Docetaxel Hospira 80 Mg / 8 Ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün BilgisiAntineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIDOCETAXEL HOSPIRA 80 mg/8 mİ İnfüzyon İçin Çözelti2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:Dosetaksel 80.0 mgYardımcı maddeler:Her bir flakon % 23 (h/h) 182 mg/ml etanol (susuz) içerir.Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1 'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMİnfüzyon için çözeltiBerrak renksiz ila açık san renkli çözelti 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik reaksiyonlarMeme kanseriDOCETAXEL HOSPIRA. antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümörbüyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalarınadjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeydeyerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (Bkz, Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler). DOCETAXEL HOSPIRA trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasalyöntemlerle HER-2(+) veya 3(+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunanhastaların tedavisinde kullanılır. DOCETAXEL HOSPIRA doksorubisin ile kombine olarak, daha Önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birincibasamak tedavisinde endikedir. DOCETAXEL HOSPIRA daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha öncekikemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir. DOCETAXEL HOSPIRA trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşın pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ilepozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. DOCETAXEL HOSPIRA ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalannın tedavisindeendikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir. Küçük hücreli olmavan akciğer kanseriSisplatin ile kombinasyon halinde DOCETAXEL HOSPIRA, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, buhastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir. DOCETAXEL HOSPIRA, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviyeyanıtsız hastaların tedavisinde endikedir. Över kanseriDOCETAXEL HOSPIRA. epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır. DOCETAXEL HOSPIRA platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir. Baş-boNoın kanseriDOCETAXEL HOSPIRA, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir. Prostat kanseriDOCETAXEL HOSPIRA. prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir. Mide AdenokarsinomuDOCETAXEL HOSPIRA. sisplatin ve 5-florourasiI İle kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde endikedir. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresiMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-bojTin ve mide kanseri hastalan için önerilen premedikasyon, her dosetaksel uygulamasından bir gün önce başlamak üzere. 3gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oralkortikosteroidlerden oluşmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profılaktik G-CSF kullanılabilir.Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat. 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozundadeksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlanve önlemleri). Dosetaksel üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Meme kanseriÖpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m' olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/nr vesiklofosfamid 500 mg/nr'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (aynca bkz. Tedavisırasında doz ayarlan ). Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastalann adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir: • AC-TH: AC (Siklus 1-4): doksorubisin (A) 60 mg/m2 takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m2, üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5-8); dosetaksel (T) 100mg/m2 üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada birtrastuzumab uygulanır: - Siklus 5 (At”ııin son küründen üç hafta sonra başlayarak): 1 .Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2.Gün: doselaksel 100 mg/m' 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8: 1 .Gün: dosetaksel 100 mg/m' ve trastuzumab 2 mg/kg 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg 8,siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mgdcg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır. • TCH: TCH (Siklus 1-6): dosetaksel (T) 75 mg/m' dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdakiprograma göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır: - Siklus 1: 1 .Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu) 2.Gün: dosetaksel 75 mg/m' ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde 8. ve lS.günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 2-6: l.Gün: dosetaksel 75 mg/m ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15.günler: trastuzumab 2 mg/kg ö.siklusun 1 .gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır. Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100mg/m":dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/nr'dir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetakselinfüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olantrastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumabinfiizyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı veuygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m' 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakikaiçinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzeyalanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Küçük hücreli olmavan akciğer kanseriTedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi. 75 mg/m' ve hemenardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m' şeklindedir. Önceki platin- bazlıkemoterapinin başansız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75mg/nr'dir. Över kanseriTavsiye ediien dosetaksei dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infıizyon olarak uygulanan 100 mg/m2'dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksei dozu 75 mg/m"'dir. Bas ve bovun kanseriBaş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksei, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksei dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m2'dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansmı azaltmak amacıyla, her kürün 5.gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenözantibiyotiklerin verilmesi önerilir. Prostat kanseriTavsiye edilen dosetaksei dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infıizyon olarak uygulanan 75 mg/nr'dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolondevamlı olarak uygulanır. Mide AdenokarsinomuMide adenokarsinomu için önerilen dosetaksei dozu. 1 saatlik infıizyon olarak 75 mg/nr, ardından 1 ila 3 saatlik infıizyon olarak 75 mg/m2 sisplatin (her ikisi yalnızcal .günde) vebunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlıinfuzyon olarak verilen günde 750 mg/m' 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada birtekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyonalmalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profılaktik G-CSF kullanılmalıdır(Bkz. Tedavi sırasında doz ayan). Tedavi sırasında doz ayan: GenelDiğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofıl sayılarının dikkatle izlenmesi dosetaksei tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. Dosetaksei nötrofıl sayısı en az 1500hücre/mm oluncaya kadar verilmemelidir. Dosetaksei tedavisi sırasında febril nötropeni. ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofıl < 500 hücre/mm"), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlan veya ciddi periferik 7 “7nöropati görülen hastalarda dosetaksei dozu 100 mg/m 'den 75 mg/nf'ye veya 75 mg/m2:den 60 mg/m"'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydanagelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.Meme kanseri için adjuvan tedavi:Meme kanseri için adjuvan tedavide, dosetaksei. doksorubisin ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları dosetaksei dozu 60mg/m2'ye düşürülmelidir. (Bakınız Bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri veBölüm 4.8.İstenmeyen etkiler). Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2'ye düşürülmelidir. Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan adjuvantedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyonyaşanması durumunda bu hastalann sonraki sikluslarda profılaktik olarak G-CSF almasıgerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profılaktik G- CSF kullanmaya devam etmesi ve dosetaksel dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m den 75 mg/m 'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/nT den 60 mg/nf'ye düşürülmesi gerekir. Ancak klinik uygulamada l.siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır. Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4.Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m" den 75 mg/nr'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m:'den 60 mg/m2'yedüşürülmesi gerekir. Sisplatin ile kombinasyonda:Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı < 25.000 hücre/mm' (sisplatin ile) olanhastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojiktoksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/nr'yedüşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine bakınız. Kapesitabin ile kombinasyonda:• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabinürün özellikleri özetine bakınız. • Bir sonraki dosetaksel/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1'e gerileyinceyedeğin geciktiriniz ve orijinal dozun %100'ü oranında devam ediniz.• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra dosetaksel 55 mg/m2 iletedaviye devam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,dosetaksel dozunu kesiniz. Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız. Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni. sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde dosetaksel dozu 75 mg/m2'den 60 mg/m2Tyeazaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarmın görülmesi halinde, dosetakseldozu 60 mg/nr'den 45 mg/nr'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumundadosetaksel dozu 75 mg/nr'den 60 mg/nr'ye azaltılmalıdır. Nötrofıller > 1.500 hücre/mm'düzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mm” düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalarizleyen dosetaksel sikluslanyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devametmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan). Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:_
Komplike nötropeni (uzamış nötropeni. febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (öm: 6 -15.gün)profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir. Uygulama şekliDosetaksel yalnızca kemoterapi uygulanması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorundenetiminde uygulanmalıdır. (Bkz.6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğerözel önlemler).Öze! popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:Tek ajan olarak. 100 mg^ırf dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üstsınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/nr'dir(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normaldeğerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katındandaha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katındandaha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkçadosetaksel kullanılmamalıdır.Mide adenokarsinomu olan hastalann tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından dahayüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından dahafazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalanndışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada: bu hastalar için doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Pedivatrik popülasyon:1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Dosetakselin meme kanseri, küçük hücreliolmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boymn kanserinde Tip IIve III az diferansiye nazofaringeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımıyoktur.Yaşlılar:Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için,kapesitabinin başlangıç dozunun %75'e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabinprospektüsüne bakınız)4.3.KontrendikasyonlarDosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOCE1AXEL HOSPIRA kontrendikedir.Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mnT olan hastalarda kullanılmamalıdır.Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4,4 Özel kullanım uyarılan veönlemleri) Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçlann da kontrendikasyonlan göz önüne alınmalıdır. 4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleriMeme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-bovun kanseri hastalan için tüm hastalara, sıvı retansivonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla,deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (öm günde iki defa 8 mg)dosetaksel tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedaviyapılmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon,dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8mg'dır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).Hematolojik etkiler:Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofıl sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süredaha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır.Nötrofiller > 1500 hücre/mnV düzeyine çıkıncaya kadar hastalar dosetaksel ile tedaviedilmemelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm3, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (Bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni,sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedaviedilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler). Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veyanötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir.TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive 4.8.İstenmeyen etkiler) Hipersensitivite reaksiyonları:Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Dosetaksel infuzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakikaiçerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm vehipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veyalokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde,dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon,bronkospazm veya genel kızanklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda dosetakselinfüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivitereaksiyonları görülmüş olan hastalar dosetaksel ile tekrar riske sokulmamalıdır. Deri reaksiyonları:Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Eriipsiyonlar ve ardından meydan gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (Bkz, 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı tutulması:Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir. Karaciğer yetmezliği: Dosetaksel 100 mg/m dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalenfosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalarauygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinalhemoraii. febrii nötropeni. enfeksiyonlar, trombositopeni. stomatit ve asteni gibi ciddiadvers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlarıy üksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/nr olmalı ve KFT'leri başlangıçtave her kür öncesi ölçülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubindüzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endikeolmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır. Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-f!orourasii kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada. ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının > 1.5 x ULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değerinormalin üst sınırının > 2.5 x ULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üstsınırının >lx ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda dozayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur. B öbrek yetmezliği:Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur. Sinir sistemi:Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). K ardivak toksisite:Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiy i takiben kalp yetmezliğigözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve Ölümle bağıntılıbulunmuştur (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kardivakfonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir {Örn: Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi içintrastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız. Diğer:Hem kadın hem erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır. Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek manlar Komplike nötropeniKomplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. 4.2Pozoloji ve uygulama şekli). Gastrointestinal reaksiyonlarNötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erkenbelirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedaviedilmelidir. Konjestif kalp yetmezliğiHastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. LösemiAdjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miveloid lösemi hematolojik takip gerektirir. 4+ nodiil bulunan hastalarTAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz 5.1 Farmakodinamik özellikler). Yaşlı hastalarDoksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan > 70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 yaş üstü yaştakiler için) birsonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır. Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209'u 65 yaş veya üzerinde ve 68'inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir.Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı,65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla > % 10 daha yüksekoranlarda görülmüştür. Ateş, diyare. anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veyaüzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla > % 10 daha yüksek orandagörülmüştür. Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5- florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta ) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastamn 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasladaha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaşveya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydanagelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalaryakından izlenmelidir. Bu tıbbi üründe hacmin %23'ii kadar etanol (alkol) vardır; her tlakonda etanol miktarı 182 mg'a kadar çıkabilir. Bu miktar 4.6 mİ bira veya 1.9 mİ şaraptaki alkole eşdeğerdir.Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleriIn vitroaraştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin. terfenadin.ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür.Dolayısıyla DOCETAXEL HOSPIRA ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatliolunmalıdır.Dosetaksel yüksek oranda (> % 95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi resmi olarak araştırılmamış olmakla birlikte, in vitroaraştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin.propanolol, propafenon. fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibiilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarakdeksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatinarasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatinklerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednison CYP3A4'üindüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatistikselolarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir. CYP3A4 inhibitörleri (ritonaviı gibi proteaz inhibitörleri. ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatliyapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimiçalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazolden dolayı yan yarıya azalmıştır; bununsebebi büyük olasılıkla dosetakselin metabolizmasındaki ana metabolik yolaktaCYP3A4'ün önemli rol oynamasıdır. Daha düşük dozlarda bile dosetakselin toleransındaazalma meydana gelebilir. 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeGebelik kategorisi D'dir.Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)Dosetaksel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üremeçağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yöndedeğiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusundatavsiye almaları önerilmektedir. Gebelik dönemiDiğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, dosetaksel gebe kadınlarda uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.Laktasyon dönemiDosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyelibulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.Üreme yeteneği (fertikte)Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerDosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir. 4.8. İstenmeyen etkilerDosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:Adjuvan meme kanseri • Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta(TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta)(klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır). • Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombinedosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta • Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta Metastatik meme kanseri • Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta • Tek ajan olarak 100 mg/nr dozda dosetaksel alan 1312 hasta • Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta • Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri • Tek ajan olarak 75 mg/m3 dozda dosetaksel alan 121 hasta. • Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta. Prostat kanseri Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur). Mide adenokarsinomu Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz 111 bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyleilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur). Baş ve boyun kanseri Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur). Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3= G3; derece 3-4 =G3/4; derece 4= G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın ( > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila 1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen) Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler. Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni. (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (< 500hücre/mm , 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir.Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyenetkilerin şiddeti artabilir. Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastalann % 10'undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolundadosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (% 31'e karşı% 40) ve Derece 4 advers olay insidansında (% 23'e karşı % 34 ) artış saptanmıştır. Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyleilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (Bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti). Bildirilen istenmeyen etkiler:İmmün sistem hastalıklarıHipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sıkbildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırtağnsı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veyabronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyarılan ve önlemleri).Sinir sistemi hastalıklarıPeriferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uvanlan ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler,parestezi, dizestezi veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiselergenellikle güçsüzlükle kendini gösterir.Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıGeri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancakaynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlaniçeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundansonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardındanmeydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veyaara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özelkullanım uyanları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyonve bazen ağn ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarİnfuzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon. enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.Sıvı tutulması periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstrem itelerdebaşlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulmasıinsidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir. (Bkz. 4.4. özel kullanım uyanlan veönlemleri). • Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan
Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıSeyrek:Sinir sistemi hastalıklarıTek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içindespontan olarak düzelmiştir.Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıÇok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarDosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/ın", sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (0-42 hafta). Ortaşiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda,premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyankümülatif doz 818.9 mg/m 2 ve 489.7 uıgrin2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir. • Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan
n
Kardiyovasküler hastalıklarDosetaksel+ trastuzumab alan hastaların % 2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumabkolunda hastaların % 64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastalanıl % 55"i daha önceadjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıÇok yaygın:Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırdığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birliktealan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/nr Tik dozda tek başınadosetakselin en düşük kan savımlanna bağlı olarak, hastalann % 97'sinde, % 76'sı derece4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçekdeğerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için % 17'ye karşı % 23) febrilnötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır. • Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu
¦)
Sinir sistemi hastalıklarıKemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devanı ettiği gözlenmiştir.Kardiyovasküler hastalıklarTakip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezliknedeniyle ölmüştür.Deri ve deri altı dokusu hastalıklarıKemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.Üreme sistemi ve meme hastalıklarıKemoterapinin sonunda aınenoresi olan 251 hastanın 140'ında amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarTAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4Tüııde Ienfodemindevam ettiği gözlemlenmiştir.Akut lösemi/Mivelodisplastik sendrom.GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan Tinde (% 0.2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgubildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastiksendrom tanısı konulmamıştır.Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması -TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni venötropenik infeksiyon insidansınm azaldığı gösterilmektedir. Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenikkomplikasyonlar (GEICAM 9805)
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güveniilik Popülasyonu (non-kardİyak AO iann insidansı > 5;kardiyak olaylann insidansı > 1)
Kardiyak hastalıklarAC-TH alan kolda tüm semptomaiik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız. 5.1 Farmakodinamiközellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatifinsidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise%0.3 idi).Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı > 5;kardiyak olaylann insidansı >1)
Kardiyak hastalıklarTCH alan kolda tüm semptomaiik kardiyak olaylann 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakınız, 5.1 Farmakodinamiközellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının {Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatifinsidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıFebril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon. G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların % 19.3:ünde(sikluslann % 10.7'si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenikenfeksiyon görülme oranlan profıiaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla % 12.1 ve % 3.4ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)Dosetaksel 75 mg/nr ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu • İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)
Pazarlama-sonrası deneyim(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlarDosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.Kan ve lenfatik sistem hastalıklarıKemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ haşan ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.İmmün sistem hastalıklarıBazen ölümcül olan anafılaktik şok vakalan rapor edilmiştir.Sinir sistemi hastalıklarıDosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsivon veya geçici bilinç kaybı olgulan gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.Göz hastalıklarıTipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar,skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonunun sonlandınlması ile geri dönüşümlüdürler.Konjunktivitli veya konjunktivitsiz lakrimasyon durumlan, aşın gözyaşı ile sonuçlanangözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir.Kardiyak hastalıklarÇok seyrekVasküler hastalıklarSeyrekKulak ve iç kulak hastalıklarıSeyrekSolunum, torasik ve mediastinal hastalıklar-w Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisvel pnömoni ve pulmoner fibrosisseyrekolarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalardaseyrekGastrointestinal hastalıklarGastrointestinal olay]ann ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon. iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir.SeyrekHepato-biliyer hastalıklarDaha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olançok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıklarıDosetaksel ileçok seyrekolarak erythema multiforme. Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olgulan bildirilmiştir.Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferiklenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklarRadyasyon hatırlama fenomeniseyrekseyrek4.9. Doz aşımı ve tedavisiAşın doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşın dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlannın yakından izlenebileceğive gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenenaşın doz komplikasyonlan; kemik iliği supresyonu. periferik nörotoksisite ve mukozailtihabıdır.Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodİnamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02Etki mekanizmasıDosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüllerolarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunlann dağılmasını da inhi'oe eder. Busayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetakselinmikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofılament sayısınıdeğiştirmez.Dosetakselin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitroolarak sitotoksik olduğu>wtespit edilmiştir.Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteininifazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazılan üzerinde aktivite gösterdiği tespitedilmiştir. Dosetakselin in vivoKlinik çalışmalarMeme kanseri Adjuvan meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS > % 80 olan, 18 ve 70 yaşarasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir. Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırılan (1-3. 4+), 1491 hasta, doksorubisin 30 mg/nT ve siklofosfamid 500 mg/m:'den 1 saat sonra uygulanan dosetaksel 75 mg/'m' (TACkolu) ya da doksorubisin 50 mg/nr ve ardından florourasil 500 mg/nr ve siklofosfamid500 mg/m" (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her iki tedavi rejimi de6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlik infüzyon olarakuygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1.günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF, komplikenötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalara ikincilprofılaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusun 5.günündebaşlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin (ya da eşdeğeri) ile antibiyotik profılaksisi uygulanmıştır. 55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için. FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TACuygulanan hastalarda 5.yıldaki relaps insidansı. FAC uygulanan hastalara kıyasla dahadüşük olmuş (sırasıyla % 32'ye karşı % 25), ve mutlak risk % 7 oranında azalmıştır(p-0.001). TAC ile 5.yıldaki genel sağkalım da FAC'ye kıyasla anlamlı ölçüde artmış(sırasıyla % 87"ye karşı % 81). mutlak ölüm riski % 6 oranında azalmıştır (p= 0.008).
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki (popülasyonun % 37'si) yararlı etkisi kanıtlanmamıştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodülbulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya dadaha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı tam olarak saptanmamıştır. Kemoterapi almava uygun, öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin öpere edilebilir nod- negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasınıdesteklemektedir. 1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu > 2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ila 3) ve/veya yaş < 35) öpereedilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50mg/ m- ve siklofosfamid 500 mg/m' uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75 mg/m2 verilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg/m: ardından florourasil 500 mg/m' ve siklofosfamid 500 mg/nr verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta)randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir uygulanmıştır.TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profilaktik G-CSF zorunluhale getirilmiştir. Primer G-CSF profilaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4nötropeni. febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (Bkz. Bölüm4.8.İstenmeyen etkiler). Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisialanlarla kıyaslandığında. TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında birazalma görülmüştür. (Risk oram (hazard ratio)=% 95(hazard ratio)=0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26. p= 0.29). Ancak genelsağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.Nod-ııegatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi -Alt grubu analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşın ekspresyonu bulunanhastalann adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomizeedilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T. AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedaviedilmiştir. -AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/nr ve siklofosfamid 600 mg/ırf ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus: bunu takiben dosetaksel 100 mg/nr her 3 haftada bir 4siklus uygulanmıştır: -AC-TH: Doksorubisin 60 mg/nr ve siklofosfamid 600 mg/nr ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus uygulanmıştır. AC'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4mg/kg yükleme dozu 5.siklusun 1.gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2mg/kg 5.siklusun 8.gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100mg/nr dozda S.siklusun 2.gününde ve arkasından gelen bütün siklusların (toplam 4 siklusdosetaksel) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 haftasonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır (İlkuygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle). -TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece l.siklusun 1.gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8.günde başlamak üzere kemoterapinin en sonsiklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/nr dozda.1 .siklusun 2.gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1 .günde uygulanır. Bunu takibenkarboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus dosetaksel ve karboplatin uygulamasıylaverilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan İkinci ara analizin sonuçlan, ister antrasiklintemelli (AC-TH). ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2- pozitif öpere edilebilirmeme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel vetrastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı,kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığınıgöstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla. AC-TH kolunda % 39 (p<0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p= 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispiazalma. AC-T koluyla kıyaslandığında. AC-TH kolunda %42 (p= 0.0024) ve TCHkolunda % 34 (p= 0.0182) olarak saptanmıştır.Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır. Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir: Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması (Tam analiz grubu: Intent to treat population)
a= AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.b= Katmanlandınlmış log rank p-değeri. c=AC-T ile kıyaslandığında olay görülmeyen yüzdedeki mutlak yarar Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29'unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu: Intent to treat population)
b=Metastatik meme kanseri• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonuBir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/ıır) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m“) ile siklofosfamid(600 mg/m') (AC kolu) kombinasyonu karşılaştınlmıştır. Her iki rejim de 3 haftada biruygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI % 95: 27.436.0) önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta. CI % 95: 33.4-42.1). p=0.0138. Progresyona kadargeçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu. • Genel yamt oranı AT kolunda (% 59.3, CI % 95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5,CI %95: 39.8-53.2) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009. Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (% 90'a % 68.6), febril nötropeni (% 33.3'e % 10), enfeksiyon (% 8"e % 2.4), divare (%%13.&6.1)(%6.2'ye %Tl) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalpyetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok. 3 konjestif kalp yetmezliği) meydanagelmiştir.• Dosetaksel tek ajan olarak İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326. antrasikiinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastasıalınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel. yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir. Alkilleyici ajan tedavisi başansız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştınlmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p= 0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta,doksorubisin 23 hafta. p=0.53) etki 1 emeksizin, dosetaksel yanıt oranını (% 52'ye % 37,p=0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p= 0.007). Dosetakselalan üç hasta (% 2) sıvı retansivonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15hastada (% 9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedavikesilmiştir. Antrasiklin tedavisi başansız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştınlmıştır (12 mg/ırr, 6 haftada bir ve 6 mg/m2, 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranım arttırmış (%33'e % 12 p< 0.0001), progresyona kadar geçensüreyi uzatmış (19 haftava 11 hafta. p=0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 ava 9 ay,p=0.01). Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m2 ilepaklitaksel 75 oıgün" karşılaştınlmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır.Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranlan % 32'ye karşılık %25. p= 0.10)dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p < 0.01) vegenel sağkalım (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır (% 23.0).Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel. HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi içinaraştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel(100 mg/nr) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların % 60'ı daha önce antrasiklinbazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvanantrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur. Etkinlik bulgulan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.
'Tam analiz grubu (intent-to-ireat) ' Tahmini medyan sağkalım • Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu Bir randomize. çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastalann bir aııtrasiklini de içerensitotoksik kemoterapiniıı başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel vekapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada. 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m2) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/nT ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviyerandomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m2) iletedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolundadaha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel+kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur. Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p < 0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarakbulunmuştur. Küçük hücreli olmavan akcieer kanseri• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalardaBir Faz 111 çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçensüre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m: dosetaksel alan hastalarda en iyidestekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranıdosetaksel grubunda (% 40) BSC grubuna kıyasla (% 16) önemli ölçüde uzundu. Morfin türevi analjeziklerin (p < 0.01). morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oram (p < 0.01). 75 mg/nr dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu. • Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık içindaha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzvon olarakdosetaksel (T) 75 mg/nr ve sisplatin (Cis) 75 mg/nr veya her 3 haftada bir dosetaksel (T)75 mg/nr ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika) veya 1, 8. 15, 22nci günlerde 6-10dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada birtekrarlanan sikluslann I. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 almak üzere 3 kolarandomize edilmiştir. Araştırmanın her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranları. Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
Prostat kanseriPrednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çokmerkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS > 60 olan toplam 1006 hastaaşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir: • 10 siklus olarak her 3 haftada bir dosetaksel 75 mg/m2. • 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan dosetaksel30 mg/m2. • 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m2. Her 3 rejim de. devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde uygulanmıştır. Her 3 haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolundasağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Dosetaksel kolları ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktalarıkarşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:
Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yararsağlaması da mümkündür. Mide adenokarsinomuDosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS > 70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100mg/m2, 1.günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyonhalinde dosetaksel (T) (75 mg/m2, 1.günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi,TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu İçin 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyansiklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur.İlerleme riskinde azalma % 32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun birTTP ile ilişkili bulunmuştur (p= 0.0004), Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçlan aşağıdaki tablodaözetlenmektedir: Dosetakselin mide adenokarsinomu hastalannın tedavisindeki etkinliği
41.6 aylık medyan takip zamanı ile vürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştirve 18 ve 30 aylık takipte TCF'nin CF'ye göre yararı belirgin şekilde gözlemlenmiştir. Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçlan sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığında. TCF ile tedaviedilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p= 0.0121) ve Kamofskv performansıkötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p= 0.0088). Bas ve bovun kanseri• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323) Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WHO performans durumu 0 veya 1 olan,öpere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta ikitedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftadabir, 5 gün süreyle, her gün sürekli infüzyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m2. arkasındansisplatin (P) 75 mg/m2 ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m2 almıştır. Kemoterapininsonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığıilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta sürevle radvoterapi(RT) almıştır. (TPF/RT) Karşılaştırma koluna alınan hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün sisplatin (P) 100 mg/m" arkasından 5- florourasil (F) 100 mg/m" almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır.(PF/RT) Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS). PF koluna kıyasla TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p= 0.0042 (medyanilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştınldığında, TPF kolu lehindeanlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma %28 dir, p= 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlaraşağıdaki tabloda gösterilmiştir:Inoperabh lokal ileri baş-boyun kanserli hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin etkinliği_
* Cox modeli (Primer tümörün yeri. T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası için ayarlama) ** Log-rank testi *** Chi-square testi TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p-0.01, EORTC QLQ-C'30 skalasıkullanılmıştır). • Kemoradvoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324) Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCF1N) olan hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık etiketli, randomize birfaz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX324).Bu çalışmada lokal ileri skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya I olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomizeedilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahişifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur.Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75mg/m". arkasından sisplatin (P) 100 mg/nr ve ardından 1. günden 4.güne kadar sürekliİnfüzyon yoluyla 5- florourasil (F) 1000 mg/m2 verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir. 3siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastalann protokole göre(TPF/ CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir. Kıyaslamak koldaki hastalar 1.günde sisplatin (P) 100 mg/m2. arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/nr dozda 1.günden 5.güne kadar uygulanmıştır.Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığıolmayan bütün hastaların protokole göre (PF/ CRT) CRT alması gereklidir. Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksiyon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacakşekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününekadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyonyoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktansonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyamda cerrahimüdahale yapılması düşünülebilmiştir. Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlamınnoktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüdedaha uzun (log-rank testi, p= 0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30 dur.Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır ve ilerleme veya ölümaçısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir.Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi. p=0.004). Etkililikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir: Lokal ileri skuamöz hücreli bas ve bovun kanseri olan hastalann indüksivon tedavisindedosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)
¦ayarlanmamış log-rank testi ** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ay ar 1 anmamıştır *** Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştırNA- uygun değil 5.2. Farmakokinetik özelliklerEmilim:Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üçbölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yanlanma süreleri ayfazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardanyavaş çıkışına bağlıdır.Dağılım:100 mg/m' dozun 1 saatlik infuzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. pg/mfdir. Tojriam vücut klerensi ve sabit hal dağılımhacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L! h!m2 ve 113 L'dir. Total vücut klerensininbireyler arası farklılığı y'aklaşık % 50"dir, Dosetaksel % 95 in üzerinde bir oranda proteinebağlanır.Eliminasvon:,4-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel. tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktiviteninsırasıyla % 6 ve % 75*idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık % 80'i ilk 48 saatte, birmajör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmıdeğişmeden atılmıştır. Hastalardaki karakteristik özelliklerPopülasvon famakokinetiğiDosetaksel alan 577 hastada bir popülasvon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1 .araştırmalarında tahminedilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti iledeğişmemiştir. Karaciğer fonksiyon bozukluğuKlinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının > 1.5misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırının > 2.5 misli), total klerensortalama % 27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sıvı retansivonuDosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansivonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır. Kombine kullanımıKombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel. doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisinve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kapesitabin ile etkileşimiKapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde hiç etkisini olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin anakapesitabin metaboliti 5'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığımgöstermiştir. Sisplatin ile etkileşimiSisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapivi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infiizyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfamıakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir. Prednizon ile etkileşimiPrednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir. 5.3. Klinik öncesi güvenfilik verileriDosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vıvomikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür.Ancak. Ames testinde veya CHO/ HGPRT gen mutasyon testinde mutajenitegöstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle mumludur.Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiEtanol (anhidrat)Sitrik asit Makrogol 300Polisorbat 80 6.2. GeçimsizliklerBu tıbbi ürün, kısım 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.6.3. Raf ömrüAçılmamış flakon24 ay Dilüsyondan sonra:% 0.9 sod\ıım klorür veya % 5 glikoz ile seyreltildikten sonra ve fiziksel kullanım sırasında 25 ° C altında 4 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik olarak, inftizyonpreparatı derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmadığı takdirde kullanım öncesindekisaklama süresi ve koşullan kullanıcıya aittir ve dilüsyon, kontrollü ve aseptik şartlarda veralmadıkça 2-8 ° C'de 24 saati geçmemelidir.6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız. Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için. Bkz. Bölüm 6.3 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiKlorobütil elastomerik kapak ve plastik kapşonlu alüminyum mühürlü 8 ml'Iik flakon (Tip I cam ONCO-TAIN kaplamalı veya ONCO-TAIN kaplamasız)Ambalaj içeriği: 1 x 8 mİ 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerDOCETAXEL HOSPIRA antineoplastik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşikler gibi. DOCETAXEL HOSPIRA çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasındadikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.DOCETAXEL HOSPIRA konsantre veya infuzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOCETAXEL HOSPIRA konsantre veyainfuzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır. İntravenöz uvçulamanın hazırlanması:Kullanmadan önce seyreltilmelidir.Dosetakselin diğer ilaçlarla karıştırılmaması önerilmemektedir.DOCETAXEL HOSPIRA. infüzvonluk çözelti hazırlamak için kullanılan yumuşatılmış PVC ekipmanı veya aleti ile temas etmemelidir. Hastanın, PVC infuzyon torba veyasetlerden süzülen plastisize DEHP (di-2-etilhekzil ftalat)'ta maruz kalmasını en azaindirmek amacıyla DOCETAXEL HOSPIRA. şişelerde (cam. polipropilen ) veya plastiktorbalarda (polipropilen. polyolefin ) saklanmalı ve polietilen- hatlı uygulama setleri ileuygulanmalıdır. Aşağıdakilerden birini içeren 250 mlTik infuzyon torbası veya şişesine gereken hacim kadannı enjekte ediniz: - Sodyum klorür. 8 mg/ml (% 0.9) - Glikoz, 50 mg/ml (% 5) 185 mg dosetaksel dozundan daha büyük miktarda doz gerekiyorsa. 0.74 mg/mTlik dosetaksel konsantrasyonunu geçmeyecek daha büyük bir infuzyon aleti kullanınız: % 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz ile seyreltildikten sonra ve fiziksel kullanım sırasında 25 ° C altında 4 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik olarak, infüzyonpreparatı derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmadığı takdirde kullanım öncesindekisaklama süresi ve koşulları kullanıcıya aittir ve dilüsyon. kontrollü ve aseptik şartlarda yeralmadıkça 2-8 ° C'de 24 saati geçmemelidir. Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi. DOCETAXEL HOSP1RA infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır. 7. RUHSAT SAHİBİOma İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd.Şti.Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Arın İş Merkezi No: 9/4-S-6 Kavacık- İstanbul 8. RUHSAT NUMARASI9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ461Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu |
İlaç BilgileriDocetaxel Hospira 80 Mg / 8 Ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren FlakonEtken Maddesi: Dosetaksel Atc Kodu: L01CD02 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.