Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIEGİSAZOL 15 mg tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
j
Aripiprazol 15 mg j
Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için bölüm 6. T e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Bir yüzünde şekilli E ve 563 kodu bulunan yuvarlak, düz, beyaz veya beyaza yakın,j kokusuz veya hemen hemen kokusuz tabletler.|
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonları
EGİSAZOL yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut j şizofreni
¦i
epizodlarımn tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
EGİSAZOL yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodların tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması vereküransın önlenmesinde endikedir.
4.2. Pozoloj i ve uygulama şekli
Pozoloji
Yetişkinlerde
Şizofrenide
EGİSAZOL'ün önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. EGİSAZOL'ün idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda aripiprazolün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmişti^. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.
Bipolar Manide
EGİSAZOL, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24saatten daha kısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mgj'gün dozaralığı için klinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30 mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliğiklinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.
Bipolar I Bozuklukta yeni mani epizodlarının önlenmesiPediyatrik popülasyon
Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreniÖnerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mgj/gün'dür.Tedavi ilk 2 gün, 2 mg doz ile başlatılmalı ve sonraki 2 gün 5mg'a titre edilerek önerilengünlük doz 10 mg'a ulaşılmalıdır. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlükmaksimum doz 30 mg'ı geçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.
EGİSAZOL 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki ietkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler. Uygulama şekli
Ağız yoluyla alınır.
EGİSAZOL Tablet aç veya tok karnına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alinır.
Özel popülasyon la ra ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği:Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar jiçin doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcıjt veriler,tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli biri şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).
Pediyatrik popülasyon:Aripiprazol'ün 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği vej etkililiği belirlenmediğinden kullanılması Önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65Ii
Cinsiyet:Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.
CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'ü indükleyen ilaçlan pullanan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer ptkileşimşekilleri):
Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:Aripiprazolün güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlıolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprajzol dozutekrar yükseltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).i
Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:Aıjipiprazol tedavisine güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ilave edildiğinde, aripiprazol dozu iki katmaçıkarılmalıdır. Aripiprazolün ilave doz artırımları klinik değerlendirme doğrultusundayapılmalıdır. CYP3A4 indükleyicisi kombinasyon tedavisinden çıkarıldığında aıjipiprazoldozu önerilen doza azaltılmalıda* (Bkz. Bölüm 4.5.).;
CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi
]
gören hastalarda günlük dozun, normal dozun % 25'ine kadar azaltılması gö^ önünde bulundurulmalıdır.j
CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçtja normal dozun yarısına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen pastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.i
4.3. Kontrendikasyonlar!
EGİSAZOL, aripiprazol veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikecfir.
i
4.4. Özel Kullanım Uyarıları ve ÖnlemleriJ
i
Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç gündçn birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
İntihar:Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmalından yada tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'ebakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçları, bipolar bozukluğu ve şizofrehisi olanhastalarda, diğer antipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihareğilimi riski olmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacakşekilde, doz aşım riskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.
Tardif diskinezi:1 yıllık ya da daha az süreli olan klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında aniden ortaya çıkan diskinezi ile ilgili seyrek raporlar yer almıştır. Antjipsikotiktedavi süresi uzadığında tardif diskinezi riski arttığı için, EGİSAZOL alan hastalatjda tardifdiskinezi belirti ve bulgulan görülürse dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesidüşünülmelidir. Bu bulgular geçici olarak kötüleşebilir veya tedavi kesildikten sonra dahiortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8.).i
Nöroleptik malign sendrom:NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasındanadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği,mental durumda değişiklikler ve otonom instabilite belirtileridir (düzensiz nabız yja da kanbasıncı, taşikardi, aşırı terleme ve kardiyak disritmi). Ayrıca kesin olarak NMS i|e ilişkiliolmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akıit böbrekyetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulguları geliştirirse ya da NMS'nindiğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, EGİSAZOL dahilbütün antipsikotik ilaçlar kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).i
Nöbet;Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet i vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen burumlarıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).
Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:_İ_
Konvansiyonel ve atipik antipisikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı pastaların
tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.j
Mortalitede artış:Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4 ; aradık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm rjiski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1 7 olduğuplasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3.5'tir. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör. kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.
Serebrovasküler advers olaylar: Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; ajralık: 78-88 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastalarıni %0.6'lıkkısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastaların %1.3'ünde serebrovasküler adversolaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, buçalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülenserebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.EGİSAZOL demansla ilişkili psikozu olan hastaların tedavisinde onaylı değildir. |
Hiperglisemi ve diabetes mellitus:Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedayi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı jderecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.
Hastaların şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri ofcjezite ve
1
ailesinde diyabet hikayesi olan hastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinik çalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olayların (diyabeti de içeren) insidans oranlarında
j
ya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında! anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarja tedaviedilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izinverecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. EGİSAZOL'ü de içeren diğ^r atipikantipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (jjıolidipsi,poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes meljitus riskfaktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarakizlenmelidir.j
Kilo artışı:Kilo artışı genellikle şizofrenik ve bipolar manik hastalarda, eş morbiditejere, kilo artışına sebep olduğu bilinen antipsikotiklerin kullanımına, düzensiz yaşam şeklijne bağlıolarak görülür ve şiddetli komplikasyonlara neden olabilir. Aripiprazol reçejtelenmişhastalarda, pazarlama sonrası kilo artışı bildirilmiştir. Tespit edildiği zaman genellikli diyabethikayesi, tiroid bozukluğu ya da pituiter adenom bulunanlar gibi yüksek risk faktörü taşıyanhastalardadır. Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışıma sebepolduğu gösterilmemiştir (Bkz, Bölüm 5.1.).;
Kardiyovasküler advers olaylar:Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (ıjıiyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidjatasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmjak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, EGİSA^OL iletedavi sırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucuönlemler alınmalıdır.j
j
İletim anormallikleri:Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme siıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, kilesindeQT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.!
Ortostatik hipotansiyon:j
Vücut sıcaklığı ayarı:Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıjcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında pir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşırı sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olanilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların sözj konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelİdİr.
Disfaji:Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile
ilİşkilendirİlmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ye diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.
Hipersensitivite:Alerjik bulgularla karakterize edilen hipersensitivite reaksiyonları diğer
ilaçlarla olduğu gibi aripiprazol ile de ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8.). i
]
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sepep olan (Bkz. Bölüm 4.8.) birincil etkileri göz önüne alındığında, EGİSAZOL santral etki jgösterendiğer ilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, aı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerini etkisiniartırma potansiyeline sahiptir.I
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğtjı bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.
i
Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilirp hızını
düşürmektedir, fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir. i
i
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 ejnzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.j
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 ınhıbıtörü (İkınıdın),
i
Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif rhetabolit olan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azjalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda EGİSAZOL dozu, normal dozun yaklaşıkj yarısınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhib iterler in inde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketojconazol) inhibitörü, aripiprazolün EAA'sını ve Cmaks'ını sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştık. YavaşCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inhibitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. EGİSAZOL'ün ketokonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 İnhİbİtörlerj birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yararı potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda EGİSAZOjL dozu,normal dozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. İtrakonazol ve HIV proteaz inhibitöıjleri gibidiğer kuvvetli CYP3A4 inhibitörlerİnin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bıj yüzdenbenzer doz azaltması uygulanmalıdır.]
CYP2D6 ya da 3A4 inhibitörleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, EGİSAZ<j)L dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.i]
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, EGİSAZOL ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını jtakiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EjjVA'sınıngeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripİjprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sıraiıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
EGİSAZOL karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, EGİSAZOL dozu ikj katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, j fentoin,fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirafın ve St. John's Wort gibi) de benzef etkilergöstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır. Kuvvetli ÇYP3A4indükleyicileri tedaviden çekildiğinde, EGİSAZOL dozu önerilen doza indirilmelidir.:!
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik hıkımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.
EGİSAZOL'ün başka ilaçlar üzerindeki etkisi:j
Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrorrjetorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrorpetorfan)substratlarinin metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, arjipiprazolve dehidro-aripiprazol, CYPlA2'nin aracılığındaki metabolizmayı in vitroj olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldik*.
Aripiprazol valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veya İamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiİştir.Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopıjam veyavenlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir cjeğişiklikolmamıştır.j
Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara EGİSAZOL kullanımı (sırasında alkol alımından kaçınmaları bildirilmelidir.j
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C i
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, EGİSAZOLhamilelikte yalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha j fazlaysakullanılmalıdır.
Gebelik dönemi:
Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötai gelişim,doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar,jdoğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu serriptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarını içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalardasemptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yeni doğanların yoğun bakıma yatırılmasıgerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.EGİSAZOL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi:
Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İhsanlarda
aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vahalardan
!
birinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal | plazma
ii
konsantrasyonunun yaklaşık %20'sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da EGİSAZOL tedavisinin durdurulup durdurulmayacağınja ilişkinkarar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve EGİSAZOL tedavisinin j emzirenanne açısından faydası dikkate alınmalıdır.j
i
Üreme yeteneği / Fertikte: i
Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştjır (Bkz. Bölüm 5.3.).j
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi hastalar, aripiprazolün kendilerini plumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makinaları kullanmalarıkonusunda uyarılmalıdırlar.j
4.8. İstenmeyen etkiler
Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; afatizi ve bulantıdır: her biri o rai aripiprazol ile tedavi gören hastaların % 3'ünden daha fazlasınca ortayaçıkmıştır.jj
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır: j
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 İla <1/1 OOj); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medik^l açıdan olası yan etkilerdir (*).;j
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, t re mor, sersemlik, uykululuk hali, sedasjyon, baş ağrısı|
Göz hastalıkları
Yaygın: Görmede bulanıklık j
j
j
Yaygın olmayan: Taşikardi* |
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*
Gastroin testi nal hastalıklar
Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşırı tükürük salgılanmasıGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarPsikiyatrik bozukluklar
Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: Depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan Hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).
Sinir sistemi hastalıkları j
Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk
Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları
Yaygın: DispneGöz hastalıklarıVasküler hastalıklarYaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*
Gastroin testin al hastalıklarYaygın: Kabızlık, dispepsi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik haliPsikiyatrik bozukluklar
Yaygın: Huzursuzluk, uykusuzluk
Ekstrapiramidal bulgular (EPS):Şizofreni -uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çajlışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dalpl olmaküzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (%57.3) oranla daha düşük ortalama (%25,8) EPSgörülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol iletedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalariçin ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çajlışmada,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin ille tedavigören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.!
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ijle tedavi gören hastalar iç İn EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol i|e tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalaf için ise%17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollü
¦İ
çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı °/pl8.2 ve plasebo ile tedavi gören hastalar için %15-7 olarak bulunmuştur.jj
Plasebo kontrollü çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi gören bipolar bozukluğu olan hastalarda akatizinin görülme sıklığı %12.1 ve plasebo ile tedavi gören bipolar bozukluğu olanj hastalariçin %3.2 olarak bulunmuştur. Şizofrenik hastalarda, akatizinin görülme sıklığı aripiprazol iletedavi görenler için %6.2 ve plasebo ile tedavi görenlerde %3.0'tür.|j
Distonı: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomjları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar; boyun
ve/veya
kaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük,
dilde şişkinlik. Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antlpsikotik
uşabilir.
ilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla o Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında arttığı gözlemlenmiştir.
Rutin laboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (Bkz. Bölüm 5.1.) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklarolmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Foşfokinaz)seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında%3.5 ve plasebo alanlarda%2.0'dir.]
Diğer bulgular: ;i
Antipsİkotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik malign sendromu, tardif diskineziyi, nöbet vakalarını,serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındaki artışı,hiperglisemi ve diyabeti içermektedir (Bkz. Bölüm 4.4.).|
Pediyatrik popülasyon: ;j
Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni: i;
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece ajşağıdakidurumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plasebojya göre)daha sıklıkla rapor edilmiştir:j
:j
somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla (> 1/10), ve ağız kjuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (> 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.j
Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler'
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni !
]
Bilnmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dildje ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)j
Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmoldr komaMetabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremij
Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve İntihar vakaları (Bkz. Bölüm 4.4.);j
Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal kontülziyon
:!
Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani Ölüm, kalp durması, tor^ades de pointes, bradikardi
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve dbrin ven trombozunu içerir.)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisiGastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyareHepato-bilier bozukluklar
Bilinmiyor: Hepatit, sarılık, Alanin Aminotransferaz seviyelerinde (ALT) yükselme, ijAspartat Aminotransferaz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT)seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitivite reaksiyonlar, alopesi, hiperhidrözKas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon Genitö-üriner sistem bozukluklarıBilinmiyor: Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal 4dem Araştırmalar
Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yüksejme, kan glukozunda değişiklikler, glikozile hemoglobinde yükselme
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlardaki deneyim:
Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına arfpiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve! bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır.! Ayrıca,çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölüjncül birdurumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somtijolans vegeçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital i^ulgular,laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişikliklergözlenmemiştir.
Tedavi:
Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme:! hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardİyografıkmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripipıiazol dozaşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sımij% 51 ve Cmaks'ını%41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinjde etkinolabileceğini gösterir.jj
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiçjbir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerin^ yüksek
!ı
oranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.
5. FARMAKOLOJIK ÖZELLIKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antipsikotİkler ATC kodu: N05AX12Etki mekanizması:
Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2 ve serotonin 5HTıa reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT2 reseptöründeki antagonist etkinin bir bilişimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist Özelliklergöstermiştir.
Farmakodinamik etkiler:
In vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTU ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa,-adrenerjik ve histamin H,-reseptörlerine iseorta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde ortaderecede bağlanma afınitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer birafinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimiaripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan ]1C-raklopridin pozitron ! emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsijz olarakyavaşlama meydana gelmiştir.
Klinik Çalışma BilgisiYetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa: süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fâzla iyileşme meydana getirmiştir.
Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürijjne yanıtveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oran|a (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini İle içeren
ikincil sonlamm olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut j skorlar
:.i
haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir. jj
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubumda %57olarak bulunmuştur.j!
Ergenlerde şizofreni (13 - 17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık] plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.jj
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ilik ilişkili olmadığı gösterilmiştir.i;
314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo artışı olan 26 haftalık, dlanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığımda (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda (N=18,| ya dahesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göreen az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kğ için enaz 5.6 kg artış).
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ye LDLdüzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.i!
Total kolesterol: Normal düzeyden (<5.18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6.22; mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2.5 ve plasebo için % 2.8 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (%95 CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11mmol/1 (%95 CI: -0.148, -0.066)'dır.i!
:j
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1.69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2.26 i mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7.4 ve plasebo için % 7.0 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (%95 CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07mmol/1 (%95 CI: -0.148, 0.007)^.ij
HDL: Normal düzeyden (>1.04 mmol/1); düşük düzeye (< 1.04 mmol/1) değişikliğin jnsidansı aripiprazol için % 11.4 ve plasebo için % 12.5 ve aripiprazol için temel düzeyden brtalamadeğişiklik -0.03 mmol/1 (%95 CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (%j(95 CI: -0.056, -0.022)'dir.|
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2.59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4.14 mmol/1) derişikliğin insidansı aripiprazol için % 0.6 ve plasebo için % 0.7 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (%95 CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (%95CI:-0.116,-0.012)'dir.i]
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar: i]
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3;|haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip cjlduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da j^lmayanhastaları kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3j haftalık,
1
sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre d^ha üstün etkinlik göstermemiştir.i;
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir} Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları l| haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.|j
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozuk|ığu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmadaaripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veyavalproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.jj
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona:} ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çdlışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle <}e mani
:i
epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir. |
Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.i!
Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg'hk basajnaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 1İmg/günve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalar ] için, 20mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4 mg/gün,] ve 10.7mg/gün'dü.
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün brtalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 güijılük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün İ vücuttabirikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağcımı güniçinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazoldj benzerbulunmuştur.j
Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarınla dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metatijolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral bi yo yarar] anımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.
Dağılım::j
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4.9 ijL/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda Çağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığım düşündürmektedir.ij
Bivotrans formasyon:
Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygjn olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı] vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.In vitroçalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımca baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39'unu temsil etmelftedir.
Eliminasvon:
yaklaşık
Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0.7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladıl [14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşıl; %27'siidrarda ve % 60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün % Tinden daha azı değişmedep idrarla
atılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur. jj
il
Doğrusalıık/doğrusal olmayan durum Ij
Kararlı durumda, aripiprazolün farmako kinetiği doz ile doğru orantılıdır. ]
Hastalardaki karakteristik özellikler
Ij
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmako kinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.;]
l|
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmako kinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmako kinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.j
Cinsiyet:i;
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir farK yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmako kinetik analizinde cinsiyetin ölçüljebilir biretkisi yoktur.!
]
Popülasyon farmako kinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığımgöstermiştir.ü
]
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehıdro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur. ]
j
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh KategorileriA,B, and C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz töjksisitesi,
:ı
genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarıma dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak Önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kâdar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktuij. Bunlarşunlardır: Sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum öneriljen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m2 bazında]Önerilenmaksimum insan dozunun 6.5 ilâ 19.5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (İipofüsinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kjg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 k$tı ya damg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 19.5 katı) adrenokortikal karsiıjomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 :i ilâ 125mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m2 bazında önerilen maksimum insan dozunin 16 ilâ
;l
81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin biij* sonucu olarak maymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün prejsistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinijk dozdahidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının % 6'sından daha yüksek değildir vdin vitrosolubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüfcsek dozinsanlarda Önerilen dozun 7 katıdır.!
DNA zararı ve onarımmı, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarım değerlendireli bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.İ
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün Ütoksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veyaj gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.jj
blmadığı
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik
düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı miruziyeteneden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir.:! Gelişimtoksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Önceden jelatinlenmiş nişasta Mikrokristalin selülozSusuz koloidal silikaMagnezyum stearat
6.2. Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
25°C ,nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutu içinde 28 tablet içeren OPA/A1/PVC - Al blisterlerden oluşan ambalajlarda sunulmaktadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler j
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetıpeliği”ne ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olariak imhaedilmelidir.il
:i
7. RUHSAT SAHİBİ
EGIS İLAÇLARI LTD. ŞTİ.
Ekinciler Cad. No: 1 Kat: 2 jj
34810, Kavacık - Beykoz/ İSTANBUL jj
Telefon no :(0216)680 29 29jl
Faks no :(0216)680 13 58 jj
E-mail:j
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
254/76 ij
jj
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 06/12/2013
Ruhsat yenileme tarihi: i
20/20
|
|
