Vetria 1000 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VETRİA® 1000 mg film tablet

2. KALITATİF ve KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film tablette:
Levetirasetam 1000mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 208mg
Sodyum nişasta glikol 80mg
Yardımcı maddeler için 6. T e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Tabletler beyaz renkli, obiong, bikonveks ve film kaplıdır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• 4 vaş ve üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde, sekonder jeneralize olan ya da olmayanparsiyel başlangıçlı nöbetlerde ilave tedavi olarak.
• 12 yaşın üstündeki Juvenil Mivoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde mivokloniknöbetlerde ilave tedavi olarak.
• İdivopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklarda ve erişkinlerde primerjeneralize tonik-klonik nöbetlerde ilave tedavi olarak.
• 16 yaş ve üzeri hastalarda, sekonder jeneralize olan ya da olmayan parsiyel başlangıçlınöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.
• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yaş üstü adölesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg'dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır.
Klinik yanıta göre doz. iki haftada bir, günde iki kez 250 mg'lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg'dır.

• İlave tedavi

Erişkinler (>18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adölesanlarda (12-17yaş)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg'dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.
Klinik yanıt ve tolerabilİteye göre doz. günde iki kez 1500 mg^ra kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veyaazaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg in altındaki adölesanlarda (12-17 yaş)

4 yaş altı çocuklar ve bebeklerde VETRIA oral çözelti kullanılması önerilmektedir. Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg'dır.
Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg'a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg'ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir.En düşük etkili doz kullanılmalıdır.
50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.
Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötık şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adölesanlar için önerilen dozaj:

Ağırlık	Başlangıç dozu: Günde iki kez 10 mg/kg	Maksimum doz : Günde iki kez 30 mg/kg
15kg^(,)	Günde iki kez 150 mg	Günde iki kez 450 mg
20 kg⁽ⁱ⁾	Günde iki kez 200 mg	Günde iki kez 600 mg
25 kg	Günde iki kez 250 mg	Günde iki kez 750 mg
50 kg üzeri¹²¹	Günde iki kez 500 mg	Günde iki kez 1500 mg

25 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye VETRJ A' 100 rng/ml Oral Çözelti ile başlanması önerilir. 50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adölesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.Uygulama şekli:

Film-kaplı tabletler oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile vutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.
Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır.
Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dk olarak hesaplanmalıdır. 50 kg ve üstündeki erişkinler ve adölesanlar için. CLcr ml/dk değeri serumkreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.
[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)
CLcr (ml/dk) =------------------------------------- [x 0.85 (kadınlarda)]
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dk)
CLcr (ml/dk/1.73m")=-------------------------------------x 1.73
VYA (m²)
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin ve 50 kg' m üzerindeki adölesan hastalarda doz ayarlaması

Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dk/1.73 m²)	Doz ve Doz Sıklığı
Normal	>80	Günde iki kez 500-1500 mg
Hafif	50-79	Günde iki kez 500-1000 mg
Orta	30-49	Günde iki kez 250-750 mg
Ağır	<30	Günde iki kez 250-500 mg
Son dönem böbrek yetmezliği ve diyalizdeki hastalarda¹¹'	-	Günde bir kez^uı 500-1000 mg

1') Levetirasctam tedavisinin ilk gününde 750 mg'lık yükleme dozu önerilir, d Diyalizi takiben 250 - 500 mg'lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrekyetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.
CLcr ml/dk/1.73m² olarak; genç adölesanlar ve çocuklar için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:
Yükseklik (cm) x ks
CLcr (ml/dk/1.73m¹) =--------------------------------------
Serum kreatinin (mg/dl)
ks^ 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda: ks= 0.7 adölesan erkeklerde
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan çocuk ve 50 kg' ın altındaki adölesan hastalar için doz ayarlaması

		Doz ve Doz Sıklığr ²
Grup	Kreatinin Klerensi (ml/dk/1.73m^{3 4})	4 yaş ve üzeri çocuklar ve 50 kg altı adölesanlar
Normal	> 80	Günde iki kez 10-30mg/kg (0.10-0.3 Oml/kg)
Hafif	50-79	Günde iki kez 10-20mg/kg (0.10-0.20ml/kg)
Orta	30-49	Günde iki kez 5-15mg/kg (0.05-0.15ml/kg)
Ağır	<30	Günde iki kez 5-10mg/kg (0.05-0.1 Oml/kg)
Son dönem böbrek yetmezliğive diyalizdekihastalarda		Günde bir kez 10-20mg/kg (0.10-0.20 ml/kg)^<2M3)

(1) Tablet yutma zorluğu olan hastalar ve 250 mg' in altındaki doz uygulamaları için VETRİA* oral çözelti kullanılmalıdır.

16 yaşın altındaki çocuk ve adölesanlarda monoterapİ olarak tedavide kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstündekilerde), böbrek fonksiyonu azalmış ise dozun ayarlanması önerilir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli. Böbrek/Karaciğeryetmezliği).4.3. Kontrendikasvonlar

Levetirasetam. diğer pirolidon türevlerine veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uvardarı ve önlemleri

Tedavinin kesilmesi
Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, VETRIA tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Örn: erişkinlerde ve 50 kg'ın üzerindeki adölesanlarda; her 2 - 4haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg'm altındaki çocuklar ve adölesanlarda; her 2haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün'ü geçmemek şartıyla azaltarak).
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği oian hastalara doz seçiminde. Önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

İntihar
Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebokontrollü çalışmalanna ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskindeküçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenlehastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli veuygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortayaçıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Pediyatrik popülasyon
VETRİA^R'nın tablet formülasyonu 4 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.
Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuksahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.
Levetirasetamm etkililiği ve güvenliliği. 1 yaş altı bebeklerde ayrıntılı olarak değerlendirilmemiştir. Yapılan klinik çalışmalarda 1 yaş altı 35 bebek dahil edilmiştir kİbunların yalnızca 13'ü 6 aydan küçük bebeklerdir.
VETRİA* laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı. Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsivon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamalarıgerekir.
Bu tıbbi ürün her bir tablette 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum (80 mg sodyum nişasta glikolat) içerir. Sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiepileptik tıbbi ürünler
Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, levetirasetamın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin. karbamazepin. valproik asit, fenobarbital, lamotrijin,gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da levetirasetamınfarmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.
Probenesid
Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir İlaç olan probenesidin (günde 4 kez 500 mg) levetirasetamın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir.Buna rağmen bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılandiğer ilaçlann da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.
Levetirasetamın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen Örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler vemetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Oral kontraseptifler ve diğer farmakokinetik ekileşimler
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon veprogesteron) değiştirmemiştir.
Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birliktekullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.
Antasidler
Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.
Gıda ve alkol
Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pedivatrik popiiiasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak. 60 mg/kg/gün'e kadar dozlarla tedavi edilen pedivatrik hastalarda, klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.
Çocuk ve adölesan (4 ila 17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, birlikte uygulanankarbamazepin ve valproik asidin kararlı-durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğinidoğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklardalevetirasetam klerensini %20 arttırdığım göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.

4.6. GebelikLaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi ^;LC"^:dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsivon)

Levetirasetamın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. VETRİA® çocuk doğurma potansiyeli olan ve doğum kontrolü uygulamayan kadınlarda çok gerekliolmadıkça önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

VETRİA* hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir

(bkz., Bölüm 5.3 "Klinik Öncesi güvenlilik verileri").

İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.
Diğer antiepileptik İlaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ileilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. VETRLA

^R

ile tedavi edilen hamile kadınlarınklinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır.
Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü İle atılmaktadır. Bu nedenle. VETRİA® ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez.
Ancak, emzirmenin durdurulup durduramayacağına ya da VETRİA® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirkenemzirmenin çocuk açısından faydası ve VETRIA® tedavisinin emziren anne açısından faydasıdikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvan çalışmaları fertilitenin etkilenmediğini göstermiştir (bkz.. Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri''). Klinik veri mevcut değildir, insanlara yönelik potansiyel riskbi bilmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, olası farklı bireysel duyarlılığa bağlı olarak, özellikle tedavinin başlangıcında veya dozartışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili belirtiler görülebilir.Bundan dolayı beceri gerektiren işleri yapacak kişilerin, örn. araç sürücülerinin ve makineoperatörlerinin dikkatli olması önerilir. Bu tür aktiviteleri gerçekleştirecek hastalarınbecerilerinin etkilenmediği saptanıncaya kadar araç veya makine kullanmasıönerilmemektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Aşağıda verilen advers etki profili, tüm endikasyonların incelendiği ve VETRİA^k ile tedavi edilen toplam 3416 hasta ile yapılan birleştirilmiş plasebo kontrollü klinik çalışmalannanalizine dayanmaktadır. Bu veriler, ilgili açık etiketli uzatma çalışmalarının yanı sırapazarlama sonrası deneyimde levetirasetam kullanımı ile desteklenmektedir. En sık bildirilenadvers reaksiyonlar, nazofarenjit. somnolans, baş ağrısı, halsizlik ve sersemlik hissidir.VETRİA*' mn güvenlilik profili, yaş gruplan (erişkin ve pediyatrİk hastalar) ve onaylıepilepsi endikasvonları arasında genellikle benzerdir.
Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler>l ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen advers reaksiyonlar sistemlere ve sıklığa göreaşağıda listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 - <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 - <1/100); seyrek (>1/10000 - <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasvonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit Seyrek: Enfeksiyon

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni. lökopeni Seyrek: Nötropeni. pansitopeni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi
Yaygın olmayan: Kilo artışı, kilo azalması

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, düşmanca davranış/ saldırganlık, anksivete. insomni. sinirlilik/irritabilite Yaygın olmayan: İntihar girişimi, intihar düşüncesi, psikotik bozukluklar, davranışbozuklukları, halüsinasyon. kızgınlık, konfüzyon. panik atak, duygusal labilite/ duygudurumdalgalanmaları, ajitasvon
Seyrek: İntihar, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans. baş ağnsı
Yaygın: Konvülsivon. denge bozukluğu, sersemlik hissi, tremor, letarji
Yaygın olmayan: Amnezi, bellek bozukluğu, koordinasyon bozukluğu/ ataksi. parestezi, dikkat dağınıklığı
Seyrek: Koreoatetoz. diskinezi. hiperkinezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Çift görme, bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağn. ishal, dispepsi. bulantı, kusma Seyrek: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik Seyrek: Karaciğer yetmezliği, hepatit

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü
Yaygın olmayan: Alopesi. ekzema, kaşıntı
Seyrek: Toksık epidermal nekroliz. Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı, kas ağrısı (miyalji)

Gene) bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni / halsizlik

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Yaralanma
Seçilen advers reaksiyonların tanımlanması
Levetirasetam ile birlikte topiramatm uygulanması halinde anoreksi riski daha yüksek olmaktadır. Çeşitli alopesi vakalarında, levetirasetam tedavisi sonlandınldığında iyileşmegözlenmiştir.
Bazı pansitopeni vakalarında kemik İliği supresvonu saptanmıştır.
Pediyatrik popülasyon
Plasebo kontrollü ve açık etiketli uzatma çalışmalarında 1 ay ila 4 yaş arasındaki toplam 190 hasta levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 60' ı plasebo kontrollü çalışmalardalevetirasetam ile tedavi edilmiştir. 4-16 yaş arasındaki toplam 645 hasta ise plasebo kontrollüve açık etiketli uzatma çalışmalarında levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Bu hastaların 233' üplasebo kontrollü çalışmalarda levetirasetam ile tedavi edilmiştir. Her İki pediyatrik yaşgrubunda da elde edilen veriler pazarlama sonrası deneyim ile desteklenmektedir.
Levetirasetamın advers etki profili, yaş grupları ve onaylı epilepsi endikasvonlan arasında genellikle benzerdir, Plasebo kontrollü çalışmalardaki pediyatrik hastalarda elde edilengüvenlilik sonuçlan, erişkinlere göre çocuklarda daha yaygın olan davranış bozuklukları vepsikiyatrik durumlar dışında levetirasetamın güvenlilik profiline uygun bulunmuştur. 4 ila 16yaş arasındaki çocuklar ve adolesanlarda. kusma (çok yaygın. % 11.2), ajitasyon (vaygm,%3.4), duygudurum dalgalanmalan (yaygın. %2.1), duygusal labilite (yaygın. %1.7),agresvon (yaygın. %8.2). davranış bozukluğu (yaygın, %5.6) ve letarji (yaygın. %3.9) diğeryaş grupları veya genel güvenlilik profiline göre en sık bildirilen istenmeyen etkilerdir. 1 ay-4yaş arası bebekler ve çocuklarda ise. irritabilite (çok yaygın. %11.7) ve koordinasyonbozukluğu (yaygın, %3.3) diğer yaş gruplan veya genel güvenlilik profiline göre en sıkbildirilen istenmeyen etkilerdir.
Non-inferiorite dizavnlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiye! başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojiketkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasvonu için. Leiter-R Dikkat ve Hafıza.Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkatealındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna vanlmıştır. Davranışsal veduygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresifdavranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach ÇocukDavranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol İle ölçerekgöstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedaviedilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili birkötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda levetirasetam alimini takiben somnolans, ajitasvon. agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabİlir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır vehemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksivon etkinliği levetirasetam için %60 veprimer metaboliti için %74^?tür.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler. diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Aktif madde levetirasetam. bir pirolidon türevidir (a-etil-2-okso-l-pirolidin asetamidin S-enantiyomeri) ve bilinen antİepileptik ilaçlarla kimyasal benzerliği yoktur.
Etki Mekanizması
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antİepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitroin vivo

deneyler,levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisvonu değiştirmediğinigöstermektedir.

İn vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamınkemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığım göstermiştir. Bu bağlanmabölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu İle ilgili olduğuna inanılansinaptik vezikül proteini 2A'dır. Fare odvojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkilian al o elan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ile nöbete karşıkoruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikülproteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antİepileptik etki mekanizmasına katkıdabulunduğunu göstermektedir.
Farmakodinamik Etkiler
Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primermetaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.
Klinik etkililik ve güvenlilik

4 yaş ve üzeri çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi süresi 3 8 haftaya kadar olan 3 çift-kör. plasebo kontrollüçalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlınöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastalarınyüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla. %27.7,%31.6. %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.
Pediyatrik popülasyon
Pedivatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği. 198 hastanın katıldığı. 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6'sında ve plasebo alan hastaların %19.6'sında. parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veyadaha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4'üen az 6 ay ve %7.2'si en az 1 vıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsivel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü. 576 hastada, karbamazepin kontrolü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non-inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyelbaşlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır. Hastalarya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomizeedilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0'ünde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8'inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlakfark %0.2'dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yansından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır(levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6'sı ve %58.5'i).
Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedavıye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36'sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil mivoklonik epilepsili 12üstündeki adalesem ve erişkinlerde miyokloniknöbetlerin ek tedavisinde

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idivopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift kör. plasebokontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonikepilepsi vardı.
Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gürfdür. Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3'ünde ve plasebo alan hastaların %23,3'ündemiyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun sürelitedavide, hastaların %28,6'sı en az 6 ayı ve %21.0'i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsizgeçirmiştir.

İdivopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyredenepilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idivopatik jeneralizeepilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör. plasebokontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinleriçin iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünentoplam 60 mg/kg/gün'dü.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %72.2'sinde ve plasebo alan hastaların %45.2'sinde PJTK nöbetlerinin haftalık sıklığında en az %50 azalma görülmüştür. Devameden uzun süreli tedavide, hastaların %47.4'ü en az 6 avı ve %31.5'i en az 1 yılı tonik-kloniknöbetsiz geçirmiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetamın farmakokinetik profili doürusal olup, bireysel ya da bireylerarası değişkenliği düşüktür. Tekrarlanan uygulamadaklerensinde bir değişiklik olmaz. Geçerli herhangi bir cinsiyet, ırk veya sirkadivendeğişkenlik kanıtı yoktur. Sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında farmakokinetikprofili benzerdir.
Tam ve doğrusal emİIimi sayesinde, levetirasetamın plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozuna göre öngörülebilir. Bu nedenle plazma düzeyi izlenmesine gerekyoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir ilişki görülmektedir (oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazmakonsantrasyon oranı 1 ila 1.7 arasındadır).

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve oral mutlak biyoyararlammı %100'e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) dozuygulanmasından 1.3 saat sonra ulaşılır. İki gün. günde iki kez uygulamanın ardından kararlıduruma ulaşılır.
1000 mg'lık tek dozun ve günde iki kez uygulanan toplam 1000 mg'lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonları (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 mikrogram/mEdir. Emilimidozdan bağımsızdır ve gıdadan etkilenmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması belirgin değildir (< %10). Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5- 0.7 L/kg dır. bu toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Majör metabolik yolağı (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metabolitin oluşmasında,karaciğer sitokrom P₄₅₀ izoformlan rol oynamaz. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleridahil bir çok dokuda ölçülebilir düzeydedir. Primer metabolit farmakolojik olarak aktifdeğildir.
Ayrıca iki minör metabolit tanımlanmıştır. Biri, dozun %1.6'sı pirolidon halkasının hidroksilasyonu ile: diğeri dozun %0.9'u pirolidon halkasının açılması ile elde edilmiştir.Diğer tanımlanmamış bileşikler dozun sadece % 0.6'sını oluşturmaktadır.

İnvivo

levetirasetam veya primer metaboliti arasında, enantiyomerik bir dönüşüm saptanmamıştır.
Levetirasetamm ve primer metabolitinin. majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9. 2C19, 2D6. 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6)ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitro

glukuronidasyonunu etkilemez.
Levetirasetam. insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2. SULT1E1 veya UGT1A1 aktivitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4'ün hafifindüksiyonuna neden olmuştur,

in vitroin vivoin vivo

olarakbeklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle VETRİA* 'nın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçlarınVETRİA* ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Erişkinlerde plazma yarılanma ömrü 7±1 saattir ve doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmez. Ortalama toplam vücut klerensi 0.96 ml/dak/kg'dır.
Verilen dozun ortalama %95'i vücuttan idrarla atılır (dozun yaklaşık %93'ü 48 saat içinde atılır). Dozun sadece %0.3'ü dışkı ile atılır.
Levetirasetam ve primer metaholitinin idrarda kümülatif atımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla, dozun % 66 ve % 24'ünü karşılar.
Levetirasetam ve primer metaholitinin renal klerensi sırasıyla 0.6 ve 4.2 mbdak/kg'dır. Bu durum, levetirasetamın glomerüler fıltrasvon ve sonrasında tübüler reabsorpsivon ile;primer metaholitinin de glomerüler fıltrasvona ek olarak aktif tübüler sekresvon ile atıldığınıgöstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi ile ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciüer yetmezliği:

Hem levetirasetam. hem onun primer metaholitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve ağır böbrek yetmezliğindeki hastalarda, kreatinin klerensi bazalınarak VETRİA^R'nın günlük dozunun ayarlanması önerilir

(BkzBölüm 4.2 PozolojiUygulama Çekli).

Anürik son dönem böbrek yetmezliğindeki erişkin hastalarda yarılanmaömrü, diyaliz arasındaki ve diyalizdeki dönemlerde, sırasıyla, yaklaşık 25 ve 3.1 saattir. Tipik4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştırılması %51'dir.
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğindeki hastalarda levetirasetamın klerensinde bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğindeki hastalarda, eş zamanlı böbrek yetmezliğinebağlı olarak levetirasetam klerensinde. %50'den fazla bir azalma gösterilmiştir

(Bkz., Bölüm4.2 PozolojiUygulama Şekli).

Pedivatrik popülasvon:

Çocuklar (412 yaş)

6-12 vaştaki epilepsili çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesinden sonra, levetirasetamın plazma yanlanma ömrü 6 saattir. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensiepilepsili erişkinlere göre yaklaşık %30 daha yüksektir.
4-12 yaştaki epilepsili çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozda verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonudozdan 0.5 ila 1.0 saat sonra gözlemlenir. Eğri altındaki alan ve doruk plazmakonsantrasvonlan için dozla orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasvon yan ömrüyaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi 1.1 ml/dk/kg'dır.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlılarda yarılanma ömrü, bu popülasyonda böbrek fonksiyonlannın azalmasına bağlı olarak, yaklaşık %40 kadar {10-11 saat ) artmaktadır

(Bkz., Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli).

15/ İS

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insani ardak i ne yakın ilaca maruzbırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobulerhipertrofı, yağlı infıltrasvon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artışı gibi uyum yanıtınıgösteren etkilerdir.
Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, günde 1800 mg/ kg (mg/nr bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı) dozlarında anne/baba ve Fİ yavrusunda erkek veya dişi fertilitesİ yada üreme performansına herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.
Sıçanlarda 400. 1200 ve 3600 mg/kg/'gün dozlannda 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötal ağırlıkta hafif birdüşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artışmeydana gelmiştir.
Embriyomortalıte üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL (Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için3600 mg/kg/gün (mg/ırr bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslariçin 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda. 200. 600, 800, 1200 ve 1800 mg/kg/gün'lük dozları kapsayan 4 embriyo-fötal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisiteve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da. kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileriolan fetusların görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL. dişiler için<200mg/kg/gün. fetuslar için 200mg/kg/gün'dür (mg/ m" bazında insanlarda önerilenmaksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozlan ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fİ yavrusununyaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/nr bazında insanlardaönerilen maksimum dozun 6 katı).
Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/nr bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden)hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir adversetki gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Polivinil alkolPolietilen glikolSodyum nişasta glikolatMagnezyum stearat (E572)
Hidroksipropil selüloz (E463)
Hipromelloz (E464)
Titanyum dioksit (El71)
Talk (E553b)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 avdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 tablet içeren Alüminyum folyo - PVC/PE/PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir

7. RUHSAT SAHİBİ

Ad
Adres

T elefon Faks

BİOFARMA İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş. Akpmar Mah. Osmangazi Cad. No : 156Sancaktepe / İSTANBUL(0216) 398 10 63/4 hat(0216) 419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI

223/47

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 29.01.2010 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg'lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

Diyalizi takiben 5-10mg/kg'lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

³
Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterinceyansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dk/1.73m olduğudurumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.
⁴