Ondaren 8mg/4ml Iv Enjeksiyonluk Çözelti İçeren A... Kısa Ürün Bilgisi

Sindirim Sistemi ve Metabolizma » Bulantı ve Kusmada Kullanılan İlaçlar » Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyici İlaçlar » Serotonin (5HT3) Antagonistleri » Ondansetron HCL

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ONDAREN 8 mg/4 mİ I.V. Enjeksıyonluk Çözelti İçeren Ampul

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her ampul (4 mİ);
Ondansetron (hidroklorür dihidrat olarak)...............8 mg

Yardımcı maddeler:

Sodyum sitrat.............................................1 mg
Sodyum klorür.....................................................36 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti içeren ampul.
Renksiz cam ampullerde, renksiz ve berrak çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ONDAREN, sitotoksik kemoterapi ve radyoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmaların tedavisinde, ayrıca post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi ve tedavisinde de endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kemoterapi ve radyoterapi sonucu oluşan bulantı ve kusma:

Kanser tedavisinin emetojenik potansiyeli, uygulanan kemoterapi kombinasyonlarının dozlarına ve kullanılan radyoterapirejimlerine göre değişir. Kemoterapi ile indüklenmiş bulantı ve kusması olan yetişkinlerdedüşük IV doz rejimi (4 saat aralıklarla üç kere 0.15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzamariskinden dolayı tek doz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır.

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi alan hastalara ondansetron oral veya intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. Düşük IV doz rejimi (4 saataralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir; 30 saniyeden az olmamak üzere tedavidenhemen önce yavaş intravenöz enjeksiyon şeklindedir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tekdoz IV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamışemezisten korunmak için, ilk gün uygulanan tedaviyi takiben, oral ondansetron tedavisiönerilir.

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi:

Yüksek dozda sisplatin gibi aşırı emetojenik kemoterapi uygulanan hastalara ONDAREN kemoterapiden hemen önce düşük IV doz rejimi(4 saat aralıklarla üç kere 0,15 mg/kg) kullanılabilir. Fakat QT uzama riskinden dolayı tek dozIV ondansetron dozu 16 mg'ı aşmamalıdır. 8 mg'dan yüksek dozlar verilecekse 50-100 mİserum fizyolojik veya diğer geçimli olduğu infuzyon sıvıları ile seyreltilmeli ve 15 dakikadanaz olmamak üzere infuzyon şeklinde verilmelidir.
Yüksek derecede emetojenik kemoterapinin yönetimi için, 30 saniyeden az olmamak üzere kemoterapiden hemen önce uygulanan 8 mg'lık yavaş İntravenöz enjeksiyonu veyaintramüsküler enjeksiyonu takiben 2 ila 4 saat ara ile ilave iki 8 mg'lık intravenöz doz veya 24saate kadar 1 mg/saat devamlı infuzyon şeklinde verilebilir. Dozaj rejiminin seçimi uygulanantedavinin emetojenik potansiyeline (kusma ve bulantı meydana getirme şiddetine) göreyapılmalıdır. Aşırı derecede emetojenik kemoterapide, ONDAREN'in etkisi kemoterapidenönce 20 mg'lık tek bir intravenöz deksametazon sodyum fosfat dozunun ilavesiyle artırılabilir.İlk 24 saatten sonraki gecikmiş veya uzamış emezisten korunmak için, ilk gün uygulanantedaviyi takiben oral ondansetron tedavisi önerilir.

Postoperatif bulantı ve kusma:

Post-operatif bulantı ve kusmayı önlemek için ondansetron oral, intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde verilebilir. ÖnerilenONDAREN enjeksiyon dozu anestezi indüksiyonunda intramüsküler veya yavaş intravenözenjeksiyon şeklinde tek doz 4 mg'dır. Başlamış post-operatif bulantı ve kusmanın tedavisindetek doz 4 mg intramüsküler veya yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde uygulanır.

Uygulama şekli:

İntramüsküler veya intravenöz yoluyla verilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Günlük dozaj, dozaj sikliği ve uygulama yolunda değişiklik yapmaya gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Orta derecede şiddetli veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ondansetron klerensi önemli derecede azalır ve serum yanlanma ömrü önemli derecede uzar.Böyle hastalarda günlük toplam doz 8 mg'ı aşmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

KNBK (sitotoksik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusma- 6 aydan 17 yaşa kadar) İçin doz, vücut yüzey alanı (VYA) ya da ağırlığa göre hesaplanabilir. Pediatrik klinikçalışmalarda, ondansetron 25-50 mİ serum fizyolojik ya da diğer geçimli İnfüzyon sıvılarındaseyreltilerek infiizyon halinde uygulanmıştır ve infüzyon en az 15 dakikada yapılmıştır.

VYA ile dozlama

Ondansetron 5 mg/m² i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır, i.v. doz 8 mg'ı geçmemelidir. Oral doz 12 saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir(Tablo 1). Yetişkin dozları aşılmamalıdır.

Tablo 1. VYA'na göre KNBK doz belirleme {6 aydan 17 yaşa kadar)

VYA	1. Gün	2 — 6. Günler
< 0.6 m2	5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 2 mg şurup	Her 12 saatte bir 2 mg şurup
> 0.6 m2 ila < 1.2 m2	5 mg/m2 i.v. + 12 saat sonra 4 mg şurup veya tablet	Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet
> 1.2 m2	5 mg/m2 i.v. veya 8 mg i.v. + 12 saat sonra 8 mg şurupveya tablet	Her 12 saatte bir 8 mg şurup ya da tablet

Vücut ağırlığına göre doz hesaplama

Ondansetron 0.! 5 mg/kg i.v. tek doz olarak kemoterapiden hemen önce uygulanmalıdır, i.v. doz 8 mg'ı aşmamalıdır. Birinci gün, dozu 4 saatlik ara ile 2 i.v. doz verilebilir. Oral doz 12saat sonra başlatılabilir ve 5 güne kadar sürdürülebilir (Tablo 2). Yetişkin dozlarıaşılmamalıdır.

Tablo 2. Vücut ağırlığına göre KNBK doz belirleme (6 aydan 17 yaşa kadar)

Vücut ağırlığı	1. Gün	2 — 6. Günler
< 10 kg	Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0.15 mg/kg	Her 12 saatte bir 2 mg şurup
> 10 kg	Her dört saatte bir, 3 doza kadar 0.15 mg/kg	Her 12 saatte bir 4 mg şurup ya da tablet

Postoperatif bulantı ve kusma (1 aydan 17yaşa kadar):

İki yaşın altındaki çocuklarda post-operatİf bulantı ve kusmanın tedavisinde ONDAREN'in kullanımı ile ilgili bir veri bulunmamaktadır.
Pediyatrİk hastalarda post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde genel anestezi altındaki cerrahi uygulamalarda, ondansetron yavaş i.v. enjeksiyonu olarak (30 saniyeden az değil)maksimum 4 mg'a kadar 0.1 mg/kg dozunda anestezi başlangıcından önce ya da sonra veyacerrahi operasyon sonrasında uygulanabilir.

Geriyatrik popülasyon:

Emetojenik kemoterapi ve radyoterapi:

ONDAREN. 65 yaşın üzerindeki hastalarda iyi tolere edilmiştir ve dozajında, dozaj sıklığında ve uygulama yolunda değişiklik yapmak gerekmez.

Postoperatif bulantı ve kusma:

Yaşlılarda, post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve tedavisinde ondansetronun kullanımı ile ilgili sınırlı sayıda çalışma vardır. Ancak kemoterapi alan 65 yaşın üstündekihastalarda iyi tolere edilmiştir.

Diğer:

Zayıf sparteirı/debrisokin metabolizması olan hastalar:

Ondansetronun eliminasyon yanlanma ömrü sparteİn ve debrisokini zayıf metabolize edenlerde değişmez. Böylehastalarda tekrarlanan dozlar genel popülasyondan farklı olmayan ilaç düzeyleri verecektir.Günlük dozajda değişiklik gerekmez.

Özel hazırlama talimatları

Ampul formülasyonları korumalı değildir ve sadece bir kez kullanılmalıdır, açtıktan hemen sonra enjekte ya da dilüe edilmelidir, beklemiş çözeltiler dökülmelidir.
Ondansetron enjeksiyon ampulleri otoklav işlemine tabi tutulmamalıdır.

intravenöz sıvılarla geçimliliği:

Ondansetron enjeksiyon ancak tavsiye edilen infüzyon sıvıları ile karıştırılmalıdır, intravenöz çözeltiler "iyi farmasötik pratik" usullerine uygunolarak infüzyon zamanında hazırlanıp bekletilmeden kullanılmalıdır. Bununla beraber,ondansetron enjeksiyonun oda temperatüründe (25°C'nin altında), fluoresan ışığı altında veyabir soğutucuda aşağıdaki intravenöz infüzyon çözeltileri ile birlikte 7 gün stabil olduğugösterilmiştir:
Sodyum Klorür İntravenöz İnfüzyonu BP % 0.9 a/h,
Giukoz İntravenöz İnfüzyonu BP % 5 a/h,
Mannitol İntravenöz infüzyonu BP % 10 a/h,
Ringers intravenöz İnfüzyonu,
Potasyum Klorür % 0.3 a/h ve Sodyum Klorür % 0.9 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP,
Potasyum Klorür

%

0.3 a/h ve Giukoz % 5 a/h İntravenöz İnfüzyonu BP.
Polivinil klorid infüzyon torbaları ve polivinil klorid uygulama setleri ile geçimlilik çalışmaları yapılmıştır. Polietilen infüzyon torbalarında ve tip 1 cam şişelerde de yeterlistabilite sağlanacağı düşünülmektedir. Ondansetron çözeltilerinin

%

0.9 a/h sodyum klorürdeveya % 5 a/h giukoz çözeltilerinde polipropilen şırıngalarda stabil olduğu gösterilmiştir.Geçimli olduğu diğer infüzyon çözeltileri ile seyreltilmiş ondansetron infüzyonununpolipropilen şırıngalarda stabil olacağı düşünülmektedir.

Diğer ilaçlarla geçimliliği:Sisplatin:5-fluorourasil:Karboplatin:Etoposid:Seftazidim:Siklofosfamid:Doksorubisin:Deksametazon:

Deksametazon sodyumfosfat 20 mg yavaş intravenöz enjeksiyon şeklinde 2-5 dakika süreyle geçimli olduğu 50-100mİ infüzyon sıvısında seyreltilmiş 8 veya 16 mg ondansetronu yaklaşık 15 dakikada verenİnfiizyon setinin Y kısmından verilebilir. Deksametazon sodyum fosfat ve ondansetronungeçimliliği, bu ilaçları aynı verme setinden 32 mikrogram -2.5 mg/ml deksametazon sodyumfosfat ve 8 mikrogram - 1 mg/ml ondansetron konsantrasyonlarında verilerek gösterilmiştir.

Uyan: Bazen, dik pozisyonda depo edilmiş olan ONDAREN ampullerin alt bölümlerinde ondansetron çökeltisi görülebilir. İlacın etkinlik ve güvenilirliğini hiçbirşekilde etkilemeyenbu durumda yapılması gerekenampulünkuvvetlice

çalkalanmasıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İlacın bileşimindekimaddelerden herhangi birine aşırıduyarlılıkdurumunda
kullanılmamalıdır.
Ondansetronun apomorfın hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Diğer selektif

53

reseptör antagonistlerine karşı aşırı duyarlılık gösteren hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir.
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır (bkz. Klinik Farmakoloji) Ayrıca, ondansetron kullanan hastalarda pazarlama sonrası Torsades de Pointes vakalarıbildirilmiştir. Konjenital uzun QT sendromu bulunan hastalarda ondansetron kullanımındankaçınınız. Ondansetron, elektrolit anomalileri, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmisi bulunanhastalarda. QT uzaması olan veya QT uzaması gelişebilecek hastalarda veya QT uzamasına yada elektrolit anomalilerine sebep olan diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli şekildeuygulanmalıdır.
Hipokalemi ve hipomagnezemİ, ondansetron uygulaması öncesinde düzeltilmelidir.
Ondansetronun kalın bağırsaktan geçiş süresini uzattığı bilindiğinden, subakut barsak obstrüksiyonu belirtileri olan hastalar ondansetron uygulamasından sonra izlenmelidir.
Adenotonsİllektomi ameliyatları olan hastalarda bulantı ve kusmaları ondansetron ile önlemek gizli kanamaları maskeleyebilir. Bundan dolayı, böyle hastalar ondansetron sonrası dikkatletakip edilmelidir.
Hepatotoksik kemoterapi gören pediyatrik hastalarda ondansetron kullanılırken hepatik işlevler yakından izlenmelidir.
Her 4 ml'de 23 mg'dan daha az (14,54 mg) sodyum ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yaygın olarak birlikte uygulandığı ilaçların metabolizmasını artırdığına veya önlediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Spesifik çalışmalar ondansetronun alkol, temazepam,fiırosemid. tramadol ve propofol ile birlikte uygulandığında farmakokinetik olaraketkileşmediğini göstermektedir.
Ondansetron multipl hepatik sitokrom P-450 enzimleri CYP3A4, CYP2D6 ve CYP1A2 tarafından metabolize olur. Bu metabolik enzimlerin ondansetronu metabolize etmedekiçeşitliliğinden dolayı, enzim inhibisyonu ya da bir enzimin düşük aktivitesi (örn, CYP2D6genetik bozukluğu) normal olarak diğer enzimler tarafından telafi edilmektedir veondansetron atılımında veya doz gereksiniminde çok az değişikliğe neden olmakta ya daherhangi bir değişikliğe neden olmamaktadır.
Ondansetronun, QT aralığını uzatan ve/veya elektrolit anomalilerine sebep olan ilaçlarla eş zamanlı olarak uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır, (bkz. Uyanlar ve Önlemler)

Fenitoin, Karbamazepin ve Rifampisin

CYP3A4'ün potent indükleyicileri (örn, fenitoin, karbamazepin ve rifampisin) ile tedavi edilen hastalarda, ondansetronun klerensi artmıştır ve ondansetronun kan konsantrasyondüzeyleri azalmıştır.

Apomorfm

Ondansetronun apomorfin hidroklorür ile eşzamanlı kullanımı şiddetli hipotansiyon ve bilinç kaybı bildirimleri nedeniyle kontrendikedir.

Tramadol

Küçük ölçekli çalışmalardan elde edilen veriler ondansetronun tramadolün analjezik etkisini azalttığını belirtmektedir.
ONDAREN ile QT uzamasına yol açan ilaçların birlikte kullanılması QT uzamasına katkıda bulunur. ONDAREN ile birlikte kardiyotoksik ilaçların (örn. antrasiklinler) kullanılmasıaritmi riskini artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Ondasetronun, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunugöstermemektedir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Gebelik dönemi

İnsan hamileliklerinde ondansetronun güvenliliği test edilmemiştir. Deneysel hayvan çalışmalarında, gebelik ve peri- ve post-natal gelişim sırasında embriyonun ya da fetüsüngelişimini etkileyen doğrudan veya dolaylı zararlı etki gözlemlenmemiştir. Fakat hayvanlarüzerinde yapılan çalışmalar insanlar için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronunhamilelerde kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Araştırmalar ondansetronun emziren hayvanlarda süt ile atıldığını göstermiştir. Bu nedenle, ondansetron alan annelerin bebeklerini emzirmemeleri tavsiye edilir.

Üreme yetencği/Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Psikomotor testlerde ondansetron performansı etkilememiş ve sedasyona neden olmamıştır. Bu tür aktivitelerde ondansetronun farmakolojisinden beklenen zararlı etkiler gözlenmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sıklık sınıflandırması aşağıdaki gibidir:
Çok yaygın > 1/10 Yaygın > 1/100 ve < 1/10Yaygın olmayan > 1.000 ve < 1/100Seyrek > 1/10.000 ve < 1/1.000Çok seyrek < 1/10.000.
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)
Çok yaygın, yaygın ve yaygın olmayan olaylar genellikle klinik deney çalışmalarından hesaplanmıştır. Plasebolardaki insidans hesaba katılmıştır. Seyrek ve çok seyrek olaylar's-genellikle satış sonrası spontan verilerden hesaplanmıştır.
Aşağıdaki sıklıklar, endikasyon ve formülasyona göre ondansetromın önerilen standart dozlarında hesaplanmıştır. Çocuklarda ve yetişkinlerdeki advers olay profilleri yetişkinlerdegörülenlerle karşılaştırılabilirdir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Bazen ağır olabilen ani aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaksi dahil)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Nöbetler ve hareket bozuklukları (kalıcı klinik sekel kanıtı olmayan, distonik reaksiyonlar, okülojirik krizler ve diskinezi gibi ekstrapiramidal reaksiyonlar dahil)Seyrek: i.v. uygulama boyunca görülen sersemlik (bir çok durumda infuzyon süresi uzatılarakönlenen veya düzelen)

Göz hastalıktan

Seyrek: Hızlı intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici görme bozuklukları (Örn; bulanık görme)
Çok seyrek: Hızlı intravenöz ondansetron uygulaması sırasında geçici körlük Geçici körlük vakalarının çoğunluğunun 20 dakika içinde ortadan kalktığı rapor edilmiştir.Hastaların çoğu sisplatinin de dahil olduğu kemoterapötik ilaç almışlardır. Geçici körlükvakalarının bazılarının kortikal kaynaklı olduğu rapor edilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmiler, göğüs ağrısı (ST segment depresyonu ile birlikte olan veya olmayan), bradikardi
Seyrek: QT uzaması (Torsades de Pointes dahil)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hararet veya sıcak basması hissi Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve nıediastinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Konstipasyon

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: Karaciğer fonksiyon testlerinde asemptomatik artışlar #
^Genellikle sisplatin ile kemoterapi gören hastalarda bu etkiler gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: Bölgesel İ.v. enjeksiyon yeri reaksiyonları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar

Ondansetronun aşırı dozajı hakkında sınırlı bilgi vardır. Bununla beraber intravenöz olarak 84 mg ve 145 mg alan iki hastada sadece hafif yan etkiler bildirilmiş ve aktif tedavigerekmem iştir.
Vakaların büyük çoğunluğundaki belirtiler, önerilen dozları alan hastalarda bildirilen belirtilere benzerdir (Bkz: İstenmeyen etkiler).
Ondansetron, doza bağlı bir şekilde QT aralığını uzatmaktadır. Doz aşımı halinde, EKG ile izlenmesi önerilmektedir.

Tedavi

Ondansetron İçin spesifik bir antidot yoktur. Aşırı dozajdan kuşkulanıldığmda uygun semptomatik ve destekleyici tedavi yapılmalıdır.
Ondansetronun aşırı dozda alınması durumunda, apomorfın ve ipeka preparatı kullanımı önerilmez; hasta ONDAREN'in kendi antiemetik etkisi nedeni ile muhtemelen bu tedaviyecevap vermez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif

53

reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA01
Ondansetron; güçlü, yüksek derecede selektif

5353

reseptörleri yoluyla vagal afferentleri aktive etmek suretiyle kusma refleksinibaşlatırlar. Ondansetron bu refleksin başlamasını bloke eder.
Vagal afferentlerin aktivasyonu, dördüncü ventrikül tabanına yerleşmiş area postrema bölgesinde de 5-HT salıverilmesine neden olabilir ve bu da merkezi mekanizmayla bulantıyıartırabilir. Bundan dolayı, ondansetronun sitotoksik kemoterapi ve radyoterapi nedeniylemeydana gelen bulantı ve kusmayı kontrol altına almadaki etkisi muhtemelen periferik vemerkezi sinir sisteminin her ikisinde de bulunan nöronlardaki

53

reseptörlerini blokeetmesinden ileri gelmektedir.
Post operatif kusma ve bulantıdaki etki mekanizması bilinmemektedir fakat sitotoksik sitotoksik ajanlarla indüklenen bulantı ve kusma ile ortak bir yolu olabilir.
Ondansetron plazma prolaktin konsantrasyonlarını değiştirmez.

QT

Uzaması
Ondansetronun QTc aralığı üzerindeki etkisi, 58 sağlıklı yetişkin erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirilen çift kör, randomize, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü bir çaprazgeçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Ondansetron dozları, 15 dakikalık intravenöz infıizyonlauygulanan 8 mg ve 32 mg şeklinde idi. Test edilen en yüksek dozda (32 mg). başlangıca göredüzeltmenin ardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üstsınırı) 19,6 (21,5) msn idi. Test edilen en düşük dozda (8 mg), başlangıca göre düzeltmeninardından plaseboya kıyasla QTcF'de maksimum ortalama fark (%90 CI üst sınırı) 5,8 (7.8)msn idi. Bu çalışmada, 480 msn'den büyük bir QTcF ölçümü ve 60 msn'den büyük bir QTcFuzaması oluşmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ondansetronun intramüsküler veya intravenöz uygulamasını takiben sistemik maruz kalma düzeyleri eşdeğerdir.

Dağılım:

Ondansetronun oral. intramüsküler veya intravenöz dozu takiben dağılımı benzerdir. Kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 140 litredir, 4 mg ondansetron intravenöz infuzyon şeklinde 5dakikada verildiğinde doruk plazma konsantrasyonları 65 ng/ml'dir. 4 mg intramüskülerenjeksiyonu takiben 10 dakika içinde 25 ng/ml doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.Ondansetronun plazma proteinlerine bağlanma derecesi yüksek değildir (%70-76).Ondansetron dağılımında cinsiyete bağlı farklılıklar görülmüştür. Kadınlarda dağılım hacmidaha düşüktür.

Bivotransformasvon:

Ondansetron sistemik dolaşımdan, çeşitli enzimatik yolaklar aracılığıyla başlıca hepatik metabolizma ile uzaklaştırılır. CYP2D6 enzimi eksikliğinin (debrisokİn polimorfizmİ)ondansetronun farmakokinetiğine etkisi yoktur.

Eliminasvon:

Terminal eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 3 saattir. Verilen dozun %5'den azı idrarla değişmeden atılır. Tekrarlayan dozlarda ondansetronun farmakokinetik özellikleri değişmez.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Cinsiyet:

Kadınlarda oral dozu takiben emilim daha hızlı ve fazladır; sistemik klerens ve dağılım hacmi (ağırlık için ayarlanan) azdır.

Çocuklar ve Gençler f 1 avdan 17 yasa kadark

1-4 aylık pediatrik hastalarda (n=19) yapılan cerrahi, ağırlığa bağlı klerens 5-24 aylık (n=22) hasta iardakinden, yaklaşık %30 daha azdır fakat 3-12 yaşlarındaki hastalarlakarşılaştırılabilirdir. 1-4 aylık hasta popülasyonundaki yarı ömür 5-24 aylık hastalardaki 2.9saat ve 3-12 yaş aralığı ile karşılaştırıldığında ortalama 6.7 saat olarak rapor edilmiştir. 1-4aylık hasta popülasyonundaki farmakokinetik parametrelerdeki farklılıklar ve ondansetrongibi suda çözünebilen ilaçlar için yüksek dağılım hacmi, yenidoğanlardaki ve bebeklerdekis—total vücut suyunun yüksek yüzdesi ile açıklanabilir.
Genel anestezi altında elektif cerrahi uygulanan 3-12 yaş arası hastalarda ondansetronun klerensinin ve dağılım hacminin mutlak değerleri yetişkin hastalarla karşılaştırıldığındaazalmıştır. Kilo ve 12 yaş ile iki paremetre de lineer olarak artmış, değerler gençyetişkinlerinkine yaklaşmıştır. Klerens ve dağılım hacmi değerleri vücut ağırlığıyla normaledöndürüldüğünde, bu parametreler için değerler farklı yaş grubu populasyonları arasındabenzer olmuştur. Yaşa bağlı değişiklikleri kiloya bağlı doz uygulaması kompanse eder vepediyatrik hastalarda sistemik maruziyeti normalize etmede etkilidir.
Popülasyon farmakokinetik analizleri ondansetronun i.v. uygulamasını takiben 1 ay-44 yaş arası 428 kişide (kanser hastaları, cerrahi hastaları ve sağlıklı gönüllüler) uygulanmıştır. Buanalize dayanarak, oral ya da i.v. dozu takiben 1-4 aylık bebekler hariç, çocuklarda veyetişkinlerdeki ondansetronun sitemik maruziyeti (AUC) yetişkinlerinkiyle kıyaslanabilirdir.Dağılım hacmi yaşa bağlıdır ve yetişkinlerde bebeklere ve çocuklara oranla daha düşüktür.
Klerens kiloya bağlıdır fakat 1-4 aylık bebekler haricinde yaşa bağlı değildir. 1-4 aylık bebeklerde yaşa bağlı klerenste ek bir azalma olup olmadığı veya kişi sayısının azlığına bağlıdoğal bir değişkenlik olduğu konusunda bir sonuca varmak zordur. 6 aydan küçük yaştakihastalar CSBK (Cerrahi sonrası bulantı ve kusma)^?da sadece tek doz ondansetronalacağından, klinik olarak bağlantılı olan düşük klerens olası değildir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde yapılan çalışmalarda orai biyoyararlanım ve yarılanma Ömründe hafif yaşa bağımlı artış görülmüştür.

Böbrek Yetmezliği:

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 15-60 ml/dak.) ondansetronun i.v. uygulamasını takiben hem dağılım hacmi, hem sistemik klerensazalmasına bağlı olarak elimİnasyon yarılanma ömründe hafif, fakat klinik olarak önemsiz birartış (5.4 saat) meydana gelir. Düzenli hemodiyaliz gerektiren ciddi böbrek yetmezliği olanhastalardaki bir çalışmada (diyaliz aralarında çalışıldı) i.v. uygulamayı takiben ondansetronunfarmakokinetiği esas olarak değişmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sistemik klerens azalır, eliminasyon yarılanma ömrü uzar (15-32 saat). Presistemik metabolizmanın azalması nedeniyle oral biyoyararlanım% 100'e yaklaşır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kopyalanmış insan kardiyak iyon kanallarındaki bir çalışmada ondansetronun klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda hERG potasyum kanallarını bloke ederek kardiyak repolarizasyonuetkileme potansiyeli olduğu gösterilmiştir.
Sıçanlar ve fareler üzerindeki 2 yıl çalışmalarında, sırasıyla günde lOmg/kg ve 30 mg/kg'a kadar olan oral ondansetron dozları ile karsinojenik etkiler görülmemiştir. Ondansetron.mutajenite standart testlerine göre mutajenik değildir. Ondansetronun günde ISmg/kg'a kadarolan oral dozları dişi ve erkek sıçanlarda fertilite veya genel reprodüktif performansıetkilememiştir.
Gebe sıçan ve tavşanlarda, sırasıyla günde 15 mg/kg ve 30 mg/kg oral dozlarda reprodüksiyon çalışmaları yapılmıştır ve ondansetrona bağlı bozulmuş fertilite veya fetüst üzerinde zararlıbir etkiye ilişkin bir işaret görülmemiştir. Fakat hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarinsanlar için her zaman öngörü sağlamadığı için ondansetronun hamilelerde kullanımı tavsiyeedilmemektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum kloriir Sitrik asitSodyum sitratEnjeksiyon için su

6.2. Geçimsizlikler

Ondansetron enjeksiyonu başka herhangi bir ilaçla beraber aynı şırınga veya inflizyon ile uygu lan mama I id ır.
Ondansetron enjeksiyonu sadece tavsiye edilen solüsyonlarla karıştırılarak yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü

36 ay; dilüsyonlar 2 - 8°C'de 24 saat.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklanmalıdır.
ONDAREN, oda ışığında ya da gün ışığında 24 saat süreyle stabildir. Bu nedenle infuzyon esnasında ışıktan korumaya gerek duyulmamaktadır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Tip I şeffaf cam, 4 mİ ampul.
Her kutuda 4 ml'lik bir ampul yer almaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İlaç San. ve

Tic.

Ltd. Şti.
Cinnah Cad. Yeşilyurt Sok. No: 3/2 Çankaya / AnkaraTelefon : (0312) 427 43 57-58Faks : (0312) 427 43 59

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

230/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

¦w İlk ruhsat tarihi: 28/03/2011
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17