Advagraf 0,5 Mg Uzaltılmış Salımlı Sert Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » İmmünsupresif Ajanlar » Kalsinörin İnhibitörleri » Takrolimus

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ADVAGRAF 0.5 mg uzatılmış salımlı sert kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Takrolimus 0.5 mg
(monohidrat halinde)

Yardımcı madde(ler):

Laktoz monohidrat 51.09 mg
Soya lesitin Eser miktarda(kullanılan baskı mürekkebinin

%

0.48'i)
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salımlı sert kapsül
Açık sarı kapsül kapağında kırmızı renkte “0.5 mg” ve turuncu kapsül gövdesinde 647” baskılı, beyaz toz içeren jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Böbrek veya karaciğer nakli uygulanan erişkin hastalarda organ reddinin profilaksisinde endikedir.
Diğer immünosüpresif ilaçlarla yapılan tedavilere dirençli erişkin hastalarda allograft reddinin tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez uygulanan oral formülasyonudur. ADVAGRAF tedavisi, yeterli deneyime ve ekipmana sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyigerektirmektedir. Bu tıbbi ürün sadece immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarınıntedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve yalnızca bu hekimler tarafından

immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

_

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organreddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlıolarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığınıartırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu iletedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikleryalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir(Bkz. 4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemlerive4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç gözlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetininsürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.Pozoloji

Aşağıda önerilen başlangıç dozları yalnızca bir kılavuz olarak görülmelidir. ADVAGRAF ameliyat sonrası dönemin başında düzenli olarak diğer immünosüpresif ajanlarla birliktekullanılabilir. Doz, seçilen immünosüpresan rejime bağlı olarak değişebilir. ADVAGRAFdozları primer olarak, her bir hastadaki reddin ve tolere edilebilirliğin, kan seviyelerininizlenmesi yardımıyla yapılan klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır

(Bkz. Terapötik ilaçizlemi).

Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesidüşünülmelidir.

De novo%%

50 daha düşük olmuştur. Çukur seviyeleri ile ölçülen sistemik maruziyet 4. gündenitibaren hem böbrek hem karaciğer nakli yapılan hastalarda her iki formülasyon için debenzerdir. ADVAGRAF kullanan hastalarda, transplantasyon sonrası erken dönemde uygunilaç maruziyetinden emin olmak amacıyla ilk iki hafta süresince takrolimus çukurseviyelerinin dikkatli ve sık takibi önerilmektedir. Takrolimus düşük klerensli bir maddeolduğu için, kararlı duruma ulaşmadan önce ADVAGRAF dozunun ayarlanması bir kaç günsürebilir.
Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Böbrek transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0.20-0.30 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden yaklaşık 24 saat sonra başlamalıdır.
ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikteuygulananimmünosüpresiftedavininsonlandırılmasıileADVAGRAF
monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozununayarlanmasını gerektirebilir.

Karaciğer transplantasyonunda reddin profilaksisi:

ADVAGRAF tedavisi, 0.10-0.20 mg/kg/gün dozu günde bir kez sabahları uygulayarak başlamalıdır. Uygulama, cerrahi müdahaleden sonraki yaklaşık 12-18 saat içerisindebaşlamalıdır.
ADVAGRAF dozları, transplantasyon sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikteuygulananimmünosüpresiftedavininsonlandırılmasıileADVAGRAF
monoterapisine geçilebilir. Hastanın durumunda transplantasyon sonrasında meydana gelen değişiklikler takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve takrolimus dozununayarlanmasını gerektirebilir.

Prograf ile tedavi edilen hastalarda ADVAGRAF'a geçiş:

Günde iki kez Prograf kapsül uygulanan organ nakli yapılmış hastalarda günde tek doz ADVAGRAF tedavisine geçiş, toplam günlük doza göre 1:1 (mg:mg) şeklinde olmalıdır.ADVAGRAF sabah uygulanmalıdır.
Toplam günlük doz 1:1 (mg:mg) olacak şekilde Prograf kapsülden (günde iki kez) ADVAGRAF'a (günde bir kez) geçen stabil hastalarda, ADVAGRAF için sistemiktakrolimus maruziyeti (EAA_0-24) Prografa göre yaklaşık % 10 daha düşük olmuştur.Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile ADVAGRAF'ın sistemik maruziyeti (EAA_0-24)arasındaki ilişki Prografınkine benzemektedir. Prograf kapsülden ADVAGRAF'a geçilirkentakrolimus çukur seviyeleri geçişten önce ve geçtikten sonraki iki hafta içerisindeölçülmelidir. ADVAGRAF'a geçtikten sonra takrolimus çukur seviyeleri izlenmeli ve benzersistemik maruziyeti sağlamak üzere gerekli doz değişiklikleri yapılmalıdır. Benzer sistemikmaruziyet sağlanana kadar doz ayarlaması yapılmalıdır.
Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, takrolimus bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Siklosporin ile Takrolimus'un birlikte uygulanmasıönerilmemektedir. Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonu dikkatealınarak ADVAGRAF tedavisi başlanmalıdır. Siklosporin kan konsantrasyonları yüksek olanhastalarda takrolimus tedavisi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan12-24 saat sonra takrolimus tedavisine başlanmaktadır. Siklosporin klerensi etkilenmişolabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da kan konsantrasyonununizlenmesi sürdürülmelidir.

Allograft reddinin tedavisi:

Red ataklarının kontrolü için takrolimus dozunun artırılması, tedaviye kortikosteroid eklenmesi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli kullanımı söz konusu olabilmektedir.Şiddetli advers reaksiyonlar gibi toksisite belirtileri gözlenirse ADVAGRAF dozunundüşürülmesi gerekebilir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek ve karaciğer transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
Diğer immünosüpresanlardan günlük ADVAGRAF'a geçmek için, tedaviye organ reddinin
profilaksisi için sırasıyla böbrek ve karaciğer transplantasyonunda önerilen başlangıç oral
dozları ile başlanmalıdır.
Kalp transplantasyonundan sonra allograft reddinin tedavisi:
ADVAGRAF'a geçilen erişkin hastalarda, 0.15 mg/kg/gün'lük başlangıç oral dozu sabah günde bir kez uygulanmalıdır.
Diğer allograft transplantasyonlarından sonra allograft reddinin tedavisi:
Akciğer, pankreas ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda ADVAGRAF ile ilgili herhangi bir klinik deneyim olmamasına rağmen, Prograf akciğer transplantasyonu yapılanhastalarda 0.10 - 0.15 mg/kg/gün'lük, pankreas transplantasyonu yapılan hastalarda0.2 mg/kg/gün'lük ve bağırsak transplantasyonu yapılan hastalarda 0.3 mg/kg/gün'lükbaşlangıç oral dozlarında kullanılmaktadır.

Terapötik ilaç izlemi

Dozlama primer olarak, tam kan takrolimus çukur seviyesinin izlenmesi yardımıyla ve her bir hastadaki red ve tolerabilite klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.
Optimum dozlamaya yardım etmek amacıyla, tam kanda takrolimus konsantrasyonlarını belirlemede birkaç immünoassay bulunmaktadır. Yayınlanan literatürden alınankonsantrasyon değerleri ile klinik pratikteki bireysel değerler dikkatle karşılaştırılmalı veuygulanan tetkik yöntemine ilişkin bilgiler dikkate alınmalıdır. Mevcut klinik pratikte,immünoassay yöntemler kullanılarak tam kan düzeyleri izlenmektedir.
Takrolimus çukur seviyeleri (C₂₄) ile sistemik maruziyet (EAA

024

) arasındaki ilişki ADVAGRAF ve Prograf formülasyonları arasında benzerdir.
Transplantasyon sonrası dönemde plazma takrolimus çukur seviyeleri izlenmelidir. Takrolimus kan çukur seviyelerini belirlemek amacıyla alınacak kan örneği ADVAGRAFdozlaması sonrasındaki yaklaşık 24 saat içerisinde, bir sonraki ADVAGRAF dozundan hemenönce alınmalıdır. Transplantasyondan sonraki iki hafta süresince çukur seviyesinin sıkaralıklarla takip edilmesi ve idame tedavisi sırasındaki periyodik takip ile devam edilmesiönerilmektedir. Prograftan ADVAGRAF'a geçtikten sonra, doz ayarlaması veimmünosüpresif tedavide değişiklikler yapıldığında veya takrolimusla birlikte takrolimus tamkan konsantrasyonunu değiştirebilecek ilaçların kullanımı durumunda, takrolimusun kançukur seviyeleri yakından izlenmelidir

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğeretkileşim şekilleri).

Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı hastanın klinik gereksinimlerine göredüzenlenmelidir. Takrolimus düşük klerensli bir etkin madde olduğundan, hedeflenen kararlıdurum elde edilemeden önce ADVAGRAF doz rejiminin ayarlanması birkaç gün alabilir.
Klinik çalışma verileri, 20 ng/ml'nin altındaki takrolimus kan çukur seviyeleri ile hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyelerideğerlendirilirken hastanın klinik durumu da göz önüne alınmalıdır. Klinik pratikte,transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonuuygulanmış hastalarda 5-20 ng/ml, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda10-20 ng/ml arasında değişmektedir. Bunu izleyen idame tedavisi boyunca, karaciğer, böbrekve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/ml aralığındaolmuştur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Önerilen hedef aralığındaki kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Böbrek yetmezliği:

Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediğinden

(Bkz. 5.2 Farmakokinetik Özellikler),Irk:

Beyaz tenlilere kıyasla, siyahi hastalar benzer çukur seviyelerini yakalamak için yüksek takrolimus dozlarına gereksinim duyabilmektedir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadın hastaların benzer çukur seviyelerini yakalamak için farklı doz gereksinimleri olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda sınırlı bilgi bulunmaktadır fakat bir pozoloji önerisi yoktur.

Uygulama şekli:

ADVAGRAF takrolimusun günde bir kez kullanılan oral formülasyonudur. ADVAGRAF'ın günlük oral dozunun günde bir kez sabahları alınması önerilmektedir. ADVAGRAF uzatılmışsalımlı sert kapsüller blisterden çıkarıldıktan hemen sonra alınmalıdır. Hastalar nem çekiciyiyutmamaları yönünde uyarılmalıdır. Kapsüller bütün halde sıvı (tercihen su) ile birlikteyutulmalıdır. Maksimum emilim sağlanabilmesi için, ADVAGRAF aç karnına veyayemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır

(Bkz. 5.2 Farmakokinetiközellikler).

Atlanan bir sabah dozu, aynı gün içerisinde mümkün olan en kısa süredealınmalıdır. Ertesi gün çift doz alınmamalıdır.
Transplantasyon sonrası erken dönemde oral ilaçları kullanamayan hastalarda, takrolimus tedavisi, uygun olan endikasyon için tavsiye edilen oral dozun yaklaşık olarak 1/5'i oranındabir dozda intravenöz olarak başlatılabilir

(Bkz. Prograf 5 mg/ml konsantre i.v. infüzyon içinsolüsyon içeren ampul kısa ürün bilgisi).4.3 Kontrendikasyonlar

ADVAGRAF, takrolimus veya diğer makrolitler veya bileşiminde bulunan diğer maddelere

(Bkz. 6.1 Yardımcı maddelerin listesi)4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sınırlı güvenlilik ve etkinlik verisi bulunması sebebiyle, ADVAGRAF'ın 18 yaş altındaki çocuklardaki kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Erişkin hastaların diğer immünosüpresiflere dirençli allograft reddinin tedavisinde, ADVAGRAF uzatılmış salımlı formülasyonu ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.

Erişkin kalp nakli alıcılarında transplant reddinin profilaksisinde ADVAGRAF ile ilgili henüz klinik veri bulunmamaktadır.
Transplantasyon sonrasındaki ilk aylarda şu parametrelerin düzenli takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, hastanın nörolojik ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolitler (özelliklepotasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşmaparametreleri ve plazma protein değerleri. Bu ölçümlerde klinik olarak anlamlı değişikliklergözlenirse, immünosüpresif tedavi dozu gözden geçirilmelidir.
Özellikle CYP3A4'ün güçlü inhibitörleri (telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ya da klaritromisin) veya CYP3A4 indükleyiciler(rifampin, rifabutin) gibi potansiyel etkileşimi olan maddeler

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ileetkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri),

takrolimus ile birlikte kullanılıyorsa, benzertakrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozlarının ayarlanması içintakrolimus kan seviyelerinin izlenmesi gerekmektedir.
Takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkinliğinde azalma riski nedeniyle, ADVAGRAF alırken St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlarınkullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

.
Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır

(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)(Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri)

.
Bağışıklık baskılayıcı ilaçlar aşıya cevabı etkileyebilir ve takrolimus ile tedavi sırasındaki aşı daha az etkili olabilir. Canlı atenue aşı uygulamasından kaçınılmalıdır.
Diyare vakaları sırasında takrolimus kan seviyeleri belirgin şekilde değişebileceğinden, diyare vakaları sırasında takrolimus konsantrasyonlarının daha sık görüntülenmesi önerilmektedir.
Kardiyak bozukluklar
Prograf ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak, kardiyomiyopati olarak bildirilen ventriküler hipertrofi veya septum hipertrofisi gözlenmiştir; bu olaylar ADVAGRAF'la daoluşabilir. Çoğu vaka geri dönüşlü olmuş ve özellikle takrolimus kan çukur konsantrasyonlarıönerilenden daha yüksek olarak gözlenmiştir. Önceden mevcut kalp hastalığı, kortikosteroidkullanımı, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek yetmezliği, enfeksiyonlar, sıvı yüklenmesi veödem gibi diğer faktörlerin bu klinik koşulların risklerini artırdığı gözlenmiştir. Buna bağlıolarak, önemli miktarlarda immünosüpresyon alan yüksek riskli hastaların kardiyovaskülerişlevlerinin transplantasyon öncesi ve sonrasında (başlangıçta 3 ayda sonra 9-12 ayda)ekokardiyografi veya EKG ile izlenmesi önerilmektedir. Bir bozukluk geliştiğinde, uygulananADVAGRAF dozunun azaltılması veya ilacın kesilmesi ve alternatif immünosüpresiftedavilere geçilmesi düşünülmelidir. Takrolimus uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'eneden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veyaTorsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
QT uzaması için diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda, aşağıdaki durumlar dahilinde ancak bunlarla sınırlı olmaksızın dikkatli olunmalıdır:
- Kazanılmış QT uzaması,
- QT aralığını uzattığı bilinen ya da takrolimus maruziyetini arttıran eşlik eden ilaçlar.
Özellikle, takrolimusu , QT aralığını uzatma potansiyeli olan diğer ilaçlarla birlikte uygularken, QT uzamasının izlenmesi tavsiye edilmektedir.
Lenfoproliferatif bozukluklar ve tümörler
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Antilenfosit antikorlarıgibi birlikte uygulanan immünosüpresif kombinasyonlar (örneğin basiliksimab, daklizumab),EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluk riskini artırmaktadır. EBV-viral kapsid antijeni(VCA) negatif hastalarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğubildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda ADVAGRAF tedavisi öncesinde EBV-VCAserolojisi tetkik edilmelidir. Tedavi sırasında, EBV-PCR yöntemi ile dikkatlice takip edilmesiönerilmektedir. Pozitif EBV-PCR aylarca devam edebilir ve bu durum lenfoproliferatifbozukluk veya lenfomayı işaret etmez.
Diğer güçlü immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir

(Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).

Diğer immünosüpresif bileşiklerle olduğu gibi, potansiyel malign deri değişiklikleri gelişme riski nedeniyle, kullanarak güneşe ve UV ışığına maruziyet koruyucu bir giysi ve yüksekkoruma faktörlü güneş kremi engellenmelidir.
ADVAGRAF da dahil olmak üzere immünosupresanlar ile tedavi edilen hastalarda fırsatçı enfeksiyonlara (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) yakalanma riski artmıştır. BK virüsününeşlik ettiği nefropati ve JC virüsünün eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML)bu enfeksiyonlar arasında yer alır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir immünosupresif yükile ilişkilidir ve kötüleşen renal fonksiyonları veya nörolojik semptomları olan immün sistemibaskılanmış hastalarda hekimlerin ayırt edici tanılarda göz önünde bulundurması gerekenciddi veya ölümcül durumlara yol açabilir.
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) gelişimi bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda baş ağrısı, nöbetler, değişen mentaldurum ve görme ile ilgili rahatsızlıklar gibi PRES'i belirleyen semptomlar varsa, radyolojikbir prosedür (örn. MRI) uygulanmalıdır. Eğer PRES tanısı koyulmuş ise, yeterli kan basıncıve nöbet kontrolü ile sistemik takrolimus uygulamasına derhal son verilmesi önerilir. Gerekenönlemlerin alınmasını takiben, hastaların çoğu tamamen iyileşmiştir.
Saf kırmızı hücre aplazisi
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) vakaları raporlanmıştır. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da PRCAile ilişkili eşlik eden ilaçlar gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.
Özel popülasyonlar
Beyaz ırktan olmayan ve yüksek immünolojik riskte olan hastalarda (örneğin retransplantasyon, panel reaktif antikorların -PRA- varlığı) sınırlı deneyim vardır.
Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz azaltılması gerekebilir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Yardımcı maddeler
ADVAGRAF kapsüller laktoz içerir. Kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Advagrafkapsüllerin üzerindeki baskı boyası soya lesitin içermektedir. Yer fıstığı ve soyaya karşı aşırıduyarlı olan hastalarda, aşırı duyarlılığın ciddiyeti, ADVAGRAF kullanımının yararı ilekarşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sistemik olarak mevcut takrolimus karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize olmaktadır. Ayrıca bağırsak duvarında CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinalmetabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4 izoenzimini inhibe eden veyaindükleyen maddeler birlikte kullanıldığında takrolimus'un metabolizmasını etkileyebilir vetakrolimus kan seviyelerini değiştirebilirler. CYP3A4 metabolizmasını değiştirme ya datakrolimus kan seviyelerini etkileme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında,renal fonksiyon ve yan etkiler gibi takrolimus kan seviyelerinin de yakından izlenmesi vebenzer takrolimus maruziyeti sağlamak için takrolimus dozunun uygun bir şekildeayarlanması ya da kesilmesi önemle tavsiye edilmektedir

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 inhibitörleri:Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini artırdığıgösterilmiştir:
Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol gibi antifungal ajanlarla, makrolit antibiyotik eritromisin veya HIV proteaz inhibitörleri (örn: ritonavir, nelfinavir, sakuinavir)ya da HCV proteaz inhibitörleri (örn: telaprevir, boseprevir) ile güçlü etkileşimlergözlenmektedir. Bu maddelerin takrolimus ile birlikte kullanımında takrolimus dozununhemen hemen tüm hastalarda düşürülmesi gerekir. Farmakokinetik çalışmalar takrolimusunkan düzeyindeki artışın gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonuna bağlı olarak oralbiyoyararlanımdaki artma sonucu olduğunu göstermiştir. Hepatik klerens üzerine olan etkisidaha az belirgindir.
Klotrimazol, klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazem, verapamil, amiodaron, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon ile birlikte zayıf etkileşimlergözlenmektedir.
Bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretindron, kinidin, tamoksifen, (triasetil) oleandomisin gibimaddelerin

in vitro

olarak takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğubildirilmektedir.
Greyfurt suyunun, takrolimus kan seviyelerini artırdığı bildirilmiştir; bu nedenle greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.
Lansoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 ile olan metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve takrolimusun tam kan konsantrasyonunu yükseltebilir.
Yükselmiş takrolimus kan seviyelerine yol açma potansiyeli olan diğer etkileşimler:Takrolimus geniş ölçüde plazma proteinlerine bağlanır. Plazma proteinlerineyüksek afinitesi olan diğer aktif maddelerle olası etkileşmeler göz önüne alınmalıdır (örneğinnon-steroid antienflamatuar ilaçlar, oral antikoagülanlar veya oral antidiyabetikler).
Potansiyel olarak takrolimus maruziyetini artırabilecek etkileşmeler arasında prokinetik ajanlar (metoklopramid, sisaprid), simetidin ve magnezyum-aluminyum-hidroksit yeralmaktadır.
Azalmış takrolimus kan düzeylerine yol açma potansiyeli olan CYP3A4 indükleyicileri:
Klinik açıdan, aşağıdaki maddelerin takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gösterilmiştir:
Rifampisin, fenitoin veya St. John's Wort (Hypericum perforatum) ile birlikte, hemen hemen tüm hastalarda takrolimus dozunu artırmayı gerektiren güçlü etkileşimler gözlenmektedir.Klinik olarak anlamlı etkileşimler ayrıca fenobarbital ile de gözlenmektedir.Kortikosteroidlerin idame dozlarının takrolimus kan seviyelerini düşürdüğü gözlenmektedir.
Akut rejeksiyon tedavisi için uygulanan yüksek doz prednizolon veya metilprednizolonun, takrolimusun kan seviyelerini artırma ve azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Karbamazepin, metamizol ve izoniazidin takrolimus konsantrasyonlarını azaltma potansiyeli bulunmaktadır.
Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile takrolimusun birlikte kullanımı bu gibi ürünlerinmetabolizmasını etkileyebilmektedir.
Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/ek nefrotoksik etkiler oluşabilir. Bu nedenle siklosporin ve takrolimusun kombineuygulanması önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirkendikkatli olunmalıdır

(Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli4.4 Özel kullanım uyarıları veönlemleri).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.
Takrolimus steroid yapıdaki kontraseptiflerin klerensini artan hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkatgösterilmelidir.
Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Klinik veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statinlerin farmakokinetiklerininetkilenmediğini göstermektedir.
Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve antipirinin klerensini azalttığı ve yarılanma süresini artırdığını göstermektedir.
Klinik olarak zararlı etkilere neden olan diğer etkileşimler:
Takrolimus ile nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olan (aminoglikozidler, giraz inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, non-steroid anti-enflamatuvar ilaçlar, gansiklovir veya asiklovirgibi) ilaçların birlikte kullanımı toksik etkilerde artışa yol açabilir.
Amfoterisin B ve ibuprofen takrolimus ile kombine kullanıldığında nefrotoksisitenin arttığı gözlenmiştir.
Takrolimus tedavisi sırasında hiperkalemi gözlenebileceğinden veya mevcut olan hiperkalemi şiddetlenebileceğinden; fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucudiüretiklerin (amilorid, triamteren veya spironolakton gibi) kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)..

İmmünosupresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından sakınılmalıdır.
Proteinlere bağlanma:
Takrolimus plazma proteinlerine yaygın olarak bağlanır. Plazma proteinleri için yüksek afinitesi olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler (örn. NSAİİ, oral antikoagülanlar veya oralantidiyabetikler) ile birlikte kullanıldığında olası etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Takrolimusun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(Bkz. 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri).(Bkz. 4.6 Gebelikve laktasyon - Gebelik dönemi).Gebelik dönemi

İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresanlara kıyasla takrolimustedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğunu göstermemektedir.Fakat bazen kendiliğinden oluşan düşük vakaları bildirilmiştir. Bugüne kadar, herhangi birbaşka epidemiyolojik veri ortaya çıkmamıştır. Daha güvenli bir alternatif olmadığında ve eldeedilecek yarar fetusa olan potansiyel riski karşıladığında takrolimus tedavisi gebe kadınlardadüşünülebilir.

In utero8%

7.2) bulunmaktadır.
Fare ve tavşanlarda, takrolimus maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur

(Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).Laktasyon dönemi

İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yeni doğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, ADVAGRAF kullanırken kadın hastalaremzirmemelidir.

Üreme Yeteneği / Fertilite

Takrolimusun erkek fertilitesi üzerindeki olumsuz etkisi, farelerde sperm sayısı ve motilitede azalma şeklinde gözlenmiştir (

Bkz. 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. Takrolimus ile birlikte alkol alındığında bu etkiler güçlenebilir. Bu nedenle hastalar araç ve makine kullanırken dikkatliolmaları konusunda uyarılmalıdır.
Takrolimusun (Advagraf) araç ve makine kullanma üzerindeki etkileri üzerinde herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Altta yatan ciddi bir hastalığın varlığı ve başka ilaçların da kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ilaç kullanımı ile ilişkili yan etkilerin saptanması güçtür.
En çok bildirilen yan etkiler (hastaların

%

10'undan fazlasında görülen) tremor, renal bozukluklar, hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi, enfeksiyonlar,hipertansiyon ve insomniadır.
Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler ciddiliklerinde azalma sırasına göre yazılmıştır. Yan etkiler gözlenme sıklıklarına göre şu şekildedir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila<

11011.0001100110.00011000110000Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Diğer immünosüpresif ilaçlarla olduğu gibi, takrolimus kullanan hastalarda enfeksiyon riski artmaktadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Daha önceden mevcut olan enfeksiyonlarda alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.
ADVAGRAF'ı da içine alan immünosupresanlar ile tedavi gören hastalarda, JC virüsünün eşlik ettiği progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları olduğu gibi, BK virüsününeşlik ettiği nefropati vakaları da bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar

İmmünosupresif tedavi kullanmakta olan hastalarda malignite riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötühuylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni, kırmızı kan hücre analizlerinde
anormallik, lökositoz.
Yaygın olmayan: Koagülopati, pansitopeni, nötropeni, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik.
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi
Bilinmiyor: Saf kırmızı hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir

(Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Endokrin hastalıklar

Seyrek: Hirsutizm
Çok yaygın: Diabetes mellitus, hiperglisemik durumlar, hiperkalemi
Yaygın: anoreksi, metabolik asidozlar, diğer elektrolit anormallikleri, hiponatremi,
fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, hipomagnezemi, hipokalemi, hipokalsemi, hipofosfatemi, iştah azalması, hiperkolestrolemi,hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, , hipofosfatemi.
Yaygın olmayan: Dehitratasyon, hipoglisemi, hipoproteinemi, hiperfosfatemi.

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Uykusuzluk
Yaygın: konfüzyon ve dezoriyantasyon,depresyon,Anksiyetebelirtileri,
halüsinasyon, mental bozukluklar, sıkıntılı ruh hali, ruh hali bozuklukları ve düzensizlikleri, kabuslar.
Yaygın olmayan: Psikotik bozukluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, tremor
Yaygın: Sinir sistemi bozukluğu nöbetleri, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi,
periferik nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu Yaygın olmayan: Ensefalopati, santral sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar,koma, paralizi ve parezi, , konuşma ve dil bozuklukları, amneziSeyrek:Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz bozuklukları, bulanık görme, fotofobi,
Yaygın olmayan: Katarakt Seyrek:Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Tinnitus
Yaygın olmayan: Hipoakuzi Seyrek:Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Kalp yetmezlikleri, Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, supraventriküler aritmi, kardiyomiyopatiler, EKGanormallikleri,ventrikülerhipertrofi,
palpitasyonlar, kalp hızı ve nabız anormalliği Seyrek:Perikardiyal efüzyon
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Tromboembolik ve iskemik olaylar, vasküler hipotansif bozukluklar
hemoraji, periferik vasküler bozukluklar Yaygın olmayan: Derin venöz tromboz tehlikesi, şok, infarktüs

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Parankimal akciğer bozuklukları, dispne, plevral efüzyon, öksürük, farenjit,
burun tıkanıklığı ve enflamasyon
Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım
Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İshal, bulantı
Yaygın: Gastrointestinal bulgu ve belirtiler, kusma, gastrointestinal ve abdominal
ağrılar, gastrointestinal inflamatuvar durumlar, gastrointestinal hemoraji, gastrointestinal ülserasyon ve perforasyon, assit, stomatit ve ülserasyon,konstipasyon, dispeptik bulgu ve belirtiler, flatulans, şişkinlik vedistansiyon, sulu dışkılama,
Yaygın olmayan: Akut ve kronik pankreatit, peritonit, kan amilaz artışı, paralitik ileus, gastroözofajeal reflü, gastrik boşaltım bozukluğu.
Seyrek: Pankreatik psödokist, subileus

Hepato-bilier hastalıklar

Anormal karaciğer fonksiyon testleri
Safra kanalı bozuklukları, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolestaz ve sarılık, Venooklüzif karaciğer hastalığı hepatik arter trombozu,
Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, pruritus, alopesi, akne, fazla terleme
Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz (Lyell's sendromu)
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Artralji, sırt ağrısı, kas krampları, uzuvlarda ağrı.
Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, toksik nefropati, renal tübüler
nekroz, üriner anormallikler, oligüri, mesane ve üretral belirtiler Yaygın olmayan: Hemolitik üremik sendrom, anüriÇok seyrek:Nefropati, kanamalı sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması
Yaygın: febril bozukluklar, ağrı ve huzursuzluk, Astenik durumlar, ödem, vücut
sıcaklığı algısında bozulma, kan alkalin fosfataz artışı, kilo artışı.
Yaygın olmayan: Kilo kaybı, grip benzeri hastalık, kan laktat dehidrogenaz artışı, gergin hissetme, anormal hissetme, çoklu organ yetmezliği, göğüste baskı hissi,sıcaklık intoleransı.
Seyrek: Düşme, ülser, göğüste sıkışma hissi, hareketlilikte azalma, Susuzluk
Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar

Yaygın: Primer graft disfonksiyonu
Hızlı veya uzatılmış etkili takrolimus formülasyonlarının, dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak yapılan ilaç değişimini kapsayan tedavi hataları incelenmiştir. Organreddinin eşlik ettiği vakalar bildirilmiştir (mevcut verilerden vaka sıklığı tayin edilememiştir).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Takrolimus ile bildirilen birkaç kazayla doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji, kan üreazotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz düzeylerinde artışgözlenmiştir.
Takrolimus tedavisinin spesifik antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı durumunda genel destekleyici ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.
Takrolimusun yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritrositlere kuvvetle bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizleuzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma seviyesi bulunan izole hastalarda,hemofiltrasyon veya -diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oralzehirlenme durumlarında, eğer ilaç alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veyaabsorbanların (aktif kömür gibi) kullanımı yararlı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02
Etki mekanizması
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, intraselüler birikiminden sorumlu bir bileşik olan, sitosolik proteine (FKBP-12) bağlandığı düşünülmektedir. Takrolimus-FKBP-12kompleksinin, spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve inhibe etmesi, T-lenfosit transdüksiyon sinyal yollarında kalsiyuma bağlı bir inhibisyon oluşturur. Böylecelenfokin genlerinin transkripsiyonu engellenir.
Takrolimus,

in vitroin vivo

deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif maddedir.
Takrolimus özellikle organ reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. T lenfosit aktivasyonunu ve T-helper hücrelerine bağımlı B hücrelerininproliferasyonunu inhibe eder. Bunların yanı sıra, interlökin-2, 3 ve y-interferon gibilenfokinlerin oluşumunu ve interlökin

-2

reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.
Günde bir kez kullanılan takrolimus olan ADVAGRAF ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları
Karaciğer nakli
ADVAGRAF ve PROGRAF'ın, kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 471 de novo karaciğer nakli yapılmış hastada karşılaştırılmıştır. Biyopsi ilekanıtlanmış akut rejeksiyon oranı , ADVAGRAF grubunda ( N=237) nakli takip eden ilk 24hafta içinde akut organ reddi

%%

29.3 olarakdoğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF - PROGRAF) % 3.3 'tür ( % 95 güven aralığı [-% 5.7, % İ2.3]). 12 ay süresince hasta sağ kalım oranları ADVAGRAF için % 89.2 vePROGRAF için % 90.8 olup; ADVAGRAF grubunda 25 hasta ( 14 kadın, 11 erkek) vePROGRAF grubunda 24 hasta ( 5 kadın, 19 erkek) ölmüştür. 12 ay süresince organ sağ kalımıADVAGRAF için % 85.3 ve PROGRAF için % 85.6'dır.
Böbrek nakli
ADVAGRAF ve PROGRAF'ın, mikofenolat mofetil (MMF) ve kortikosteroidler ile kombinasyonunun etkililik ve güvenliliği 667 de novo böbrek nakli yapılmış hastadakarşılaştırılmıştır. Biyopsiyle kanıtlanmış akut rejeksiyon oranı, ADVAGRAF grubunda(N=331) nakli takip eden ilk 24 hafta içinde akut organ reddi % 18.6 , PROGRAF grubunda(N=336) ise % 14.9 olarak doğrulanmıştır. Tedavi farkı (ADVAGRAF - PROGRAF) %3.8'dir (% 95 güven aralığı [- % 2.1, % 9.6]). 12 ay süresince hasta hayatta kalma oranlarıADVAGRAF için % 96.9 ve PROGRAF için % 97.5 olup; ADVAGRAF grubunda 10 hasta(3 kadın, 7 erkek) ve PROGRAF grubunda

8

hasta (3 kadın, 5 erkek) ölmüştür. 12 aysüresince organ sağkalım ADVAGRAF için % 91.5 ve PROGRAF için % 92.8'dir.
PROGRAF, siklosporin ve ADVAGRAF'ın, basiliksimab antikor indüksiyonu, MMF ve kortikosteroidler ile kombinasyonlarının etkililik ve güvenliliği 638 de novo böbrek nakliyapılmış hastada karşılaştırılmıştır.

12%PROGRAF212%(PROGRAF126

hasta ( 3 kadın, 3 erkek)ölmüştür. 12 ay süresince organ sağkalımı ADVAGRAF için % 96.7, PROGRAF için % 92.9ve siklosporin için % 95.7'dir.
Primer organ nakillerinde günde iki kez kullanılan başka bir takrolimus olan PROGRAF kapsül tedavisinin yayımlanan veri sonuçları
PROGRAF, pankreas, akciğer ve bağırsak naklini takiben kullanılan primer immünosupresif bir tıbbi ürün olarak kabul görmüş bir tedavi olmak üzere geliştirilmiştir. Yayımlanmışprospektif çalışmalarda oral PROGRAF primer immünosupresan olarak akciğer naklinitakiben yaklaşık 175 hastada, pankreas naklini takiben 475 hastada ve bağırsak naklinitakiben 630 hastada araştırılmıştır. Toplamda oral PROGRAF'ın bu yayımlanmışçalışmalardaki güvenilirlik profili, PROGRAF'ın karaciğer, böbrek ve kalp naklinde primertedavi olarak kullanılmış olduğu büyük çalışmalarda bildirilen güvenilirlik profili ile benzerbulunmuştur. Her bir endikasyonda en büyük çalışmaların etkinlik sonuçları aşağıdaözetlenmiştir:
Akciğer nakli
Oral PROGRAF kullanılarak yakın zamanda gerçekleştirilen çok merkezli bir çalışmanın ara analizinde takrolimus veya siklosporin için

1:1110%

11.5) ve daha düşük kronik red sıklığı,bronşiyolitis obliterans sendromu ( % 8.57'ye karşı % 2.86) bildirilmiştir. Bir yıllık hastasağkalım oranı takrolimus grubu için % 80.8 ve siklosporin grubu için ise % 83'tür.
Diğer bir randomize çalışma, siklosporin verilen 67 hastaya karşı takrolimus verilen

66%%662

) geçmesine oranla, siklosporin iletedavi edilen hastaların daha önemli bir kısmının (n=13) takrolimus tedavisine geçmesigerekmiştir(p=0.02) (Keenan ve arkadaşları, Ann Thoracic Surg 1995;60-580).
İlave yapılan bir iki- merkez çalışmasında, 24 hastanın yer aldığı siklosporin grubuna karşı 26 hastanın yer aldığı takrolimus grubu randomize edilmiştir. 12 ila 15 ng/ml hedef kandüzeylerini sağlamak amacıyla takrolimus 0.05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyonşeklinde başlanmıştır ve bunu izleyen doz ayarlamaları ile 0.1 ila 0.3 mg/kg/gün dozda oraltakrolimus uygulanmıştır. 1-yıl hasta sağkalım oranları takrolimus grubunda % 73.1 vesiklosporin grubunda % 79.2 olarak saptanmıştır. Akut organ rejeksiyonu ile karşılaşılmamaoranı

6

ayda (% 45.8'e karşı %57.7) ve akciğer naklini takip eden 1 yıl içinde takrolimusgrubunda daha yüksek (% 33.3'e karşı % 50) olmuştur.
Üç çalışma benzer sağkalım oranlarını göstermiştir. Akut organ reddi sıklığı her üç çalışmada da takrolimus grubunda sayısal olarak daha az ve bir çalışmada takrolimus grubundabronşiyolit obliterans sendromu önemli oranda daha düşük sıklıkta bildirilmiştir.
Pankreas nakli
PROGRAF'ın kullanıldığı, eş zamanlı olarak pankreas ve böbrek nakli yapılan randomize olarak takrolimus (n=103) veya siklosporin (n=102) verilen 205 hastanın yer aldığı çokmerkezli bir çalışma yapılmıştır. 5.günden itibaren

860.26

takrolimus hastasının alternatiftedaviye ihtiyacı olmuştur.
Bağırsak nakli
Bağırsak naklini takiben primer tedavi için oral PROGRAF'ın kulanıldığı, yayımlanmış tek merkezli bir klinik çalışma, takrolimus ve prednizolon alan 155 hastanın ( 65 bağırsak nakli,75 karaciğer ve bağırsak nakli ve 25 multiviseral ) aktüaryel sağkalım oranı 1 yılda

%

75,5 yılda % 54 ve 10 yılda % 42 olarak göstermiştir. Daha önceki yıllarda takrolimusunbaşlangıç dozu 0.3 mg/kg/gün olarak belirtilmiştir. 11 yıllık süre boyunca artan deneyimlerdoğrultusunda sonuçlar sürekli olarak gelişmiştir.
Epstein-Barr (EBV) ve CMVenfeksiyonlarının erken tayini, kemik iliği takviyesi, interlökin -2 antagonisti daklizumab'ın ilave kullanımı, takrolimusun 10 ila 15 ng/ml hedef konsantrasyonları ile düşük başlangıç dozlarında kullanılması ve son olarak allograftirradyasyonu gibi farklı yeniliklerin bu endikasyonda ileri sonuçların alınmasına katkıdabulunduğu düşünülmektedir.

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emiliminin olabileceği gösterilmiştir. Mevcut takrolimus genel olarak hemen emilir. ADVAGRAF, Cmaks'a yaklaşık 2 saatte ulaşanuzatılmış bir oral emilim profili gösteren, takrolimusun uzatılmış salımlı formülüdür. Emilimdeğişkendir ve takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı (Prograf formülüne görearaştırılan) % 20-25 aralığındadır (erişkin hastalarda bireysel olarak % 6-43 aralığındadır).ADVAGRAF'ın oral biyoyararlanımı yemeklerden sonra alındığında azalmıştır.ADVAGRAF'ın emilim hızı ve derecesi yemekle birlikte alındığında azalmıştır.
Safra akışı takrolimusun emilimini etkilememektedir ve bu nedenle ADVAGRAF tedavisi oral olarak başlatılabilir.
Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur seviyeleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi bu nedenle sistemik maruziyetkonusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım ve eliminasyon:

Intravenöz infüzyondan sonra insanlarda takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.
Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu oranının 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmadatakrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa

-1

-asit glikoproteine, yüksekoranda (>% 98,8) bağlanır.
Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 L'dir. Buna karşılık gelen tam kan değeriise yaklaşık 47.6 litredir.

Biyotransformasyon:

Takrolimus, primer olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından geniş çapta karaciğerde metabolize edilir. Ayrıca takrolimus bağırsak duvarında da oldukça metabolize olmaktadır.Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinintakrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu

in vitro

olarakgösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmaktadır.Sistemik dolaşımda inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlardabulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine nedenolmamaktadır.

Atılım:

Takrolimusun toplam vücut klerensi düşüktür. Sağlıklı gönüllülerde tam kan konsantrasyonlarından tahminle bulunan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2.25 L'dir.Erişkin karaciğer, böbrek ve kalp transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi sırasıyla
4.1 L/saat, 6,7 L/saat ve 3.9 L/saat olarak gözlenmiştir. Transplantasyon sonrasında gözlenenyüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşükhematokrit veya protein düzeyi veya kortikosteroidlerin takrolimus metabolizmasını artırmasıgibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir.

^{14%5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri}

Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksiketkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra tavşanlarda geriyedöndürülebilir kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.
Sıçan ve tavşanlarda, takrolimus ciddi maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisiteye sebep olmuştur. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlardabozulmuştur ve yavrularda düşük ağırlık, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.
Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve motilite gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Kapsül içeriği:
Hipromelloz EtilselülozLaktoz monohidratMagnezyum stearat
Kapsül kabuğu:
Titanyum dioksit (E171)
Sarı demir oksit (El72)
Kırmızı demir oksit (E172)
Sodyum lauril sülfat Jelatin
Baskı mürekkebi (Opacode S-1-15083):
Şellak Soya lesitinSimetikon
Kırmızı demir oksit (E172)
Hidroksipropil selüloz

6.2 Geçimsizlikler

Takrolimus PVC (polivinilklorid) ile geçimsizdir. ADVAGRAF kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzeler PVC içermemelidir.

6.3 Raf ömrü

36 ay
Aluminyum poşeti açıldıktan sonra: 12 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 ⁰C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Nemden korumak amacıyla orijinal ambalajında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şeffaf PVC/PVDC aluminyum blisterler, nem çekici ile birlikte aluminyum poşete sarılıdır. Her bir blisterde 10 kapsül bulunur.
Ambalaj büyüklükleri: 30, 50 ve 100 uzatılmış salımlı sert kapsüller Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik yoktur.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Astellas Pharma İlaç Ticaret ve Sanayi A.Ş.
Tekstilkent Koza Plaza A Blok Kat: 16 No: 6034235 Esenler, İstanbulTel : 0212 440 08 00
Faks : 0212 438 36 71

8. RUHSAT NUMARASI

137/8

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20