Sevluran İnhalasyon Çözeltisi Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Anestezik İlaçlar » Genel Anestezikler » Halojenli hidrokarbonlar » Sevofluran

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SEVLURAN İnhalasyon Çözeltisi

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir 100 mİ SEVLURAN, 100 mİ sevofluran içerir. Her bir 250 mİ SEVLURAN, 250 mİ sevofluran içerir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Çözelti.
Berrak, renksiz, keskin kokulu olmayan çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sevofluran, hastanede yatan veya yatmadan tedavi gören pediyatrik ve erişkin hastalu cerrahisinde, genel anestezinin indüksiyon ve idamesi için kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Premedikasyon

Premedikasyon her hastanın gereksinimine ve anestezistin takdirine göre seçilmelidir.

İndüksiyon

Doz hastanın yaşı ve klinik durumuna bağlı olarak, istenen etkiye göre bireyselleşti titre edilmelidir. Kısa etkili bir barbitürat veya diğer bir intravenöz indüksiyonardından, Sevofluran inhalasyonu uygulanabilir.
Sevofluran ile indüksiyon oksijenle veya oksijen-nitröz oksit karışımı ile elde Edilebilir. Erişkinlerde % 5'e kadar sevofluran konsantrasyonlarının inspirasyonu genellikle 2 dakikadanaz bir süre içinde cerrahi anestezi oluşturur. Çocuklarda, %7'ye kadar sbvoflurankonsantrasyonlarının inspirasyonu genellikle 2 dakikadan az bir süre içinde cerrahji anestezioluşturur. Alternatif olarak, premedikasyon uygulanmamış hastalarda anestezinin ine üksiyonuiçin % 8'e kadar sevofluran konsantrasyonlarının inspirasyonu kullanılabilir.

idame

Cerrahi düzeylerdeki anestezinin sürekliliği, nitröz oksit ile birlikte veya tek başına Sevofluranın % 0.5 - %3'lük konsantrasyonları ile sağlanabilir. Yaşlılarda, diğer ir halasyonajanlarıyla olduğu gibi, cerrahi anestezinin sürdürülmesi için normal olarak Sevoflur mın dahaküçük konsantrasyonları gerekir.
Sevofluran MAK (minimum alveoler konsantrasyon) değerleri yaş ve nitröz oksit : lavesi ile azalır. Aşağıdaki tablo farklı yaş grupları için ortalama MAK (minimum alveolerkonsantrasyon) değerlerini içermektedir.

Tablo 1. Pediyatrik ve yetişkin hastalar için yaşa göre MAK (minimum alveoler konsantrasyon)

değerleri

Hastanın yaşı (yıl) Oksijendeki Sevofluran miktarı %65 N₂0/ %35 Ofdeki Sevoflur; .n miktarı

0-1 ay *	% 3.3
1 -< 6 ay	% 3.0
6 ay -< 3yı 1	% 2.8	%2.0**
3 - 12	% 2.5
25	% 2.6	%1.4
40	% 2.1	%1.1
60	% 1.7	%0.9
80	% 1.4	%0.7

* Yenidoğanlar zamanında doğmuşlardır. Prematüre yenidoğanlar için MAK (minimurjı alveoler konsantrasyon) değerleri belirlenmemiştir.
** 1 -<3 yaşındaki pediyatrik hastalarda, % 60 N₂0 / %40 0₂ kullanılmıştır.

Anesteziden Çıkma

Sevofluran anestezisini takiben, anesteziden uyanma süresi genellikle kısadır. Bı) hastalar post-operatif ağrı gidericilere daha erken gereksinim duyabilirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşın artmasıyla MAK (minimum alveoler konsantrasyo 80 yaşındaki bir yetişkinde MAK'ın (minimum alveoler konsantrasyon) elde edilgereken ortalama sevofluran konsantrasyonu, 20 yaş için gerekenin yaklaşık %50'sid

Pediyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

Malign hipertermiye bilinen veya şüpheli genetik duyarlılığı olan hastalarda Sevofluran kullanılmamalıdır.
Sevofluran veya diğer hal ojeni i ajanlara duyarlı olduğu bilinen veya şüpheli olan hastalarda Sevofluran kullanılmamalıdır (örn; genellikle artmış karaciğer enzimleri, ateş, lökositozve/veya eozinofili ile birlikte geçici olarak anestezi ile ilişkili bu ajanlardan herhangi biri ilehepatoksisite geçmişi olanlar)
Sevofluran, genel anestezinin kontrendike olduğu hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sevofluran sadece genel anestezi uygulaması konusunda eğitimli kişilerce uygulanmalıdır. Havayolunun idamesi için gerekli olanlar, yapay ventilasyon, oksijen zenginleştirme vedolaşım resüsitasyonunda kullanılan ekipmanlar hazır bulundurulmalıdır.
Bir vaporizatörden dağıtılan sevofluran konsantrasyonu tam olarak bilinmelidir. Uçucu anestezikler fiziksel özellikleri bakımından farklılık gösterdiği için, sadece sevofl ıran içinözel olarak kalibre edilmiş vaporizatörler kullanılmalıdır. Genel anestezi uygulaması,hastanın yanıtına göre kişiye özel hale getirilmelidir. Anestezi düzeyleri dertleştikçehipotansiyon ve solunum depresyonu artar.
Mitokondri rahatsızlıkları olan hastalara sevofluran dahil genel anestezi uygulanırkeş dikkatli olunmalıdır.
Anestezinin idamesi esnasında, Sevofluran konsantrasyonun arttın İmasıyla kan basıncında doza bağlı azalmalar oluşur. Kan basıncındaki aşırı azalma, anestezinin derinliğ ne bağlıolabilir ve bu tür durumlar solunan Sevofluran konsantrasyonları azaltılarak düzeltile|bilir.
Hipovolemik, hipotansif veya başka hemodinamik risk taşıyan hastalar için (öm|l birlikte kullanılan ilaçlara bağlı) doz seçilirken özellikle dikkat edilmelidir.
Tüm anesteziklerle olduğu gibi, koroner arter hastalığı bulunan hastalarda ıDniyökard iskemisinin önlenmesi açısından hemodinamik stabilitenin sağlanması önemlidir.
Obstetrik anestezi sırasında sevofluran kullanırken dikkatli olunmalıdır çünkj|ü rahim üzerindeki gevşetici etki rahim kanama riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.6).
Hastalar yoğun bakım ünitesinden çıkarılmadan önce genel anesteziden çıkış dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.
Sevofluran alimim takiben bilinçlilik halinin geri kazanılması genelde birkaç dakika sürmesine rağmen takip eden iki ya da üç gün içerisinde zihinsel fonksiyona olan etkisi tespitedilmemiştir.
Halojenli hidrokarbon anesteziklerine daha önce maruz kalınmasının (özellikle dej aralık 3 aydan daha kısa ise) karaciğer hasarı için potansiyeli arttırabildiği rapor edilmiştir.
Pazarlama sonrası deneyimlerden, çok seyrek olarak ameliyat sonrası hafif, orta ve ciddi hepatik fonksiyon bozukluğu veya sanlık ile ya da sarılığın eşlik etmediği hepatitbildirilmiştir.
Sevofluranın altta yatan hepatik bir soruna sahip veya hepatik fonksiyon bozukluğu la neden olduğu bilinen ilaçlarla tedavi gören hastalarda kullanılması durumunda klinik değeşendirmeyapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8).
Çok seyrek olarak torsades de pointes (istisnai vakalarda fatal olabilir) ile ilişkilendfrilen QT uzaması ile ilgili izole raporlar mevcuttur. Yatkınlığı olan hastalara sevofluran verilirkendikkat edilmelidir.
Malign Hipertermi: Duyarlı kişilerde, Sevofluran dahil güçlü inhalasyon anes tezıkleri, yüksek oksijen gereksinimine neden olan, iskelet kasındaki bir hipermetabo ik olayıtetikleyebilir ve bu klinik sendrom malign hipertermi olarak bilinir. Bu klinik sendromhiperkapni ile belirti verir ve kas rijiditesi, taşikardi, takipne, siyanoz, aritmiler ve/veya stabilolmayan kan basıncı içerebilir. Spesifik olmayan bu belirtilerin bazıları hafif anes|ezi, akuthipoksi, hipokapni ve hipovolemi sırasında da görülebilir.
Malign hipertermi tedavisi, tetikleyen ajanlamı (örneğin Sevofluran) kesilmesini, iıkravenöz dantrolen sodyum uygulanmasını ve destekleyici tedavi uygulanmasını içerir. Böbrekyetmezliği daha geç ortaya çıkabilir, bu nedenle idrar çıkışı mümkün ise utun süreizlenmelidir.

inhale anestezik ajanların kullanımı çocuklarda postoperatif dönemde, kardiyak ari ölüm ile sonuçlanan serum potasyum düzeylerinin seyrek artışı ile ilişkilendirilmNtya da açık nöromusküler hastalığı, özellikle Duchenne musküler distrofısi olan

he

zayıf hasta olarak görünmektedir. Bu vakaların tümü olmasa bile çoğunluğu, berabsüksinilkolin kullanımıyla ilişkilendirilmiştir. Bu hastalarda ayrıca serum kreatir)düzeylerinde belirgin artış ve bazı vakalarda idrarda miyoglobinüri ilişkiligösterilmiştir. Görünürde malign hipertermiye olan benzerliğe karşın bu hastaların hrijiditesinin veya hipermetabolik durumun belirti veya semptomların sergilediHiperkalemi ve dirençli aritmileri tedavi etmek için erken ve kuvvetli müdahalesonra latent nöromusküler hastalık için değerlendirme Önerilmektedir.
Pompe hastalığı olan pediyatrik hastalarda izole ventriküler aritmi vakaları bildirilmişti.
Oldukça kısa bir aralık içerisinde sevofluran İçeren halojenli hidrokarbonlara mük errer kez maruz kalan hastaların artmış karaciğer haşan riski bulunabilir.
Hastalar uyanma odasından çıkarılmadan önce genel anesteziden uyanma dikkatli bi r şekilde değerlendirilmelidir. Sevofluran ile genellikle anesteziden çıkma hızlı görülür; bundan dolayıpost-operatif ağrının giderilmesi gerekebilir. Sevofluran uygulamasını takiben bili ıcin gerigelmesi genellikle birkaç dakika içerisinde gerçekleşse de, anestezi sonrası 2 veya 3 gün süreiçin zihin fonksiyonu üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Diğer anestezikler gibi, ruhhalindeki küçük değişiklikler uygulama sonrası birkaç gün devam edebilir (bkz Bö mm 4.7).Çocuklarda hızlı anesteziden çıkış, ajitasyon ve kooperasyon eksikliği ile ilişkilendirilebilir(vakaların yaklaşık %25'inde).
Nöbetler:
Sevofluran kullanımı ile ilişkilendirilen seyrek nöbet vakaları bildirilmiştir (bkz. Bdlüm 4.4. Pediyatrik kullanım ve Bölüm 4.8).
Sevofluran kullanımı, predispozan risk faktörleri olan veya olmayan daha yaşlı yetişkinlerin yanında çocuklar ve genç yetişkinlerde de nöbet oluşumu ile ilişkilendirilmiştir. Nöbet riskibulunan hastalarda sevofluran kullanılmadan önce klinik değerlendirme Öiıemlidir.Çocuklarda anestezi derinliği sınırlı olmalıdır. EEG sevofluran dozunun optimizm syonunaizin verebilir ve nöbet yatkınlığı olan hastalarda nöbet aktivitesinin gelişimini engellemeyeyardımcı olabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediyatrik kullanım:
Sevofluran kullanımı nöbetler ile ilişkilendirilmiştir. Nöbetler, çoğu kez hastalıda zemin hazırlayan bir risk faktörü taşımayan, 2 aylıktan başlayarak çocuklarda ve genç erişkinlerdemeydana gelmiştir. Nöbet görülme riski olan hastalarda sevofluran kullanımınla klinikdeğerlendirme yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 - Nöbetler ve Bölüm 4.8).
Çocuklarda distonik hareketler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Böbrek Bozukluğu:
Klinik çalışma yapılan, böbrek yetersizliği olan hastaların (başlangıç serum kreatin n değeri 1.5 mg/dl'den fazla olan) sayısı az olduğundan, bu grupta sevofluran uygul imasınıngüvenliliği henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Bu nedenle sevofluran, böbrek bozukluğuolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Sinir Sistemi Cerrahisi:
Intrakraniyal basınç yükselmesi açısından risk grubundaki hastalarda, se vofluran hiperventilasyon gibi intrakraniyal basıncı düşürecek tedbirlerle birlikte dikkatliceuygulanmalıdır.
Kurumuş CO

2

Absorbanlarının Değiştirilmesi:
Kurumuş CO

22

absorban tüpünün aşırı ısınmasıyla ilişkili olabilir.
CO

222

absorbanları kullanılarak uzun süreyle (>2 saat) maksimum sevoflurankonsantrasyonlarının (%8) varlığında sevofluran degradanları (metanol, formaldehi|, karbonmonoksit ve A, B, C ve D Bileşikleri) gözlemlenmiştir.
Anestezi solunum devresinde (sodyum hidroksit içeren absorbanlar kullanı dığında) gözlemlenen formaldehit konsantrasyonları; hafif solunum irritasyonuna neden olduğubilinen formaldehit düzeyleri ile uyumluydu. Bu uç deneysel modelde gözlemlenendegradanların klinik ile ilişkisi bilinmemektedir.
Yinelenen sevofluran maruziyeti ile mevcut deneyim çok sınırlıdır.
Bir klinisyen CO

222

absorbanları renkgöstergesinin durumuna bakılmaksızın rutin olarak değiştirilmelidir.
Sıçanlardaki bazı çalışmalarda rutin klinik uygulamadakinden fazla miktarlarda Bileşik A'ya maruz kalan hayvanlarda nefrotoksisite görülmüştür. Sıçanlardaki böbrek toksisitesininmekanizması bilinmemektedir ve insanlarla ilgisi tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.:|).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sevofluranın, cerrahide yaygın olarak kullanılan santral sinir sistemi ajanları, otodom sınır sistemi ilaçları, iskelet kası gevşeticileri, aminoglikozidler dahil anti-infeksiyon ajanları,hormonlar ve sentetik sübstitüentleri, kan türevleri ve epinefrin dahil kardiyovaskül ir ilaçlargibi geniş bir ilaç grubu ile birlikte uygulanmasının güvenli ve etkili olduğu gösterilmiştir.
Barbitüratlar:
Ameliyatlarda yaygın olarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması barbiftiratlarla geçimlidir.
Benzodiazepin ve opioidler:
Benzodiazepİnler ve opioidlerin diğer inhalasyon ajanları ile olduğu gibi, sevbfluramn MAK'ını (minimum alveoler konsantrasyon) düşürmesi beklenir. Ameliyatlarda yaygınolarak kullanıldığı üzere sevofluran uygulaması benzodiazepin ve opioidlerle geçimlidir.Sevofluran ile beraber kullanılan opioidler (örn. alfentanil ve sülfentanil) kalp hızlıda, kanbasıncında ve solunum hızında sinerjik bir düşüş başlatabilir.
Nitröz oksit:
Diğer halojenli volatil anesteziklerle olduğu gibi sevofluran MAK'ı nitröz oksit ile beraber uygulandığında azalır. M AK karşılığı yaklaşık olarak erişkinlerde %50 ve çocuklarda %25azalır.
Nöromusküler Blok Yapan Ajanlar:
Diğer inhalasyon anestezi ajanlarında olduğu gibi, sevofluran non-depolari ;an kas gevşeticilerin yaptığı nöromuskuler blokajın, hem yoğunluğunu hem de etki süresini etkiler.Alfentanil-N20 anestezisini tamamlamak için kullanıldığında sevofluran pankeronyum,vekuronyum veya atrakuryumla oluşturulan nöromusküler bloğu kuvvetlendirir. Bu kasgevşeticilerin sevofluranla eş zamanlı alındıkları zamanki doz ayarlaması, isoffuran ilebirlikte alındıkları zaman gerekli olan miktara benzerdir.
Sevofluranın süksinilkolin üzerindeki etkisi ve depolarizan nöromusküler blokajın süresi araştırılmamıştır.
Anestezinin indüksiyonu sırasında nöromusküler bloke edici ajanların dozunun azaltılması, endotrakeal intübasyon veya yetersiz kas gevşemesi için uygun şartların başlamasındagecikmeye yol açabilir, çünkü nöromusküler bloke edici ajanların potansiyalizasyonusevofluran aliminin başlangıcından birkaç dakika sonra gözlenmiştir.
Non-depolarizan ajanlar; pankuronyum, vekuronyum veya atrakuryumla etki eşimleri çalışılmıştır. Spesifik kılavuzların yokluğunda: (1) endotrakeal intübasyon iç;in non-depolarizan kas gevşeticilerin dozunu azaltmayınız; ve (2) anestezinin devamı sırasında, non-depolarizan kas gevşeticilerin dozu N

2

Û/opioid anestezisi sırasındakine benzer oranda
azaltılmalıdır. Kas gevşeticilerin destek doz alımı, sinir uyarılarına alınan cevaba göre belirlenmelidir.
Ep i nefrin/Adrenal İ n
Sevofluran da isofluran gibi, dışarıdan uygulanan adrenalinin aritmojenik etkis|ne karşı miyokardın sensitizasyonuna yol açar.
Diğer ajanlarla olduğu gibi intravenöz bir anestezik (örn. propofol) kullanımı sonrasında Sevofluran'ın daha düşük konsantrasyonları gerekebilir.
CYP2E1 İndükleyicileri İzoniyazid ve alkol gibi sitokrom P450 izoenzimi CYP2El'in aktivitesini arttıran tıbbi ürünlerve bileşikler sevofluranın metabolizmasını arttırabilir, plazmada florür konsantrasyonlarındaanlamlı artışlara yol açabilir fakat barbitüratlar tarafından indüklenmez. Sevofjuran ileızoniyazidin eşzamanlı kullanımı, izoniyazidin hepatotoksik etkilerini arttırabilir.

CYP 2El'in artmış aktivitesini takiben plazma florür konsantrasyonlarında belirgiş gözlemlenmiştir.
Beta blokerler
Sevofluran, düzenleyici kardiyovasküler mekanizmaları bloke ederek, beta blokerlerifı negatif inotropik, kronotropik ve dromotropik etkilerini arttırabilir.
İndirekt etki gösteren sempatomimetikler:

Sevofluran ve indirekt etki gösteren sempatomimetik ürünlerin (amfetaminler, eşzamanlı kullanımında akut hipertansif epizod riski bulunmaktadır.
Verapamil:
Verapamil ve sevofluran eş zamanlı uygulandığında atriyoventriküler iletimin btfzulduğu gözlemlenmiştir.

StJohn ^fs Wort

(Sarı kantaron)
Uzun süre San Kantaron ile tedavi gören hastalarda halojene edilmiş inhalasyon anq|stezikler ile anesteziden kaynaklanan ciddi hipotansiyon ve geç uyanma bildirilmiştir.

4.6. Gebelik ve LaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Gebelik dönemi

Hamilelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. Bundajı sevofluran, hamilelerde açıkça gerekli ise kullanılmalıdır.
Sevofluranın diğer inhalasyon ajanları gibi, rahim üzerinde potansiyel olarak kânamaya neden olabilen gevşetici bir etkisi bulunmaktadır. Obstetrik anestezi sırasında sevoflurankullanıldığında klinik değerlendirme göz önüne alınmalıdır.
Bir klinik çalışmada sevofluran sezaryen sırasında anestezi için kullanıldığında bebekleri için güvenlilik gösterilmiştir. Sevofluran güvenliliği doğum eylemi övajinal doğum için gösterilmemiştir.

Laktasyon dönemi

Sevofluramn veya metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmeıhektedir. Belgelenmiş bir deneyim olmadığı için, kadınlara sevofluran uygulamasından 48 saa sonrayakadar emzirmemeleri ve bu periyot süresince üretilen sütü atmaları tavsiye edilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmaları 1 M AK'a (minimum alveoler konsantrasyon) kadar olan dozlarda sevoflurana bağlı fertilite bozukluğu veya fetüse zarar belirtisigöstermemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer ajanlarla olduğu gibi, hastalar motorlu araç veya tehlikeli makineleri kullan zihinsel uyanıklık gerektiren aktivitelerin uygulanmasının, genel anestezi sonrası bijbozulabileceği konusunda uyarılmalıdır (bakınız Bölüm 4.4). Hastalar sanestezisinden sonra uygun bir süre araba kullanmamalıdırlar.
Diğer anesteziklerde de olduğu gibi uygulamayı takip eden birkaç gün süresince duy|u durum hallerinde küçük değişikliklere yol açabilir. Hastalar zihinsel uyanıklık gerektiren, örneğinmotorlu araç veya tehlikeli makina kullanımı gibi, aktivitelerdeki performanslardın genelanesteziden sonra bir süre daha etkilenebileceği konusunda bilgilendirilmelidirler.

4.8. İstenmeyen etkiler

Tüm güçlü inhalasyon anestezikleriyle olduğu gibi, Sevofluran doza bağımlı kalp ve solunum depresyonu yapabilir. Advers etkilerin çoğu hafif ve orta şiddetli olup; zaman içinde geçicidir.Postoperatif dönemde, diğer inhalasyon anestezikleri ile benzer insidansta, kusma ve bulantıyaygın olarak gözlemlenmiştir. Bu etkiler cerrahi ve genel anestezinin sık görülen sonuçlarıolup; inhalasyon anesteziğinden, operasyon öncesi ve sonrası uygulanan diğer ajanlardan vehastanın cerrahi işleme yanıtından kaynaklanabilir.

En yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar:

Yetişkin hastalarda: Hipotansiyon, bulantı ve kusma.
Yaşlı hastalarda: Bradikardi, hipotansiyon ve bulantı.
Pediyatrik hastalarda: Ajitasyon, öksürük, kusma ve bulantı.
Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden, sevofluran ile olası ilişkisi bulunan tüm olaylar aşağıda MedDRA Sistem Organ Sınıfı, Tercihli Terim ve sıklığına göregösterilmektedir.
Şu sıklık grupları kullanılmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10)J yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000), izoleraporlar dahil). Pazarlama sonrası advers reaksiyonlar maruziyet oram bilinmeyen birpopülasyondan gönüllü olarak bildirilmiştir. Bu nedenle, advers olayların gerçek insidansımtahmin etmek mümkün değildir ve sıklığı 'bilinmiyor' şeklindedir.

Klinik çalışmalardaki sevofluran hastalarındaki advers etkilerin tipi, şiddeti ve sıklığ ilaç alan hastalardaki yan etkiler karşılaştırılabilir düzeydedir.

İmmün sistem bozuklukları:

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon¹, anaflaktoid reaksiyon, hipersensitivite¹Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Yaygın olmayan: Lökopeni, Lökositoz

Psikiyatrik bozukluklar:

Çok yaygın: Ajitasyon
Yaygın olmayan: Konfuzyonel durum

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı Bilinmiyor: Konvülsiyon¹¹'¹¹¹, dİstoni

Kardiyak bozukluklar:

Çok yaygın: Bradikardi Yaygın: Taşikardi
Yaygın olmayan: Tam atriyoventriküler blok, atriyal fıbrilasyon, aritmi, ventriküler ekstrasistol, supraventriküler ekstrasistol, ekstrasistolBilinmiyor: Kardiyak arrest^ıv

Vasküler bozukluklar:

Çok yaygın: Hipotansiyon Yaygın: Hipertansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal bozukluklar:

Çok yaygın: Öksürük
Yaygın: Solunum bozuklukları, laringospazm
Yaygın olmayan: Apne, hipoksi, astım
Bilinmiyor: Bronkospazm, dispne¹, hırıltı¹, pulmoner ödem

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma Yaygın: Tükürük hipersekresyonu

Böbrek ve idrar bozuklukları:

Yaygın olmayan: İdrar retansiyonu, glikozüri Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği

Hepato-biliyer hastalıklar:

Bilinmiyor: Hepatit¹'", hepatik yetmezlik¹'¹¹, hepatik nekrozis¹'"

Deri ve derialtı doku hastalıkları:

Bilinmiyor: Döküntü¹, ürtiker, pruritus, kontakt dermatit¹, şişkin yüz¹

Kas iskelet ve bağ doku bozuklukları;

Bilinmiyor: Kas seğirmesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Yaygın: Ateş, hipotermi, üşüme Bilinmiyor: Malign hipertermi¹'", göğüs rahatsızlığı¹

Araştırmalar:

Yaygın: Artmış aspartat aminotransferaz, anormal kan glikoz seviyesi, anormal karaciğer fonksiyon testi^v, anormal beyaz kan hücresi sayımı, artmış kan florürü^vl
Yaygın olmayan: Artmış alanin aminotransferaz, artmış kan kreatinin, artmış kan lak at dehidrojenaz
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürsel komplikasyonlar:
Yaygın: Hipotermi
^I Bölüm 4.8-Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması'na bakınız.
^II Bölüm 4.4'e bakınız.
¹¹ Bölüm 4.8-Pediyatrik popülasyon'a bakınız.
^ıv Sevofluran kullanılan durumlarda kardiyak arrest ile ilişkili çok seyrek pazarlama sonrası rapor bulunmaktadır.
^v Sevofluran ve referans ajanlarla, karaciğer fonksiyon testlerinde geçici değişiklikleri olduğu nadir vakalarda rapor edilmiştir.
^vı Sevofluran anestezisi sırasında ve sonrasında serum inorganik florür seviyelerinde geçici artışlar oluşabilir. İnorganik florür konsantrasyonları genellikle sevofluran anestezisinin soniki saatinde pik yapar ve 48 saat içinde post-operatif seviyelere geri döner Klinikçalışmalarda, artmış florür konsantrasyonları böbrek fonsiyonlarımn bozukşığu ileilişkilendirilmemiştir.
5560 hasta/gönüllü içeren klinik programda 17 ölüm (9 sevofluran, 8 isofluran) rapor edilmiştir. Bütün ölümlerin bilinmeyen bir nedenden olduğu veya çalışma ilapı ileilişkilerinin olmadığı düşünülmektedir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımlanması:

Sevofluran anestezisi sıras sonrasında serum inorganik florür seviyelerinde geçici artış meydana gelebilir,florür konsantrasyonları genellikle sevofluran anestezisi sonrasında iki saat içerisdeğerine ulaşır ve 48 saat içerisinde ameliyat öncesi seviyelerine geri döneraraştırmalarda, yükselen florür konsantrasyonları böbrek fonksiyonundaki bozilişkilendirilmemiştir.
Ameliyat sonrası görülen hepatite ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur. Buna eki olarak, aralarında sevofluranın da bulunduğu güçlü uçucu anestezik ajanların kullabımı ileilişkilendirilen nadir pazarlama sonrası hepatik yetmezlik ve hepatik nekroz bildirimleriolmuştur. Ancak, bu olayların esas görülme sıklığı ve sevofluran ile ilişkisi kes n olarakbilinememektedir (bkz. bölüm 4.4).
Aralarında sevoflurarın da bulunduğu solunum yoluyla alman anestezik ajanlara özellikle uzun süreli mesleki maruziyet ile ilişkili olarak, seyrek aşın duyarlılık (kontakt dermatit, cilttekızarıklık, dispne, hırıltılı solunum, göğüste sıkışma, yüzde şişme veya anafılaktik reaksiyondahil) bildirimleri alınmıştır.
Duyarlı kişilerde, solunum yoluyla alınan potent anestezi ajanları, yüksek oksijen ihtiyacına yol açan bir iskelet kası hipermetabolik durumunu ve malign hipertermi olarak bilinpn kliniksendromu tetikleyebilir (bkz. bölüm 4.4).

Rediyatrik popülasyon:4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımında şu önlemler alınmalıdır: Sevofluran uygulanmasının kesilmesi, açık havayolunun sağlanması, oksijen ile asiste veya kontrollü ventilasyonun başlatılması veyeterli kardiyovasküler fonksiyonun sağlanması.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Genel Anestezik ATC kodu: N01AB08
Sevofluramn solunan konsantrasyonundaki değişiklikleri takiben, anestezi derinliği hızlıca değişir.

İnsan da içeren ve çeşitli hayvan türlerinde yapılan çalışmalar sevofluramn hızlı etki ve irritasyon yapmayan bir ajan olduğunu göstermiştir. Uygulama, inhalasyonindüksiyon sırasında, rahat ve hızlı bir bilinç kaybı ve anestezinin kesilmesi sonrasbir uyanma ile ilişkilendirilmiştir.
Kardiyovasküler etkileri:

Diğer bütün güçlü inhalasyon ajanları gibi sevofluran solunum fonksiyonunu ve kan fasıncını doza bağlı olarak deprese eder. Gönüllülerde yürütülen bir adet çalışmada, skonsantrasyonundaki artış ortalama arteriyel basıncında azalma ile sonuçlanmıştır

fz

atım hızında bir değişiklik bulunmamıştır. Sevofluran bu çalışmada plazma nor,konsantrasyonlarını değiştirmemiştir.
Sinir sistemi etkileri:

Klinik geliştirme programı esnasında sevofluran ile alakalı nöbete dair hiçb|r rastlanmamıştır.
Normal intrakraniyal basıncı (İKB) olan hastalarda sevofluranm intrakraniyal basınç üzerine minimal etkisi olmuştur ve C02 hassasiyetini korumuştur. Artmış intrakraniyal basıncı olanhastalarda sevofluran güvenliliği araştırılmamıştır. İntrakraniyal basıncı yükselme riskindeolan hastalarda sevofluran dikkatli bir şekilde intrakraniyal basıncı düşürücü önlemlerle(hiperventilasyon gibi) uygulanmalıdır.
İndüksiyon, trakeobronşiyal sistemde aşırı sekresyon bulgusu ve santral sinil] sistemi stimülasyonu olmadan minimum eksitasyon veya üst solunum yolu iritasyon beli tileri ilegerçekleştirilir. Maske indüksiyonu uygulanan pediyatrik çalışmalarda sevofluran ile öksürükinsidansı halotan ile olandan istatistiksel olarak önemli ölçüde daha düşüktür.
Hem köpeklerde hem de insanlarda, sevofluranm epinefrin ile başlayan aritmojeıik eşiği isofluranınki ile yakındı ve halotanınkinden büyüktü. Köpeklerdeki çalışmalar sevofluranmkollateral miyokardiyal perfıizyonu azaltmadığım göstermiştir. Klinik çalışmalarda,miyokardiyal iskemi riski taşıyan hastalardaki miyokardiyal iskemi ve miytfkardiyalinfarksiyon insidansı, sevofluran ve isofluran arasında benzerdi.


Hayvan çalışmaları, sevofluran ile bölgesel kan akışının (örn: karaciğer, böbrek serebral dolaşım) sürdürüldüğünü göstermiştir. Hem hayvan hem de klinik çalışnörohemodinamiklerdeki (intrakraniyal basınç, serebral kan akışı/kan akış hızı,serebral metabolik oranı ve serebral perfüzyon basıncı) değişimler sevofluran vearasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Sevofluranm İKB (intrakraniyal basınç) üzeaz etkisi vardır ve CO

2

hassasiyetini korur.
Sevofluran uzun süre anesteziye maruziyetten sonra bile, ortalama olarak yaklaşıl 9 saate kadar, böbreğin idrarı konsantre etme yeteneğini etkilemez.
Minimum Alveoler Konsantrasyon:
Minimum Alveoler Konsantrasyonu (MAK) cilt insizyonunun tekil uyaranın cevabına, test edilen popülasyonun %50'sinin girmediği konsantrasyondur. Sevofluranm, değfşik yaşgruplarındaki MAK karşılıkları için 'Pozoloji ve Uygulama Şekli'ne bakınız.
Oksijendeki sevofluranm MAK'ı 40 yaşındaki bir erişkin için % 2.05 olarak belirlenmiştir. Diğer halojenli ajanlar ile olduğu gibi MAK, yaş ve nitröz oksit ilavesi ile azalır.
Klinik Etkililik ve Güvenlilik Çalışmaları Etkililik:
Sevofluran ile, pediatrik ve erişkin hastalarda anestezik ajan olarak kullanıldığı çoc sayıda klinik çalışma yürütülmüştür. Sonuçlar sevofluranm kolay ve hızlı anestezi indüksiyonu veaynı zamanda anesteziden hızlı çıkış sağladığını göstermiştir. Sevofluran, aneztezideı çıkma,emre tepki ve oryantasyon gibi iyileşme durumlarında karşılaştırıldığı referans ürünjpre görehızlı indüksiyon zamanıyla ilişkilendirilmiştir.
Erişkin Anestezisi:
Maske indüksiyonu

Maske indüksiyonunun uygulandığı erişkin çalışmalarında, sevofluran kolay ve hızlı indüksiyonu göstermiştir.
İdame
3591 erişkin hastanın (2022 sevofluran, 1196 isofluran, 111 enfluran, 262 propofol) dahil olduğu 3 ayaktan hasta ve 25 yatan hasta çalışmasında sevofluran anestezinin idaşıesi içinetkili bir ajan olarak gösterilmiştir.

Sevofluranın nöroşirurjide, sezaryen uygulamalarında, koroner arter bypass (KAB hastalarda ve kalp hastalığı olmayıp miyokardiyal iskemi riski taşıyan hastalardaiçin uygun bir ajan olduğu kanıtlanmıştır.




Maske indüksiyonu
Maske indüksiyonunun uygulandığı pediatrik çalışmalarda, sevofluran ile olan indüksiyon zamanı halotan ile olandan istatiksel olarak önemli ölçüde daha kısa ve öksürme Insidansıistatistiksel olarak önemli ölçüde daha düşüktür.
Güvenlilik:
Geniş çeşitlilikteki hasta popülasyonundaki (çocuklar, erişkinler, yaşlılar, böbrek bozukluğu olanlar, karaciğer bozukluğu olanlar, obezler, kardiyak by-pass ameliyatı olan hastalar,aminoglikozitler veya metabolik indükleyiciler ile tedavi edilen hastalar, tekrarlananameliyatlara maruz kalan hastalar, 6 saatten fazla süren ameliyat geçiren hastalar) klinikçalışmalar, laboratuar parametrelerinin (örn: SGPT, SGOT, alkalen fosfataz, total bilirubin,serum kreatinin, BUN) değerlendirme sonuçlan, aynı zamanda karaciğer ve böbrekfonksiyonları ile ilişkili yan etkilerinin araştırmacı-raporlama sıklığı, sevofluranın hemkaraciğer ve böbrek üzerinde klinik olarak önemli ölçüde etkisi olmadığını hem de öncedenvar olan böbrek veya karaciğer rahatsızlığını şiddetlendirmediğini göstermiştir. Bu çı lışmalaraynı zamanda, herhangi bir klinik kimyasal parametrede değişim gösteren hasta omundakireferans ajanlar ve sevofluran arasında istatiksel olarak önemli farklar olmadığımgöstermiştir.
Bu böbrek fonksiyonu üzerindeki etki sevofluran ve referans ilaçlar arasında, anestezi tüpünün tipleri arasında, akış hızı boyunca ve inorganik florür konsantrasyonları > 50pm olanve olmayan hastalar arasında karşılaştırılabilir.
Böbrek bozukluğunun insidansı karşılaştırmalı çalışmalarda sevofluran (%0,17) ve referans ürünler (%0.22; isofluran, halotan, enfluran, propofol) için <%1 idi. Bu kapsamlı insidansgenel bir cerrahi popülasyonla uyumludur. Tüm vakalarda böbrek disfonksiyc nu içinalternatif bir neden veya nedensel bir açıklama mevcuttur.
Karaciğer Bozukluğu;
Sevofluran, karaciğer fonksiyon bozukluğu, Child-Pugh Sınıf A ve B olan hastalarda anestezinin idamesi için primer ajan olarak kullanıldığında etkili ve iyi tolere edilebilirdir.Sevofluran, var olan karaciğer bozukluğunu alevlendirmez.
Böbrek Bozukluğu:
Sevofluran, böbrek bozukluğu olan hastalarda başlangıç serum kreatinin > 1.5 m|/dl (130 pmol/1) ile değerlendirilmiştir. Serum kreatinin konsantrasyonlarındaki değişiklik insidansıve büyüklüğüne dayanarak sevofluran böbrek fonksiyonunu daha fazla kötüleştirmen tiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Florür iyonu:
Florür iyonunun konsantrasyonları anestezinin süresinden, uygulanan sevofluran konsantrasyonundan ve anestezik gaz karışımının bileşiminden etkilenir.
Genel olarak inorganik florür konsantrasyonu sevofluran anestezisinden sonra 2 sa)^t içinde pik oluşturur ve 48 saat içinde operasyon öncesi seviyesine döner.
Sevofluranın deflorinasyonu barbüratlar tarafından indüklenmez.
Klinik Programda inorganik florür konsantrasyonları için değerlendirilen erişkinlerin yaklaşık %7'si 50 pM'dan daha fazla konsantrasyon göstermiştir. Bu kişilerin hiçbirinde böbrekfonksiyonu üzerine klinik olarak belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Çözünürlük:

Sevofluranın kandaki düşük çözünürlüğü, indüksiyonun ardından alveoler konsantrai yonların hızla artması ve solunan ajanın kesilmesinden sonra da hızla azalması gerektiğini düşündürür.Bu durum solunan ve

end-tidai

konsantrasyonların (Fı ve F_A) Ölçüldüğü bir klinik ç ılışmadakonfırme edilmiştir. Sevofluranın 30 dakikadaki F_A /Fi (wash-in) değeri 0.85'dir. 5 dukadakiF_A/F_Ao (wash-out) değeri 0.15'dir.

Dağılım:

Sevofluranın, ilaçların serum ve doku proteinlerine bağlanması üzerine etkisi araştırılmamıştır. Diğer florlanmış uçucu anestezi kİ erin serumdaki ilaçla ve

in vnro

dokuproteinleriyle yer değiştirdiği gözlenmiştir. Bunun klinik önemi bilinmemektedir. Yüksekderecede bağlanan ve az dağılım hacmi olan ilaçlan (örn; fenitoin) alan hastalara sefvofluranuygulandığında klinik çalışmalar beklenmedik etkiler göstermemiştir.

Bivotransformasvon:

Sevofluran metabolizması CYP2El'in (örn. izoniyazid ve alkol) bilinen indükleyicileri ile artabilir, fakat barbitüratlar tarafından indüklenmez. Sevofluran için başka hiçbir n etabolikyol belirlenmemiştir. Trifloroasetik aside metabolize olmayan tek florlanmış uçucuanesteziktir.

Eliminasvon:

Sevofluranın hızlı ve yoğun pulmoner eliminasyonu, metabolizma için gerekli anestezik miktarım minimuma indirir. İnsanlarda, absorbe edilen Sevofluranın <%5'i metabolizmayauğrar. Sevofluran CYP2E1 izoformu ile heksafloroizopropanol'e (HFIP) metabolize olur veinorganik florür ile karbon dioksit (veya tek karbonlu bir fragman) açığa çıkan Oluşuroluşmaz, HFIP hızla glükuronik asitle konjüge olur ve üriner metabolit olarak atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri:

Hayvan çalışmaları sevofluran ile karaciğer ve böbrek dolaşımının iyi idame ettirildiğini göstermiştir.


Sevofluran, oksijenin serebral metabolik hızını (CMR02) izofluran ile görülen at tarzda düşürmektedir. 2.0 M AK'a yaklaşan konsantrasyonlarda CMR02'de ortalazalma gözlemlenmiştir. Hayvan çalışmaları sevofluranın serebral kan akımıanlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.
Hayvanlarda sevofluran elektroensefalografık (EEG) aktiviteyi izoflurana eşdeğer dozlarda anlamlı ölçüde baskılamaktadır. Sevofluranın normokapni veya hipokapni sırasındaepileptiform aktivite ile bağlantılı olduğuna ilişkin kanıtlar yoktur. Enfluranır aksine,hipokapni sırasında ritmik işitsel uyaranlarla nöbet benzeri EEG aktivitesi oluşturm^ çabalarınegatif sonuç vermiştir.

Bileşik A (sevofluran bozunma ürünü: pentafloroisopropenil florometil ether (PIF Bölüm 6.2) sıçanlarda yapılan çalışmalarda 3 saat için 50-114 ppm konsantrasy<|minimal nefrotoksiktir. Toksisite proksimal tübül hücrelerinde sporadik tek hücrekarakterizedir. Bu böbrek toksisitesinin sıçanlardaki mekanizması ve insanlaıfllbilinmemektedir. Bileşik A ile ilişkili nefrotoksisitenin insanlardaki denk eşiklerininppm olduğu tahmin edilmektedir. Rutin klinik uygulamada bulunan Bikonsantrasyonları C02 abzorbanı olarak Soda lime kullanıldığında erişkinlerde ortppm'dir (maksimum 32 ppm).
Karsinojenez çalışmaları yapılmamıştır. Ames testinde mutajenik etki rapor edilmemiştir ve kültürlü memeli hücrelerinde kromozomal aberasyonlar indüklenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı madde içermemektedir.

6.2. Geçimsizlikler

Sevofluran normal oda ışıklandırması koşullarında saklandığı zaman stabildir. Güçlü asitlerin veya ısının varlığında fark edilebilir bir sevofluran degradasyonu oluşmaz. Sevofluranpaslanmaz çelik, pirinç, alüminyum, nikel kaplı pirinç, krom kaplı pirinç veya bakır berilyumalaşımlarını korozyona uğratmaz.
Anestezi makinesi içinde, inhalasyon anesteziklerinin CO

222

absorbanlarımn varlığında oluşur ve sevpfluranınheksafloroizopropanol (HFIP) ve formaldehide parçalanmasına yol açar. HFIPgenotoksik değildir, hızla glukuronize olur, temizlenir ve toksisitesi sevofluraıjFormaldehit normal metabolik süreçlerde mevcuttur. Çok kurumuş absorbana masonucunda, formaldehit metanol ve format'a degrade olabilir. Format, yüksekkarbon monoksit oluşumuna katkıda bulunabilir. Metanol, Bileşik A ile reaksiyon^metoksi eklenmesiyle Bileşik B'yi oluşturabilir. Bileşik B ((pentoflorometoksiflorometil eter) (PMFE)) ile tekrar heksaflorür eliminasyonuyla C, D ve E bioluşturabilir. Çok kurumuş abzorbanlarla, özellikle potasyum hidroksit ile for:metanol, karbon monoksit, Bileşik A ve muhtemelen bunların degradanlarından bazve D bileşikleri oluşabilir.

Lewis Asit Degredasyonu

En az 300 ppm su Lewis Asit inhibitörü olarak ilave edilmektedir. Başka herhangi maddesi veya kimyasal stabilizör kullanılmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

SEVLURAN,100 mPlik ve 250 mFlik amber renkli cam şişe ve beyaz Alu kapak

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.


Sevofluran, özel olarak sevofluran için kalibre edilmiş bir vaporizatörle, sevofluramn vaporizatörleri için dizayn edilmiş dolum sistemi veya diğer uygun sevofluranavaporizatör dolum sistemleri kullanılarak uygulanmalıdır. İnhalasyon aneuygulanırken karbondioksit absorbanları kurumaya bırakılmamalıdır. Bazıanesteziklerin karbonmonoksit oluşturmak üzere kuru karbondioksit absorbam ile ebildirilmiştir. Yine de, tekrar soluma tüplerinde karbonmonoksit oluşum riskini vkarboksihemoglobin düzeylerinin olasılığını azaltmak için CO

2227. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A.Ş. Bağlarbaşı, Gazi Cad. 4034664 Üsküdar/İSTANBUL
Tel. : 0216 492 57 08 Fax : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

254/82

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.12.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ün YENİLENME TARİHİ