu hepatomegali: Nükleosid analoglann kullammı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktikasidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu içinriski dışlanamaz. Nükleosid analoglan ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri,ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığındakesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidozgelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit,karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ilebirliktedir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer riskfaktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerkendikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.
Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeleri ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronikhepatit B'nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan eminolmalıdırlar.
Hepatit alevlenmeleri: Hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT'da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBVDNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir

(bkz. Bölüm 4.8).

Entekavir iletedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. İlerlemiş karaciğer hastalan veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardındanhepatik dekompanzasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedaviesnasında yakından izlenmelidirler.
Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

{bkz; bölüm 4.2),

Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür veçoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetlialevlenmeler bildirilmiştir.
Entekavirie tedavi edilmiş nükleosid denenmemiş hastalar arasında tedavi sonrası alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğuHBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir

(bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit B tedavisi kesildikten 6 aysonrasına kadar klinik ve laboratuar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonuizlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.
Dekompanse sirozlu hastalar: Kompanse edilmiş karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla dekompanse sirozlu hastalarda ciddi hepatik advers olay oranının daha yüksek olduğugözlenmiştir. Bu gözlem entekavir tedavisinin başlangıcında Chİld-Pugh skoru > 7 olan 45hasta ile elde edilen sınırlı deneyime dayanmaktadır. Bu hastalar, tedavi boyunca ve tedavininkesilmesi halinde, tedavi sonrası en az 6 ay boyunca hepatit B, karaciğer ve böbrekfonksiyonları ve antiviral yanıt ile ilişkili klinik, virolojik ve serolojik parametreler açısındandüzenli olarak takip edilmelidir. Tedavi sırasmda veya sonrasında karaciğer yetmezliğibelirtileri gösteren hastalar gerektiği şekilde daha sık izlenmelidir.
Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda direnç ve özel önlemler:
Lamivudin direnci sübstitüsyonlannı kodlayan HBV polimeraz mutasyonlan, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonlann ortaya çıkmasına neden olabilir.Lamivudine refrakter olan düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veyartM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonlan bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBVhastalannın takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyenhastalardan daha yüksektir. Lamivudine refrakter çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedavidensonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47ve %51 olmuştur. Lamivudine dirençli popülasyonda virolojik yanıt sıkla gözlemlenmeli veuygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtısuboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz kısım 4.5 ve 5.1).
Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompansekaraciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddiklinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı velamivudine dirençli HBV olan hastalarda entekavir ile ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin yada entekavir ile çapraz direnç olmayan) kombine kullanımı entekavir monoterapisi yerinedüşünülmelidir.
HIV ile koenfeksiyon: BARACLUDE, insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ve hepatit B virüsü ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalardaaraştırılmamıştır. Sınırlı klinik deneyim, tedavi edilmemiş HIV enfeksiyonu olan hastalardakronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde BARACLUDE kullanıldığında, HlV'e dirençgelişimi potansiyeli olduğunu göstermektedir

{bkz; bölüm 5.1).{bkz; bölüm 4.8 ve 5.3).

BARACLUDE HIVenfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanım için önerilmemektedir.
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir

{bkz; bölüm 4.2).

Karaciğer transplantı alıcıları: BARACLUDE'un karaciğer transplantı alıcılarında güvenliliği ve etkililiği bilinmemektedir. Siklosporin veya takrolimus gibi, böbrek fonksiyonunuetkileyebilecek bir immunosupresan alan karaciğer transplantı alıcılarında, BARACLUDEtedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir

{bkz;bölüm 4.2 ve 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon: Entekavir'in hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.
Genel: Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskim azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.
MaltitokBaraclude oral solüsyon maltitol içermektedir. Çok nadir olarak görülmekte olan furuktoz intölerans problemi olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Baraclude tablet maltitoliçermemektedir ve furuktoz intöleransı olan hastalar tarafından kullanılabilir.
Parahidroksibenzoatlar:Baraclude oral solüsyon koruyucu olarak alerjik reaksiyonlara neden olabilen metilhidroksibenzoat ve propilhidroksibenzoat içermektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden

(bkz; bölüm 5.2),

BARACLUDE böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete girentıbbi ürünler ile birlikte verildiğinde, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonları artabilir.
Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkilerideğerlendirilmemiştir. BARACLUDE bu gibi ilaçlarla birlikte uygulandığında hastalar yanetkiler yönünden yakından izlenmelidir.
Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. Bu nedenle entekavir ile CYP450 sisteminden kaynaklanan bir ilaç etkileşimi görülmesibeklenmez.
Entekavirin yemeklerle birlikte alınması emilimi % 18-20 azaltır

(bkz; bölüm 4.2).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik populasyon:4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır. Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veriler yoktur. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal ve fetal gelişim, doğum ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir

(bkzbölüm 5.3).

İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
BARACLUDE gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Entekavirin İnsan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler entekavirin süte geçtiğini göstermiştir. Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.BARACLUDE emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Erkek sıçanlarda insanlardakinin >160 katı dozlarda, 0,5 mg/gün'de (>90 defa 1 mg/gün) fertilite üzerinde hiç bir etki olmamıştır. Dişi sıçanlarda 0,5 mg/gün'de insanlardakinin >165katı dozlarda fertilite ya da erken embriyo gelişmesi üzerinde hiç bir etki gözlenmemiştir (>94defa 1 mg/gün)

(bkz; bölüm 5.3).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

BARACLUDE'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri araştırılmamıştır. Entekavirin farmakodinamik profiline bakıldığında bu aktiviteleri etkilemesi beklenmez.Ancak sersemlik, halsizlik ve uyuklama hali gibi yaygın yan etkileri araç ve makine kullanmayeteneğini etkileyebilir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkili, her şiddette ve en sık görülen istenmeyen etkiler başağnsı (9%),yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıdır (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken vebırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de rapor edilmiştir (bkz kısım 4.4 ve c.

Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı

).
Advers reaksiyonları tablo halinde listesi
Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığının entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-körtedavisi alan 1,720 hastanın katıldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarakdeğerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0.5 mg entekavirin(medyan 53 hafta tedavi edilen 679 nükleosid-naif HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen 183 lamivudine dirençli hasta) velamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştınlabilir bulunmuştur.
En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen istenmeyen etkiler sıklık sıralamasına göre aşağıda listelenmiştir.
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: anafilaktoit reaksiyon.

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar

Yaygın: transaminaz artış

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Yaygın olmayan: alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk
Sıklıkla hepatik dekompensasyonda, başka ciddi tıbbi durumlar ya da alınan ilaçlar ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz kısım 4.4).
48 haftadan sonraki tedavi: ortalama 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilİk işareti ortaya çıkarmamıştır.
Seçilmiş advers etkilerin tanımı
Laboratuvar test anormallikleri
Yapılan klinik çalışmalarda, nükleozid naif hastaların % 5'inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % T den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS (Normal Üst Sımr)Tn ve başlangıç değerinin 2 katından fazla totalbiluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % Tinden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl,% 2'sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 1 Tinde lipaz değeribaşlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % Tinden azında platelet sayısı50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.
Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudin cevapsız hastaların % 4'ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT yükselmesi, % T den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALTyükselmesi ile NÜS'ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerlerioluşmuştur. Bu hastaların

% T

sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, %18'inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % Tinden azında plateletsayısı 50,000/mm^3,ün altına düşmüştür.
Tedavi sırasında alevlenmeler: Nükleosid-naif hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4'ünde NÜS'ün>10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT yükselmeleri kaydedilmiştir. Lamivudine dirençlihastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2'sinde velamivudin ile tedavi edilen hastaların %1 Tinde NÜS'ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katıALT yükselmeleri ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devamederken medyan 4-5 haftada ALT yükselmeleri görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadankaybolmuş ve çoğu vakada, ALT yükselmesinden önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşenviral yükteki > 2 logıo/ml düşüş ile bağlantılı bulunmuştur. Tedavi sırasında karaciğerfonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: Entekavir tedavisi dahil hepatit B'de antiviral tedaviyi kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir

(bkz; bölüm 4.4).

Nükleosid-naiv hastalarla yapılan çalışmalarda entekavir ile tedavi edilen hastaların %6'smdave lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 10'unda tedavi sonrası takipte ALT yükselmelerinormalin üst sınırının >10 katı ve referansın >2 katı ile karşılaşılmıştır. Entekavir ile tedaviedilen nükleosid-naiv hastalar arasında ALT yükselmeleri tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT yüksekliklerinin %86'sı (24/28) HBeAg negatifhastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalardasadece limitli sayıda hasta tedavi kesildikten sonra takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %1 Tinde ALT yükselmesi görülmüş, lamivudin ile tedavi edilen hastalarınhiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.
Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALTalevlenmelerinin oranlan daha yüksek olabilir.
Diğer özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim: hastalann 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli,karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekaviringüvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi görenhastalarda b.

Advers reaksiyonların tablolu listesi'ne

ilave olarak bir advers reaksiyongözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışmanın kümülatif ölüm oram %23bulunmuş. (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlıolmuştur. Çalışmadaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oram %12 (12/102) dir.Ciddi yan etkiler genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıklan %69'du. BaşlangıçCTP skorlan yüksek olan hastalann ciddi advers etki geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkzkısım 4.4).
Laboratuar testi anomalileri: 48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalann hiçbirinde NÜS'ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALTyükselmesi görülmemiştir ve hastalann 1%'inin ALTTan başlangıç değerinin 2 katından fazlayükselmiş ve total bilirubinleri de NÜS'ün ve başlangıcın 2 katından fazla yükselmiştir.Hastalann %30'unun albumin düzeyleri 2.5 g/dl'dan daha az, % 10'unun lipaz düzeyleribaşlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20'sinin trombositleri 50,000/mm^3,ün altınadüşmüştür.
HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim: Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfektehastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalanndaki güvenlilik profiline benzerbulunmuştur (bkz kısım 4.4).
Cinsiyet/yaş: Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınlann ~ %25'i) ve yaş (>65 yaş üstü hastalann ~ %5'i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde görünen herhangi bir farkyoktur.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda entekavir aşın dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozlan alan veya 40 mg'a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen adversetkiler ortaya çıkmamıştır. Aşın doz durumunda, hasta toksisite kanıtlan yönünden gözlemaltında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir,

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviraller ATC kodu: J05A F10
Etki mekanizması:
Entekavir, HBV polimeraza karşı güçlü ve selektif aktiviteye sahip bir guanozin nükleozit analoğudur. İntraselüler yan-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir.İntraselüler TP düzeyleri, ekstraselüler entekavir konsantrasyonlanyla direkt olarak ilişkilidirve başlangıç plato düzeylerinin ötesinde anlamlı birikim göstermez. Doğal substrat olandeoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 işlevsel aktivitesini deinhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmalın pregenomik haberciRNA'dan ters transkripsiyonu ve (3) pozitif HBV DNA sarmalının sentezi. HBV DNApolimeraz için entekavir-TP'nin Ki değeri 0,0012 mikroM'dir. Entekavir-KP a, (3 ve 8? selüler polimerazlann zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 mikroM'dir. İlaveten,yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA senteziüzerinde veya y. polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur. (Ki> 160 pM) .
Antiviral aktivite:
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0.004 mikroM konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma,

EC50).EC50(EC50EC50EC50(bkz kısım 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir'in anti-HBVaktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, entekavir, C maks değerinin4 katından fazla mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI'nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.
Hücre kültüründe direnç:
Yabanıl (wild) tip HBV'ye göre, revers transkriptaz enzimi ile rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlannı içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılıkgösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250'nindahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenensübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, Lveya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. rtS202 vertM250' rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıktasadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000'den fazla hastada, lamivudindirenci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptazabağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmişreplikasyon kapasitesini gösterir.
Klinik deneyim:
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik,biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yaran gösterilmiştir.
Tüm çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda > 2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır.Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuçölçütleri üzerinde genel yanıtlara karşılaştırabilirdir (tüm hastalar kompanse karaciğerhastalığına sahipti). Nükleosid denenmemiş hastalarda yüksek başlangıç Knodellnekroenflamatuar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile birliktedir. Nükleosiddenenmemiş HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri > normal üst sımr vebaşlangıç HBV DNA < 9.0 logıo kopya/ml değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranlan ilebirliktedir (48.hafta HBV DNA <400 kopya/ml). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızınhastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.
Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleozit naiv hastalardan edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir'i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların (027) sonuçlan tablodaverilmiştir.

	Daha önce nükleosic		kullanmamış olanlar
	HBeAg Pozitif (çalışma 022)		HBeAg Negatif (çalışma 027)
	Günde bir kere ETV0.5 mg	Günde bir kere LVD100 mg	Günde bir kere ETV0.5 mg	Günde bir kere LVD100 mg
n	314a	314a	296a	287a
L Histolojik iyileşme	%72*	%62	%70*	%61
Ishak fıbröz skorunda İyileşme	%39	% 35	%36	%38

^a değerlendirilebilir temel çizgisi olan hastalarda (Knodell nekro-enflamatuar skoru > 2 olan hastalar)
^b primer bitiş noktası
^c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ 0 300 kopya/ml)
48 haftadan uzun süren tedaviden elde edilen sonuçlar:
Önceden belirtilen yanıt kriterleri 48 haftada veya tedavinin ikinci yılında karşılandığında tedavi kesilmiştir. Yanıt kriterleri HBV virolojik baskılama (bDNA'ya göre HBV DNA< 0.7MEq/ml) ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜ S'tür (HBeAgnegatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir.Virolojik kriterleri karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayanhastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedaviönerilmiştir.
Nükleozit-naiv çalışmalar
HBeAg pozitif (çalışma 022): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %80, ALT normalizasyonu için %87, HBeAgserokonversiyonu için %31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2Tik (HBsAg kaybı için %5)kümülatif yanıt oranlan ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranlanPCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %39, ALT normalizasyonu için %79, HBeAgserokonversiyonu için %26 ve HBsAg serokonversiyonu için %2'dİr (HBsAg kaybı için %3).Dozlamamn sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden hastalararasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan %81'i ve lamivudin ile tedavi edilen 164hastadan %39'u PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde ederken, entekavirile tedavi edilenlerin %79'unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin %68'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.
HBeAg negatif (çalışma 027): Entekavir ile 96 haftaya kadar süren HBeAg negatif (çalışma 027) tedavi (n=325) PCR'ye göre HBV DNA <300 kopya/ml için %94, ALT normalizasyonuiçin %89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR'ye göre HBV DNA < 300kopya/ml için %77, ALT normalizasyonu için %84'tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (ortalama96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir iletedavi edilen hastaların %96'sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların %64'ü, dozlamamnsonunda PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedaviedilen hastaların %27'sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %21'inde ALTnormalizasyonu (< 1 kat NÜS) görülmüştür.
Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022'de entekavir'e yanıt verenlerin %75'inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin %73'ünde (68/93); çalışma027'de ise entekavir'e yanıt verenlerin %46'sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin%3l'inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavisonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.
Karaciğer biyopsi sonuçlan: 022 (HBeAg pozitif) ve 027 (HBeAg negatif) pivotal nükleosid-naif çalışmalanndan uzun süreli bir rollover çalışmasına kaydolan 57 hastanın uzun dönemde karaciğer histolojisi sonuçlan değerlendirilmiştir. Entekavir dozajı pivot çalışmalarda günde0.5 mg (ortalama ilaç alma süresi 85 hafta), rollover çalışmasında günde 1 mg (ortalama ilaçalma süresi 177 hafta) olmuştur. Rollover çalışmasında 51 hasta başlangıçta aynca lamivudinde almıştır (ortalama 29 hafta boyunca). Bu hastalann 55/57 (96%)'sı önceden tanımlananşekilde histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (88%)'inin Ishak fibroz skorlan > 1 puandüşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorlan >2 olan hastaların 25/43 (58%)'inde >2 puandüşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5veya 6) hastaların tümü (10/10) > 1 puan düşüş elde etmiştir (başlangıçtan medyan düşüş1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda < 300 kopya/ml HBV DNA, 49/57(86%) hastada NÜS'ün < 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitifolarak kalmıştır.
Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalar
HBeAg pozitif (çalışma 026): 96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAgserokonversiyonu için %17'lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır. Entekavir tedavisine 52haftadan fazla (ortalama 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamamn sonunda %40PCR'ye göre HBV DNA < 300 kopya/ml, %81 ALT normalizasyonu (< 1 kat NÜS) sonuçlanelde edilmiştir.
Yaş/cinsiyet:
Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanlann ~ %25'i kadındır) veya yaşa (hastalann ~ %5'i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.
Özel popülasyonlar
Eşlik eden YAART alan HIV/HBV ko-infekte özel hasta popülasyonlan: çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı içermiştir. Hastalar Lamivudiniçeren YAART tedavisinde HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV'e (HIV RNA <400 kopya/ml) sahiptir. YAART tedavileri emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumaratiçermemiştir. Temel çizgisinde entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önceki lamivudintedavisinin 4.8 yıllık medyan süresi ve 494 hücre/mm³Tük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı< 200 hücre/mm³ olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devamettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almaküzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBVviral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 loglO kopya/mlTikbir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için48.haftada HBV DNA'daki azalma -4.20 loglO kopya/ml'ydi, başlangıçta normal olmayanALT'ye sahip hastalann %37'sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAgserokonversiyonuna ulaşamamıştır.
Eş zamanlı YAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar: aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir değerlendirilmemiştir. YAARTolmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda HIV RNA azalmalarıbildirilmiştir. Bazı durumlarda, hastanın gelecekte alabileceği YAART tedavilerinin seçimiiçin uzantılara sahip olan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle,potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır

(bkz bölüm4.4).

Klinik direnç: klinik çalışmalarda başlangıçta 0.5 mg (nükleosid-naif) ya da 1.0 mg (lamivudine refrakter) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonraPCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.
Nükleosid-naif çalışmaların 240. haftasında rtT184 ve rtS202'de genotipik ETVr sübstitüsyonlan saptanmış, ya da ikisinin virolojik ilerleme geliştirdiği (bkz tablo) entekavirile tedavi edilen 3 hastada rtM250 tanınmıştır. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVD dirençlisübstitüsyonlan olan durumlarda gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).
bütün hastalar kombine entekavir-lamıvudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir); bir rollover çalışmada 3. yılda 149 hastadan 130'ununmedyam 20 hafta, 4. yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.

^b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4.yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonratedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalankapsar.
^c Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.
^d En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

(windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 logıo artmıştır.
Entekavir ile tedavi edilip direnç gözlenen lamivudine refrakter 187 hastanın 10'unun (5%) başlangıç isolatlannda ETVr sübstitüsyonlan (rtM204V/I ± rtL180M LVD dirençlisübstitüsyonlanna ek olarak) gözlenmiştir. Demek ki, daha önceki lamivudin tedvisi bu dirençsübstitüsyonlanm seçebilir ve bunlar entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıktabulunabilir. 240. haftada 10 hastanın 3'ü virolojik breakthrough(ilerleme) geliştirmiş (dipnoktadan > 1 logıo artış). Lamivudine refrakter çalışmalarda 240, haftaya kadar ortaya çıkanentekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Lamivudine Yanıt Vermeyen Çalışmalarda 5. Yıla Kadar Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci
	Yıl 1	Yıl 2	Yıl 3a	Yıl 4a	Yıl 5a
Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb	187	146	80	52	33
Spesifik yılda hasta özellikleri:
- genotipik ETVrc	11	12	16	6	2
- genotipik ETVrcve virolojik ilerlemed	2e	14e	13e	9e	le
Kümülatif olasılıklar:
- genotipik ETVrc	6.2%	15%	36.3%	46.6%	51.45%
- genotipik ETVrc ve virolojik ilerlemed	1.1%'	10.7%e	27%e	41.3%e	43.6%e

Bir rollover çalışmada 3. yılda 80 hastanın 48'ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10'una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın l'ine medyan 16 hafta uygulananentekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi)sonuçlandır.
58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl)156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonratedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastalan kapsar.Hastaların LVD dirençli sübstitüsyonlan da vardır.
En düşük değerdeki PCR HBV DNA birbirini izleyen ölçümler ile ya da

pencereli

(windowed) zaman noktasının sonunda konfirme edilen şekilde > 1 logıo artmıştır.Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik ilerleme.
Başlangıç HBV DNA'lan < 10⁷ logıo kopya/ml olan lamivudine yanıt vermeyen hastalann 64%'ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/ml HBV DNA'ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipikentekavir direnç oranlan genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8%kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Aynca, 24. haftada PCR ile < 10 logto kopya/ml HBV DNAelde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oram bu sonucu vermeyenleden dahadüşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6% [n= 50] ve 60.5% [n= 135] olmuştur).

5.2 Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonlan oluşur.
Mutlak biyoyararlammı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımma göre, biyoyararlammının en az 70

%.C_maksEAAC_maksC_mj_n 0.5j_n 0.5

mg dozda sırasıyla
4.2 ve 0.3 ng/ml, 1 mg dozda sırasıyla 8.2 ve 0.5 ng/ml olmuştur. Tablet ve oral çözeltisağlıklı gönüllülerde biyoeşdeğer olduğundan her iki form birbirinin yerine kullanılabilir.
0,5 mg entekavirin standart bir çok yağlı yemekle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir yemekle (379 kcal, 8,2 g yağ) verilmesi emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saatkarşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks'ta %44-46'hk bir azalma ve EAA'de %18-20'likbir azalmayla sonuçlanmıştır

(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:

Entekavir İçin tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvıları içinde aşın olup bu, ilacın dokulara iyi nüfuz ettiğim düşündürmektedir. İnsan serum proteinine in vitro bağlanmasıyaklaşık % 13'tür.

Bivotransformasvon:

Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. [¹⁴C] işaretli entekavir uygulanmasını takiben oksitlenmiş ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz IImetabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlanna rastlanmamıştır.

Eliminasvon:

Pİk düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaçbirikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yan-ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.
Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oram, dozun % 75 'idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve360-471 ml/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de nettübüler sekresyona uğradığım düşündürmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

0.1-1 mg arasındaki çoklu dozlan takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla-orantılı bir artış vardır.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılmış lmg'lık tek doz farmakokinetik çalışmasısonuçlarına göre kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda dozun ayarlanması önerilir.

Çeşitli Derecelerde Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Entekavirin Farmakokinetik Parametreleri

	Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (nıl/dk)				Şiddetli Hemodiyalizile kontroledilen	Şiddetli CAPD ile kontrol edilen
	Bozulmamış	Hafif	Orta	Şiddetli
	>80	>50 -<80	30-50	<30
	n=6	n=6	n—6	n=6	n-6	n=4
Cmaks (ng/ml) (CV%)	8.1 (30.7)	10.4 (37.2)	10.5 (22.7)	15.3 (33.8)	15.4 (56.4)	16.6 (29.7)
EAA(0- T)(ng*saal/m D (CV)	27.9 (25.6)	51.5(22.8)	69.5 (22.7)	145.7 (31.5)	233.9 (28.4)	221.8 (11.6)

CLR (ml/dak) (SD)	383.2 (101.8)	197.9 (78.1)	135.6 (31.6)	40.3 (10.1)	NA	NA
CLT/F (ml/dak)	588.1	309.2	226.3	100.6	50.6	35.7
(SD)	(153.7)	(62.6)	(60.1)	(29.1)	(16.5)	(19.6)

CLR= Renal Klerens
CLT/F= Görünür Oral Klerens
CAPD= Sürekli Ambulatuar Periton Diyaliz

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalannkine benzerdir.

Yaslılar:

Entekavirin farmakokinetikleri üzerinde yaşın etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlılarla 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29,erkeklerde 25) gençleri karşılaştırarak değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındakive ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle yaşlılarda genç hastalara göre EAA %29 daha yüksekti.Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar gençleregöre %12.5 daha yüksek EAA'ya sahiptir. 16-75 yaş arası hastalan kapsayan popülasyonfarmakokinetik analizi yaşın entekavir farmakokinetiğini Önemli oranda etkilemediğinigöstermiştir.

Karaciğer transplantı sonrası:bkz; bölüm4Â\

Cinsiyet:

Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile AUC kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığı farklılıkları ayarlandıktansonra, erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:

Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan
etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrar dozu toksikoloji çalışmalarında, geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon, insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0.5 ve 1 mg) etkisiz dozlarınolduğu merkezi sinir sisteminde gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre > 100 katmaruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrardoz çalışmalarında gözlenmemiştir.
Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlaragöre >26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarındatestiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık birçalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.
Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre > 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve matemal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir.Sıçanlarda yüksek maruziyetlerde matemal toksisite, embriyofetal toksisite (emilmeler),düşük fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar,stemebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlardayüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) veyüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmadayavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem deentekavirin süte geçişi gösterilmiştir.
Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajenesite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusuyoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir.Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfositkültürlerine klastoj eniktir.
İki yıllık karsinojenesite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0,5 ve 1 mg'a karşı > 4 ve > 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir.Tümör gelişiminin öncesinde sıçan, köpek ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerdepnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak fareler gözlenenakciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. Sadece yüksek hayat boyumaruziyetlerde erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomlan, erkek farelerde karaciğerkarsinomlan, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomlarıve karsinomlan içeren diğer tümörlerin yüksek insidanslan görülür. Ancak etkisiz seviyelertam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulgulann tahmin edilebilirliği bilinmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Maltitol (E965)
Sodyum sitrat Sitrik asit anhydrousMetilhidroksibenzoat (E218)
Propilhidroksibenzoat (E216)
Portakal aroması (akasya ve doğal aromalar) pH'ı yaklaşık 6'ya ayarlamak İçin sodyum hidroksitpHT yaklaşık

6'ya6.2 Geçimsizlikler

Bu ürün su, diğer solventler ve diğer tıbbi ürünler ile kanştmlmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay Şişe açıldıktan sonra üzerindeki son kullanma tarihine kadar kullanılabilir.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C'nin altında oda sıcaklıklarında ve ışıktan korumak amacıyla oıjinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajm niteliği ve içeriği

BARACLUDE 0.05 mg/ml Oral Çözelti, 210 mlTik çocuk korumalı kapak (polipropilen) ile HDPE şişesindedir. Her karton l'den 10'a kadar işaretli 10 mlTik ölçekli kap ile birliktedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve ⁴ Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik Terine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi
Maslak - İstanbul
Tel: (0212) 335 89 00
Faks: (0212) 286 2496
e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

04.10.2006-120/96

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.10.2006

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 19/19
¹
0.5 mg'dan daha düşük dozlar için Baraclude oral solüsyonunun kullanılması tavsiye edilir,
²
Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.
CAPD = sürekli ambulatuar periton diyaliz