Isotrexin Jel Kısa Ürün Bilgisi

Dermatolojik İlaçlar » Akne İlaçları » Sivilce İlaçları » Retinoid İçeren Kremler » İsotretinoin ve Eritromisin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ISOTREXIN Jel

2. KALİTATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

İsotretinoin % 0.05 (a/a)
Eritromisin % 2 (a/a)

Yardımcı madde(ler):

Butillenmiş hidroksitoluen (antioksidan) % 0.01 (a/a)
Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız

3. FARMASÖTİK FORM

Jel
Etanol kokulu açık sarı renkli yumuşak jel

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ISOTREXIN hafif-orta şiddetli Akne vulgarisin topikal tedavisinde endikedir ve hem inflamasyonlu, hem de inflamasyonsuz lezyonların tedavisinde etkilidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:
ISOTREXIN cildin temizlenmesinin ardından hastalıklı bölgeye ince bir tabaka halinde ve yaygın bir biçimde günde 1 veya 2 defa uygulanır. Hastalara, bazı vakalarda tam terapötiketki görülebilmesi için 6-8 haftalık tedavinin gerekli olabileceği belirtilmelidir.
Akne vulgaris üzerinde yapılan klinik çalışmalarda eritromisin ve isotretinoin kombinasyonun etkililik ve güvenliliği 12 hafta ötesinde araştırılmamıştır. 12 haftalıkkesintisiz kullanım ötesinde devam etmenin faydası, artmış antimikrobiyal direnç riskidikkate alınarak değerlendirilmelidir.
Hastalar aşırı uygulamanın etkililiği iyileştirmeyeceği, ancak cilt irritasyonu riskini artırabileceği konusunda uyarılmalıdır.

Uygulama şekli:

Haricen uygulanır. Uygulama sonrasında eller yıkanmalıdır.
Aşırı irritasyon görülürse nemlendirici kullanabilir; bu durumda uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavi geçici olarak kesilmelidir. İrritasyon düzeldikten sonra normal uygulamasıklığına dönülebilir. İrritasyon devam ederse tedavi bırakılmalıdır. Günde bir kereden azdoz uygulama sıklığı için etkililik belirlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Pediyatrik popülasyon:

Topikal eritromisin ve isotretinoin güvenlilik ve etkililiği 12 yaşından küçük çocuklarda tespit edilmediğinden, 12 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılarda Akne vulgaris görülmediğinden özel öneriler yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Topikal uygulamayıtakibeneritromisinveisotretinoininsistemikemilimidüşük
olduğundan, renal bozukluğun klinik öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanması beklenmemektedir. Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Topikal uygulamayıtakibeneritromisinveisotretinoininsistemikemilimidüşük
olduğundan, hepatik bozukluğun klinik öneme sahip bir sistemik maruziyetle sonuçlanması beklenmemektedir. Bu sebeple dozaj ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ISOTREXIN, içeriğindeki maddelere karşı bilinen duyarlılığı bulunan hastalarda kullanılmamalıdır.
ISOTREXIN akut egzama, rosasea ve perioral dermatiti olan hastalarda kullanılmamalıdır. ISOTREXINgebelikte, laktasyonda vegebekalmayı planlayankadınlarda
kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ağız, göz, dudak, mukoz membranlar ve kesik cilt bölgeleri veya egzamalı cilt ile temas ettirilmemelidir. Kazara temas durumunda, bu bölge su ile iyice yıkanmalıdır. İlacın ciltkıvrımlarında birikmemesine dikkat edilmelidir. İzotretinoinin iritan yapısından dolayı,boyun gibi cildin hassas bölgelerine uygulama yaparken dikkatli olunmalıdır.
Topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acnesStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes)

antimikrobiyal direnç gelişimi ileilişkilendirilir. Eritromisin kullanımı bu organizmalarda direnç gelişimi ile sonuçlanabilir.Tedavi sırasında klinik direnç gelişimine dair bir kanıt görülürse (örn., kötü yanıt veyadurumda kötüleşme) ISOTREXIN ile tedavi bırakılmalıdır.
ISOTREXIN güneş ışığına duyarlılıkta artışa sebep olabileceğinden, güneş ışığı ya da güneş lambalarına kasti veya uzun süreli maruz kalma önlenmeli veya en aza indirilmelidir. Güneşyanığı durumunda tedavi geçici olarak durdurulmalıdır.
Güneş ışığına maruziyet engellenemiyorsa, yeterli UVB ve UVA koruması sağlayan güneş koruyucu ürünlerin ve tedavi edilen bölgeler için koruyucu giysilerin kullanılmasıönerilmektedir. Bir hasta güneş yanığı olursa, bu eritromisin ve isotretinoin kombinasyonukullanımından önce tedavi edilmelidir. Rüzgar veya soğuk gibi şiddetli hava şartlarıisotretinoin içeren ürünleri kullanan hastalar için daha irrite edici olabilir.
ISOTREXIN herhangi bir yardımcı maddeye bilinen duyarlılığı veya alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.
Kümülatif iritan etki görülebileceğinden eşlik eden topikal tedavi var ise dikkatli kullanılmalıdır. İrritasyon veya dermatit görülürse, uygulama sıklığı azaltılmalı veya tedavigeçici olarak kesilmeli ve irritasyon düzeldiğinde yeniden başlatılmalıdır. İrritasyon devamederse tedavi bırakılmalıdır.
Lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontak dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.
Kimyasal soyma, dermabrazyon veya lazerle cilt yenileme gibi prosedürlerin uygulandığı ciltler de dahil olmak üzere, aşınmış veya ekzamatöz cilde de uygulanmasındankaçınılmalıdır ve uygulama yapılmadan önce cildin iyileşmesi beklenmelidir.
ISOTREXIN bölgesel enterit ülseratif kolit, antibiyotikle ilişkili kolit veya öyküsüne sahip hastalarda (psödomembranöz kolit dahil) dikkatle kullanılmalıdır. Psödomembranöz kolitantibiyotik kullanımı ile bildirilmiş olup, hafif ila yaşamı tehdit eder şiddet aralığındagörülebilir. Bu nedenle, antibiyotik kullanımı sırasında veya sonrasında diyare gelişenhastalarda tanısını dikkate almak önemlidir. Her ne kadar bunun topikal olarak uygulananISOTREXIN ile meydana gelme olasılığı daha düşük olsa da, uzun süreli veya önemli diyaregörülürse veya hasta karın krampları yaşarsa, tedavi derhal durdurulmalı ve hasta ileritetkikten geçirilmelidir.
ISOTREXIN'in yanıcı yapısından ötürü, hastalar uygulama sırasında veya kullanımdan hemen sonra sigara içmemeli veya açık aleve yaklaşmamalıdır.
ISOTREXIN butilhidroksitoluen içerdiğinden lokal deri reaksiyonlarına (örneğin, kontak dermatite) ya da gözlerde ve mukoz membranlarda irritasyona sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eritromisin/isotretinoin ile resmi ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları yürütülmemi ştir.
Eşzamanlı topikal antibiyotikler, ilaçlı ya da güçlü kurutma etkisi olan yıpratıcı sabun ya da temizleyiciler, yüksek konsantrasyonda alkol ve/veya sıkılaştırıcı içeren maddeler dikkatlikullanılmalıdır; kümülatif irritan etki ortaya çıkabilir. Soyucu bir madde (örneğin benzoilperoksid) içeren preparatlar kullanılırken özel dikkat gereklidir. Kombinasyon tedavisigerekirse, ürünler günün farklı zamanlarında uygulanmalıdır (örn., biri sabah ve diğeriakşam).
Makrolid grubu diğer antibiyotikler ve klindamisin ile çapraz direnç meydana gelebilir. ISOTREXIN klindamisin bileşeni ile olası antagonizmden ötürü klindamisin içeren ürünlerlekombinasyon halinde kullanılmamalıdır.
Antibiyotik ajan kullanımı antibiyotiğe dirençli organizmaların aşırı üremesi ile ilişkilendirilebilir. Bu durumda, kullanım sona erdirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/kontrasepsiyon

Eritromisin ve izotretinoinin topikal kullanımının insan fertilitesi üzerinde etkileri üzerine veri bulunmamaktadır. Ancak izotretinoinin oral kullanımı insanlarda teratojenik etkiyesahiptir.
Topikal izotretinoin güvenilir bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan doğurganlık çağındaki kadınlarda önerilmez.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavi ardından bir periyod süresince (yaklaşık 4 hafta) etkili doğum kontrolü uygulanmak zorundadır.
Topikal izotretinoin kullanan erkekler için özel bir kontrasepsiyon önerisi gerekli değildir.

Gebelik dönemi:

ISOTREXIN hamile veya hamile kalmaya çalışan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Eritromisin

Gebe kadınlarda topikal eritromisinin kullanımına ilişkin veriler kısıtlıdır. Gebelik sırasında eritromisine sistemik maruziyet çok düşük olduğundan herhangi bir etki beklenmemektedir

.İsotretinoin

Yeni Zelanda tavşanlarına insanlardaki terapötik dozun 60 kat fazlası isotretinoin topikal olarak uygulandığı bir teratoloji çalışmasında embriyotoksisite veya teratojenisite kanıtıgörülmemiştir.
Gebeliğin erken dönemlerinde topikal tretinoin (izotretinoinin bir izomeri) uygulanan toplamda 1535 kadınla gerçekleştirilen bir dizi gözlemsel çalışmada, konjenital anomalileraçısından artmış bir risk kanıtı göstermemiştir.
Topikal tretinoinin klinik kullanımı sırasında zamansal olarak ilişkili az sayıda konjenital anomali vakası bildirilmiştir. Bu vakalarda kesin bir teratojenisite paterni ve nedensellikilişkisi tanımlanamamakla birlikte, seyrek bir doğum kusuru olan holoprosensefali (önbeynin tamamlanmamış orta hat gelişiminden kaynaklanan defektler) raporları mevcuttur. Buetkiler tekrarlı şekilde gözlenmediğinden bu vakaların fetusa yönelik risk açısından önemibilinmemektedir.
Oral yolla uygulanan retinoidler konjenital anomalilerle ilişkilendirilmiştir. Prospektüs bilgilerine uygun şekilde kullanıldığında, topikal yolla uygulanan izotretinoinin sistemikemilimi çok düşük düzeydedir. Bununla birlikte, aşağıda örneklendiği gibi artan sistemikmaruziyete neden olabilecek faktörler mevcut olabileceğinden risk göz ardı edilemez:
• kullanılan miktar
• cilt bariyerinin bütünlüğü
• diğer ürünlerle eşzamanlı kullanım
• A vitamini içeren besin takviyelerinin alınması veya tüketilmesi
Bu nedenle topikal eritromisin ve izotretinoin kombinasyonu gebelik sırasında veya etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez.Topikal eritromisin ve izotretinoin kombinasyonu kullanan erkekler için özel bir doğumkontrol önlemi gerekli değildir.

Laktasyon dönemi:

Laktasyon döneminde topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu araştırılmamıştır. Eritromisinin perkütanöz emilimi düşüktür; ancak eritromisinin topikal uygulama sonrasındaanne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Eritromisin oral ve parenteral uygulamayıtakiben anne sütüne geçer.
ISOTREXIN'deki isotretinoinin perkütan absorbsiyonu ihmal edilebilir düzeydedir. Fakat isotretinoinin süte geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde ISOTREXINkullanılmamalıdır.
Emzirmeyi ya da ISOTREXIN tedavisini bırakma kararı, çocuk için emzirmenin ve anne için tedavinin faydası dikkate alınarak değerlendirilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

İsotretinoin sistemik olarak uygulandığı zaman insanlarda teratojenite riskini artırdığı bildirilmiştir. Fakat tavşanlarda insanlardaki terapötik dozundan 60 kat fazla topikalisotretinoin uygulamasının yapıldığı üreme çalışmalarında fötusa zararlı etki saptanmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisini araştıran çalışmalar yapılmamıştır. ISOTREXIN'in advers reaksiyonprofiline göre bu tip aktiviteler üzerinde zararlı bir etki beklenmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın >1/10; Yaygın >1/100 ila <1/10; Yaygın olmayan >1.000 ila <1/100; Seyrek >1/10.000 ila <1/1.000; Çok seyrek <1/10.000; bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).
Klinik çalışma verileri
Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonunun güvenliliği ve etkililiği hafif ila orta şiddette akne vulgaris görülen 161 hastada yapılan (40'ı eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonukullanmıştır) çift kör, randomize, plasebo kontrollü, paralel gruplu ve tek merkezli bir faz 3klinik çalışmada değerlendirilmiştir. 16-32 yaşındaki hastalar 12 hafta boyunca günde iki keztedavi edilmiştir.
Eritromisin %2 ve isotretinoin %0.05 kombinasyonu için istenmeyen etkiler aşağıda sunulmaktadır.

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Çok yaygın: Döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Ağrı
Yaygın: Egzama, eksfolyatif dermatit ve cilt kuruluğu dahil uygulama bölgesi reaksiyonları
Yukarıda bildirilen istenmeyen etkilere ilaveten, tolerabilite değerlendirmelerinde şu istenmeyen etkiler çok yaygın olarak bildirilmiştir: kuruma, eritem, pullanma, yanma vekaşıntı (bkz., bölgesel tolerabilite bölümü). Ayrıca topikal isotretinoin ve topikal eritromisinile yürütülen klinik çalışmalarda cilt irritasyonu çok yaygın olarak bildirilmiştir.
Bölgesel Tolerabilite
Eritromisin ve isotretinoinin kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışma sırasında, araştırıcının çalışma ürünü uygulama bölgelerinde kuruma, eritem ve pullanma ve hastanınyanma ve kaşıntı değerlendirmeleri, 12 haftalık çalışma süresi boyunca incelenmiştir.Bölgesel deri reaksiyonları veya toleransı başlangıçta ve 4, 8 ve 12. haftalardadeğerlendirilmiştir.

Başlangıçta, 4. haftada, 8. haftada ve tedavinin sonunda (12. haftada) bölgesel tolerans değerlendirmeleri (çalışma no. 166-GB-01, 1995).

Semptom görülen hastayüzdesi %	Eritromisin %2/ İsotretinoin % 0.05 (N=40)	Eritromisin (%2) (N=41)	İsotretinoin (%0.05) (N=40)	Jel Bazı (Plasebo) (N=40)
Eritem
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	78	41	70	50
Hafta 8	53	37	68	43
Hafta 12	50	20	60	37
Pullanma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	81	32	75	35
Hafta 8	47	43	65	37
Hafta 12	39	9	34	23
Kuruma
Hafta 0	0	0	3	0
Hafta 4	72	46	85	48
Hafta 8	64	57	73	46
Hafta 12	64	29	60	34
Yanma
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	66	28	69	28
Hafta 8	33	11	32	6
Hafta 12	28	14	23	14
Kaşıntı
Hafta 0	0	0	0	0
Hafta 4	56	19	59	19
Hafta 8	28	6	24	0
Hafta 12	17	6	11	9

Genel olarak eritromisin ve plasebo formülasyonları, eritromisin ve isotretinoin kombinasyonları ve isotretinoinden daha iyi tolere edilmiştir. Ancak bu farklar çalışmanınseyri sırasında geri çekilme paternlerini etkilememiştir. Eritromisin ve isotretinoinkombinasyonu ve isotretinoin arasında tolerans değerlendirmeleri için herhangi bir zamannoktasında anlamlı farklılıklar tespit edilmemiştir. Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonuformülasyonu için değerlendirilen her bir parametreye dair semptom görülen hasta insidansıgenellikle zaman içerisinde azalmıştır.

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalarda bildirilene ilaveten aşağıdaki pazarlama sonrası advers olaylar bildirilmiştir:

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Seyrek: Uygulama yerinde folikülit
Eritromisin içeren ürünlerin uzun süreli kullanımı seyrek vakalarda gram-negatif foliküliti tetikleyebilir. Bu durumda ürün kesilmeli ve antibiyotik içermeyen bir monopreparat iletedaviye devam edilmelidir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Alerjik reaksiyonlar

Gastrointestinal hastalıklar

Seyrek: Abdominal rahatsızlık, üst abdomen ağrısı, diyare

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Seyrek: Fotosensitivite reaksiyonu, cilt renginde bozulma, ciltte hiperpigmentasyon, ciltte hipopigmentasyon, ürtiker, yüz ödemi
Uygulama yerinde eritem, soyulma, ciltte iritasyon, ciltte yanma hissi, uygulama yerinde batma hissi, görülebilir.
Bu lokal etkiler genellikle tedavinin devam etmesi ile kaybolmaktadır. Aşırı iritasyon meydana gelirse, tedavi geçici olarak durdurulmalı ve reaksiyon kaybolduktan sonratedaviye yeniden başlanmalıdır. İritasyon devam ederse, tedaviye sonverilmelidir. Reaksiyonlar genellikle tedavinin sonlandırılmasıyla kaybolmaktadır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kazara yutma durumunda, oral yolla uygulanan eritromisin ile olana benzer gastrointestinal advers reaksiyonlar görülebilir (örn., bulantı, kusma, diyare).
50 g'lık topikal eritromisin ve isotretinoinin kombiansyonunun oral olarak alınması, oral isotretinoin için önerilen dozaj ile elde edilenden düşük bir maruziyetle sonuçlanacaktır.Sonuç olarak, teorideki doz aşımı semptomlarının görülmesi (örn., hipervitaminöz A) olasıdeğildir.
İçerikte önemli miktarda etanol bulunmaktadır. Bunun sistemik emilimi doz aşımı durumunda bir olasılık olarak dikkate alınmalıdır.
Tedavi
Aşırı uygulamaya bağlı cilt irritasyonunu hafifletmek için uygun semptomatik önlemler alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: D10AD54
Farmakoterapotik grup: Akne için kullanılan retinoidler
Etki mekanizması
Eritromisin
Eritromisin, gram-negatif bakteriler için daha düşük bir boyutta olmak üzere birçok gram-pozitif bakteriye karşı kapsamlı ve temelde bakteriostatik etkiye sahip bir makrolid antibiyotiktir. Eritromisin bakteriyel ribozomun 50S alt birimine geri dönüşümlü olarakbağlanarak, aminoasitler arasında peptid bağlarının oluşmasını önler ve böylece duyarlıorganizmalarda protein sentezini ve hücre üremesini inhibe eder. Organizmaya ve uygulanandoza bağlı olarak, eritromisin ya bakteriostatik ya da bakterisidal aktivite gösterir.
Topikal olarak uygulanan eritromisin yağ foliküllerindeki yerleşik bakteri olan

Propionibacterium acnes'iP. acnesP. acnes

ilişkilienflamatuar aracıların üretimi üzerinde inhibe edici etkiler göstermiştir. Bu nedenle,doğrudan antibakteriyel etkiler ve dolaylı antienflamatuar etkilerle akne lezyonu sayısınıazaltacak şekilde iş görür.
İsotretinoin
İsotretinoin all-trans-retinoik asidin 13-cis izomeridir. Yapısal ve farmakolojik olarak, epitel hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen vitamin A ile ilişkilidir. Topikal olarakuygulanan isotretinoinin:
• epidermiste mitozu uyararak
• stratum korneumda intraselüler kohezyonu azaltıp, olgun komedonları uzaklaştırarak(kapalı ve açık)
• yeni mikromedo oluşumunun baskılanması ile akne vulgarisin hiperkeratoz özelliğinekarşı koyarak
• enflamatuar proses inhibisyonu ile lezyon oluşumunu önleyerek
• daha az koheziv yağ hücreleri için artmış üretime aracılık ederek - bu komedonlarınçıkarılmasını ve sonrasında önlenmesini teşvik eder görünmektedir
• diğer topikal ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında perkütanöz emilimikolaylaştırarak stereoizomeri tretionin ile benzer şekilde iş gördüğü düşünülmektedir.
İsotretinoin polimorfonükleer lökositlerin lökotrien-B4 (LTB4) ile indüklenen göçünde inhibisyonun aracılık ettiği topikal antienflamatuar etkilere sahiptir. LTB4'ün insan cildinegöçü, topikal olarak uygulanan isotretinoin ile önemli ölçüde inhibe olurken, topikal tretinoinile sadece zayıf inhibisyon görülmüştür. Bu durum, topikal tretinoin ile kıyaslandığındantopikal isotretinoin ile görülen azalmış geri tepme etkisini açıklamaktadır.
Farmakodinamik etkiler
Eritromisin
Eritromisinin akne vulgaris lezyonlarını azalttığı kesin mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Ancak, etki kısmen ilacın antibakteriyel aktivitesi ve eritromisininantienflamatuar aktivitesinden kaynaklanıyor görünmektedir.
İsotretinoin
İsotretinoin 3 retinoik asit nükleer reseptör (RAR) alfa, beta ve gamaya ve daha düşük afinite ile retinoid X reseptörleri (RXR) ve selüler retinoik asit bağlanma reseptörüne (CRABP)bağlanır.
Direnç ve çapraz direnç
Klindamisin ve eritromisin gibi monoterapi olarak kullanılan topikal antibiyotiklerle akne tedavisi,

Propionibacterium acneP'inS. aureus, S.pyogenes)

antimikrobiyal direnç gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Eritromisin kullanımı buorganizmalarda indüklenebilir veya yapısal direnç gelişimine yol açabilir.
23S ribozomal RNA'yı kodlayan genlerdeki nokta mutasyonlarının bir sonucu olarak çapraz direnç gelişebilir. Bu nokta mutasyonlarının sonucunda, eritromisine dirençli çoğu

P acnes

suşu klindamisine çapraz dirençli hale gelebilir.
Edinilmiş direncin prevalansı, seçili organizmalar için coğrafik olarak ve zaman içerisinde değişebilir. Dirence ilişkin bölgesel bilgiler tercih edilir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim

Çalışmalar, topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve isotretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içerenbitmiş ürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir.
Topikal olarak uygulanan jelden eritromisin, isotretinoin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri (isotretinoin (%0.05), eritromisin (%2.0), kombinasyonda) akne hastalarındayürütülen 2 çalışmada ölçülmüştür. 12 haftalık pivotal bir çalışmanın açık, takip çalışmasıolan ilk çalışmada, hafif ila orta şiddette aknesi olan 24 gönüllüde 4 haftaya kadar etkinmaddelerin plazma düzeyleri ölçülmüştür. Gönüllüler jelden her seferinde ortalama 0.652g±0.871 g uygulamıştır. İkinci çalışmaya orta şiddette ila şiddetli aknesi olan 51 gönüllükaydedilmiş ve 4 haftada boyunca günde iki kez akne vulgaris bölgesine maksimum jeluygulamasından sonra (ortalama değer 2.087 g/ uygulama) emilim ölçülmüştür.
Her iki çalışma da, isotretinoin ve eritromisin emiliminin düşük olduğunu göstermiştir. Topikal isotretinoin uygulamasından sistemik konsantrasyonlar 2 ng/mL'den düşüktür veya0.5 ila 5 ng/mL'lik doğal endojen isotretinoin düzeyleri içindedir. Benzer şekilde, topikalolarak uygulanan eritromisin ciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnektenölçülebilir düzeylerde eritromisin elde edilmemiştir). İsotretinoin ve eritromisinin bir jelformülasyonunda birleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerinietkilememektedir.

Dağılım

Eritromisin veya isotretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyuttaemildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.
Eritromisin başlıca alfa 1 asit glikoprotein olmak üzere (yaklaşık %55) plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlıdır.
İsotretinoin başlıca albümin olmak üzere plazma proteinlerine %99.9 oranında bağlıdır.

Metabolizma

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafından kataliz edilenbir reaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.
İnsan cildine topikal uygulama sonrasında isotretinoinin metabolizmasını tarif eden çok az veri mevcuttur. İsotretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatifajanlar ve radikaller ile metabolize edilebilir.
İnsanlarda yapılan

in vivoİn vitroİn vitroEliminasyon

Topikal olarak uygulanan eritromisin veya isotretinoinin ölçülebilir miktarlarda sistemik dolaşıma erişmesi olası değildir. Çok küçük miktarlarda eritromisin veya isotretinoinemilirse, bunlar sırasıyla safra veya idrarda oksitlenecek ve atılacaktır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriEritromisin

Eritromisin bazı ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.
Farelerde ve sıçanlarda diyetle uygulanan eritromisin stearata ilişkin karsinojenisite çalışmaları tümörijenisite kanıtı göstermemiştir.
Eritromisin bazı ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.
Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde

(Salmonella typhimurium)İsotretinoin

Tüysüz farelerde yapılan çalışmalar, 500 mg/kg'a varan doz düzeylerinde isotretionine eşzamanlı dermal maruziyetin UV ışınının tümörijenik potansiyelini artırabileceğinidüşündürmektedir. Bu çalışmaların insanlar için anlamlı net değildir.
İsotretinoin

in vitroin vivo

fare mikronükleus analizinde mutajenisite açısından negatif bulunmuştur.
Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ile karsinojenisite veya genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6. 1. Yardımcı maddelerin listesi

Hidroksipropilselül oz Butillenmiş hidroksitoluenEtanol

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25° C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

30 g'lık alüminyum tüplerde.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı: GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Adresi: Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza
B Blok 34394 1. Levent / İstanbul Tel. no:212 - 339 44 00
Fax. no: 212 - 339 45 00

8. RUHSAT NUMARASI

130/16

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

11