Egisazol 30mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EGİSAZOL 30 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aripiprazol 30 mg

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Bir yüzünde şekilli E ve 564 kodu bulunan yuvarlak, konveks, beyaz veya beyaza yakın, kokusuz veya hemen hemen kokusuz tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

EGİSAZOL yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında)endikedir.
EGİSAZOL yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavjsinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması vereküransın önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji Yetişkinlerde

Şizofrenide

EGİSAZOL'ün önerilen başlangıç dozu Öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günd^ tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. EGİSAZOL'ün idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar Manide

EGİSAZOL, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün dozaralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozların gşvenliliğiklinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarmın önlenmesiPediyatrik popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mg'a titre edilerek önerilengünlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlükmaksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.
EGİSAZOL 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki (etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.

Uygulama şekli

Ağız yoluyla alınır.
EGİSAZOL Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (Örneğin bir bardak) su ile altnır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli biri şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Aripiprazol'ün 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: 65I

bozukluk tedavisindeki etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetindendolayı, klinik faktörler uygun olduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir (Bkz.Bölüm 4.4.).

Cinsiyet:

Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.

CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğerşekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak ar ipiprazol alan dozun ayarlanması:

Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eşolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indiCYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprtekrar yükseltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:

Ar tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozuçıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğnyapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında adozu önerilen doza azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun % 25'ine kadar azaltılması göz Önündebulundurulmalıdır.
CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yarısına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

EGİSAZOL, aripiprazol veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedjr.

4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi gjörülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından yada tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'ebakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrenisi olanhastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihareğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacakşekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:

1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antipsikotiktedavi süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, EGİSAZOL alan hastalarda tardifdiskinezi belirti ve bulguları görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesidüşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten scnra dahiortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Nöroleptik maiign sendrom:

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasındanadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği,mental durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız yı da kanbasıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS iie ilişkiliolmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nindiğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, EGİSAZOL dahilbütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkitendirilen durumlarıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4 ; arahk: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %L7 olduğuplasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3.5'tir. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar

: Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6'lıkkısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde serebrovasküler adversolaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, buçalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülenserebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.EGİSAZOL demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitm:

Aripiprazol dahİİ atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite veailesinde diyabet hikayesi olan hastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinikçalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diyabeti de içeren) insidans oranlarındaya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlıfarklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedaviedilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izinverecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. EGİSAZOL'ü de içeren diğer atipikantipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (polidipsi,poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus riskfaktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarakizlenmelidir.

Kilo artışı:

Kilo artışı genellikle şizofrenik ve b ip o lar manik hastalarda, eş morbidit artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şekliolarak görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçhastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genelliklehikayesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörühastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışıpolduğu gösterilmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1.).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (ıbiyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.


Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, EGİStedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuÖnlemler alınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi,QT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:1

-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda(n=2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ileilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: Ortostatik hipotansiyon (plasebo, %0.3;aripiprazol, %1), ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; arİpiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo,%0.4; aripiprazol, %0.5). 13-17 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda (n-202) ise ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo,%0; aripiprazol, %1.5); ortostatik sersemlik (plasebo, %0; aripiprazol, %1) ve: senkop(plasebo, %0; aripiprazol, %0.5) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol iletedavi edilen hastaların %0.8'inde (112/13.543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklığı ayarı:2

; konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile
ilişkilendİrilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ye diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Hipersensitivite:4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere s (Bkz. Bölüm 4.8.) birincil etkileri göz önüne alındığında, EGİSAZOL santral etkidiğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripipadrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihİpertansif bileşiklerinartırma potansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğju ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların EGİSAZOL üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emili düşürmektedir, fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir,
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullana,dozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü fkinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında alçalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda EGİSAZOL dozu, normal dozun yaklaşık yarısınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibilörlerininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve C_mak_S'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve C_maks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştjr. YavaşCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. EGİSAZOL'ün ketokonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörleri birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda EGİSAZ0L dozu,normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri gibidiğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, EGİSAZOL dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, EöİSAZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisİ olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını: takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün C_mak_s ve EAA'sınıngeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
EGİSAZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, EGİSAZOL dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin,_: fentoin,fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafın ve St. John's Wort gibi) de benzer etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, EGİSAZOL dozu önerilen doza indirilmelidir.
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

EGİSAZOL'ün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrorretorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarının metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazolve deh idro-aripiprazol, CYP1 A2'nin aracılığındaki metabolizmayı in vitrö olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldirAripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat,lamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiAripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopravenlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi birolmamıştır.
Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara EGİSAZOL kullanımı birasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, EGİSAZOLhamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysakullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedenselsaptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötadoğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir,yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrabsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu sertiajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veyabozukluklarını içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazısemptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yeni doğanların yoğun bakıma y,gerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştjjrEGİSAZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İhsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardanbirinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal plazmakonsantrasyonunun yaklaşık %20'sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağına ya da EGİSAZOL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkinkarar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EGİSAZOL tedavisinin! emzirenanne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi aza İtmamı şt)ır (Bkz. Bölüm 5.3.).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antİpsikotik ilaçlarda olduğu gibi hastalar, aripiprazolün kendilerini
etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makinaları kullş konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3'ünden daha fazlasında ortayaçıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/1OÖ); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medik^l açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedaş(yon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklarVasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşırı tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarPsikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: Depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne

Göz hastalıklarıVasküler hastalıklarGastrointestinal hastalıklarGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk


Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni -

uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahiüzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%2'igörülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiptedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi göreniçin ise % 13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çaripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapingören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar

-12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise%17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollüçalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18.2 veplasebo ile tedavi gören hastalar için %15.7 olarak bulunmuştur.
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalariçin %3.2 olarak bulunmuştur. Şizoffenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol iletedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.
Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptom laf; boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük; ve/veyadilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotikilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir.Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığı gözlemlenmiştir
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (Bkz. Bölüm 5.1.) potabsiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklarolmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fösfokinaz)seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında%3.5 ve plasebo alanlarda % 2.0'dir.
Diğer bulgular:
Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında Mldirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet viıkalarını,serebrovasküler ad ver s olayları ve yaşlı demansh hastalarda Ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdakidurumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre)daha sıklıkla rapor edilmiştir:
somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (> 1/10), ve ağız (curuluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkilerKan ve lenf sistemi hastalıklarıBağışıklık sistemi bozuklukları

Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafilaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dil(Je ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmol^r koma

Metabolizma ve beslenme hastalıklarıPsikiyatrik hastalıklar

Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve intihar vakaları (Bkz. Bölüm 4.4.)

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal kon^ülziyon

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventrİküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torlsades de pointes, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve d|erın ven trombozunu içerir.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare

Hepato-bilier bozukluklar

Bilinmiyor; Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferaz seviyelerinde (ALT) yükselme,; Aspartat Amino transfer az seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT)seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitivite reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon

Genito-üriner sistem bozuklukları

Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal eklem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yüksejme, kan glukozunda değişiklikler, glikozile hemoglobinde yükselme

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aı ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölıdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti veiarasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır:çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölüdurumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak som:geçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vitallaboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değjigözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu iihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme!başlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektro kartlimonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripipaşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidiif
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını Cmaks'ını % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisiıiolabileceğini gösterir.

Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerineoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamİn D

252

reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin

D2D3,D4,57

, alfaı-adrenerjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afınitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol sağlıklı gönüllülerde,

D2/D3

reseptör ligandı olan ¹¹ C-raklopridin pozitrontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsljzyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi

Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa; ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyi sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi üriiıveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve ha lop er idiAripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranönemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğiniikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcuthaloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13 - 17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.
314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N=18j ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göreen az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için enaz 5.6 kg artış).
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL Ve LDLdüzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.
Total kolesterol: Normal düzeyden (<5.18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6.22; mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2.5 ve plasebo için % 2.8 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (%95 CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11mmol/1 (%95 CI: -0.148, -0.066)'dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1.69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2.26: mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7.4 ve plasebo için % 7.0 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (%95 CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07mmol/1 (%95 CI: -0.148, 0.007)^Tdir.
HDL: Normal düzeyden (>1.04 mmol/1); düşük düzeye (< 1.04 mmol/1) değişikliğinjinsidansı aripiprazol için

%

11.4 ve plasebo için % 12.5 ve aripiprazol için temel düzeyden i ortalamadeğişiklik -0.03 mmol/1 (%95 CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (%95 CI: -0.056, -0.022)'dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2.59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4.14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0.6 ve plasebo için % 0.7 ve aripiprazol için temel güzeydenortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (%95 CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (%95CI: -0.116, -0.012)'dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3: haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da i olmayanhastaları kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3; haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü mönoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik gösterjniştir veetkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.


Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozuklu ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat mo no terapisiniyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollüaripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasındavalproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle çle manıepizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyonepizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg jpaşlangıç dozuyla verildi.
Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi; 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, İŞ mg/günve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar; için, 20mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4 mg/gün,; ve 10.7mg/gün'dü.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ;ortalama elİmİnasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün; vücuttabirikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı guniçinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan; dehidro-aripiprazolün, D

2

reseptörlerine olan afınitesi temel bileşik olan aripiprazold benzerbulunmuştur.

Emilim;

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyo yarar lan ımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9
Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine %99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda ;bağlananvarfarinin farmako kinetiğin i ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarİni proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivo transformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağt vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

in vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan soirumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmım oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39'unu temsil etmektedir.

Eliminasvon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde| yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladılr.
[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum
Kararlı durumda, aripiprazolün farmako kinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde H3-17 vas):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaslılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmako kinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popi|lasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.

Sigara kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B, and C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlitik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz tcjksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insan

dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında maksimum insan dozunun 6.5 ilâ 19.5 katı) doza bağlı adreno kort ika 1 toksisite (pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19.5 katı) adrenokortikal karsinomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarımn çökmesinin bir sonucuolarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün prçsistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozdahidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek dozinsanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendireli bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında l'ertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olprak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı miıruziyeteneden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişimtoksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Önceden jelatinlenmiş nişasta Mikrokristalin selülozSusuz koloidal silikaMagnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutu içinde 28 tablet içeren OPA/A1/PVC - Al bl i sterlerden oluşan ambalajlarda sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetrıeliğr'ne ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

EGIS İLAÇLARI LTD. ŞTİ.
Ekinciler Cad. No: 1 Kat: 2
34810, Kavacık - Beykoz/ İSTANBUL Telefon no : (0216) 680 29 29Faks no : (0216)680 13 58E-mail : [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

254/77

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06/12/2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

20/20