Inhıbace Plus 5 mg/12.5 mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÖRÜN BILGİSİ

1- BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

İNHİBACE PLUS 5 mg/12.5 mg film kaplı tablet

2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Silazapril 5 mg
Hidroklorotiyazid 12,5 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz 119,18 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakmız.

3- FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Bir tarafinda çentik, diğer tarafında DEVA5+12.5 yazısı bulunan açık kırmızı renkli oval, bikonveks film kaplı tabletler.

4- KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonları

İNHİBACE PLUS, esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.

4.2 Pozolojı ve uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde;
Yetişkinler için standart doz: İNHİBACE PLUS dozu günde bir kez bir tablettir. Yemek yemenin emilim üzerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığından İNHİBACE PLUS yemeklerden önce ya da sonra verilebilir. Doz daima günün yaklaşık aynı saatinde alınmalıdır.

Uygulama şekli:

İNHİBACE PLUS oral yolla, aç veya tok kamına bir bardak su ile alınır. Tabletler kınimadan ve çiğnenmeden yutulmalıdır.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda diüretik tedavisi gerektiğinde, silazapril ile birlikte kullanılmak üzere tiyazid grubu bir diüretik yerine bir kıvnm (loop) diüretiği tercih
edilir; bu nedenle şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalar için İNHİBACE PLUS önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Standart dozlarda ADE inhibitörü kullanan karaciğer sirozlu hastalarda hipotansiyon görülebileceğinden, silazapril ve hidroklorotiyazidin birlikte kullanımı sırasında doz titrasyonu dikkatle yapılmalıdır.

Pediatrik popülasyon:

Çocuklardaki güvenilirlik ve etkinliği henüz belirlenmemiş olduğundan, İNHİBACE PLUS'ın çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:

Farmakokinetik veriler yaşlı hastalarda silazapril ve
hidroklorotiyazidin klerensinin azaldığını göstermekle birlikte klinik çalışmalarda, birlikte uygulanan silazapril ve hidroklorotiyazidin etkinlik ve tolerabilitesinin yaşlı ve genç hipertansif hastalarda benzer olduğu gözlenmiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

İNHİBACE PLUS,
• Silazapril veya diğer ADE inhibitörlerine, hidroklorotiyazid veya diğer tiyazid diüretiklerine, sülfonamidlere veya İNHİBACE PLUS'ın bileşimindeki diğer maddelere karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda,
• Daha önce bir ADE inhibitörü tedavisine bağh anjiyonörotik ödem gelişmiş hastalarda,
• Kalıtsal veya idiyopatik anjiyonörotik ödemi olan hastalarda,
• Anürisi olan veya böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dk/l,73m^) olan hastalarda,
• Gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve Önlemleri

Aort stenozu/hipertrofık kardivomivopati

Şiddetli hipotansiyon riski ve kalp debisinin sistemik vazodilatasyonu dengelemek için artamaması nedeniyle, İNHİBACE PLUS aort stenozu olan ya da obstrüktif kalp hastalığı (örn. mitral stenoz, aort stenozu, hipertrofık kardiyomiyopati) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Ender olarak, ADE inhibitörleri kolestatik sanlık ile başlayan ve fulminant hepatik nekroza ve bazen de ölüme kadar ilerleyebilen bir sendrom ile ilişkili olmuştur. Bu sendromun mekanizması anlaşılamamıştır. ADE inhibitörleri kullanan ve sarılık gelişen veya karaciğer enzimlerinde anlamlı artışlar olan hastalar ADE inhibitörüne son vermeli ve uygun takip ve tedaviye alınmalıdır.
Hipertansiyon tedavisi alması gereken karaciğer sirozlu ancak asidi bulunmayan hastalarda silazapril küçük dozlarda başlanmalı ve belirgin hipotansiyon meydana gelebileceğinden çok dikkatli olunmalıdır. Asidi olan hastalarda ise silazapril tavsiye edilmemektedir.
Karaciğer fonksiyonları bozuk olan ya da progresif karaciğer hastalığı olan hastalarda, sıvı-elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler hepatik komaya neden olabileceğinden, İNHİBACE PLUS dikkatli kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları bozuk olan hastalar yakından izlenmelidir.

Nötropeni:

İNHİBACE PLUS tedavisi sırasında nadir nötropeni olguları bildirilmiştir. Kolajen vasküler hastalığı ve böbrek bozukluğu olan hastalarda düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılması düşünülmelidir.

Böbrek vetmezliği:

İNHİBACE PLUS kreatinin klerensi 30 ml/dak/1.73 m^ dan küçük olan hastalarda kontrendikedir. Hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda silazapril'in dozu kreatinin klerens değerine göre ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda normal tıbbi tedavinin parçası olarak potasyum ve klor düzeyleri takip edilmelidir.
ADE inhibitörleri, renoprotektif etkilere sahip olsalar da belirtilen sebeplere bağlı olarak renal perfüzyonda azalma sonucu böbrek fonksiyonlannda bozulmaya neden olabilir: bilateral renal arter stenozu, şiddetli konjestif kalp yetmezliği, hacim kaybı, hiponatremi veya yüksek doz diüretik kullanımı ve NSAİİ'lar ile tedavi. Diüretik tedavisinin geçici olarak durdurulması veya kesilmesi, ADE inhibitörleri ile tedavinin çok düşük dozlarla başlatılması ve doz titrasyonunun gerçekleştirilmesi önleyici tedbir olarak uygulanabilir.
Renal arter stenozu olan hastalarda, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemin aktive adilmesi, efferent arteriyollerin büzülmesi ile renal perftizyonun bozulmamasını sağlar. Bu sebeple, anjiyotensin-II formasyonunun bloke edilmesi, bradikinin formasyonunda artışa sebep olmak suretiyle afferent arteriyollerde vazodilatasyon oluşmasına ve glomeruler filtrasyon basıncında azalmaya sebep olur. Hipotansiyon, renal perfiizyonım azalmasına katkıda bulunur (bkz. Bölüm 4.4. “Hipotansiyon”). Renin-anjiyotensin sistemine etki eden diğer ajanlann kullanımında olduğu gibi, silazapril ile renal arter stenozu tedavisi sırasında da akut renal yetmezlik de dahil renal yetmezlik riskinde artış görülebilir. Bundan dolayı, bu hastalarda tedavi sırasında dikkatli olunmalıdır. Eğer renal yetmezlik görülürse, tedavi sonlandırılmahdır.

Hemodivaliz/anafılaksi:

İlgili mekanizma tam olarak tanımlanmasa da silazapril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda poliakrilonitrit metalil sülfat yüksek akım membranı (öm. AN69) veya LDL aferezi ile hemodiyaliz veya hemofıltrasyonun hayatı tehdit eden şoku da kapsayan
anafilaksi/anafilaktoid reaksiyonların provakasyonuna neden olacağına dair bulgular vardır. Bu nedenle bu tip hastalarda yukarıda bahsedilen tipteki diyaliz membranlarından sakınmalıdır. ADE inhibitörleri kullanırken an zehiri için desensitizasyon tedavisi gören hastalarda da anafilaktik reaksiyonlar oluşabilir. Bu yüzden desensitizasyon tedavisine başlamadan önce silazaprile ara verilmelidir. Aynca, bu durumda silazaprilin yerine beta blokör kullamimamalıdır.

Serum tx)tasvumu:

Hidroklorotiyazidin hipokalemik etkisi silazaprilin etkisi ile genellikle zayıflar. Klinik çalışmalarda İNHİBACE PLUS kullanan hastalarda hiperkalemi nadir olarak gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişmesi için risk faktörleri böbrek yetmezliği, diabetes mellitus ve İNHİBACE PLUS tedavisi sırasında potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum ilavelerinin ve/veya potasyum içeren tuzlann kullanılmasıdır (bu maddeler İNHİBACE PLUS tedavisi sırasında dikkatli olarak kullamimalıdırlar). Bu risk faktörlerinin varlığında serum potasyum düzeylerinin sık aralıklarla izlenmesi önerilebilir.

Semptomatik hipotansivon:

ADE inhibitörleri, özellikle tedavinin başlangıç dönemlerinde şiddetli hipotansiyona sebep olabilir. İlk doz hipotansiyonu daha çok, renovasküler hipertansiyon veya renal hipoperfuzyonun diğer sonuçlan, sodyum veya hacim deplesyonu, veya diğer vazodilatörlerle daha önce tedavi ile renin-anjiyotensin sistemi aktive edilmiş hastalarda görülür. Bu koşullar, özellikle ciddi kalp yetmezliği ile eş zamanlı olarak bulunabilir.
ADE inhibitörleri ile tedavi anjina pektoris veya serebrovasküler bozukluğu olan hastalarda, aşın hipotansiyon miyokardiyal enfarktüs veya serebrovasküler olay ile sonuçlanabileceğinden yakın tıbbi denetimi altında başlatılmalıdır.
Akut hipotansiyon, hastayı sırtüstü yatırarak ve gerektiğinde serum fizyolojik ve benzeri replasman sıvılan verilerek tedavi edilmelidir. Sıvı replasmanı sonrasında silazapril tedavisine devam edilebilir. Fakat eğer semptomlar devam ederse doz azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Kronik kalp yetmezliği hastalarında ADE inhibitörlerine yanıt olarak kan basıncında belirgin düşüş olabilir.

Cerrahi/Anestezi:

Majör cerrahi işlem uygulanacak ya da hipotansiyona yol açan ajanlarla anestezi verilecek hastalarda, İNHİBACE PLUS hipotansiyon oluşturabilir. Bu durum, hacim genişleticilerle tedavi edilebilir.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazidler idrarda kalsiyum atılımını azaltabilir ve serum kalsiyum seviyesini artırabilirler; paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce kesilmelidirler.
Tiyazid kullanan bazı hastalarda hiperürisemi gelişebilir ya da akut gut krizi ortaya çıkabilir. Bu nedenle, İNHİBACE PLUS, geçmişinde gut hastalığı öyküsü olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.
İNHİBACE PLUS porfirisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Diyabet:

Özellikle böbrek yetersizliği olan diyabetli hastalara ADE inhibitörü verilmesi oral hipoglisemik ilaçlar veya insülinin kan şekeri düşürücü etkisini potansiyalize edebilir. Diyabetik hastalarda tiyazid grubu diüretiklerle hiperglisemi gelişebilir. İnsülin ya da oral hipoglisemik ajanların dozlarının ayarlanması gerekebilir. Latent diabetes mellitus tiyazid tedavisi sırasında açığa çıkabilir. İNHİBACE PLUS tedavisinde glukoz seviyeleri takip edilmelidir.

Serum elektrolitleri:

İNHİBACE PLUS alan bütün hastalarda, elektrolitler ve renal fonksiyonlar izlenmelidir.
ADE inhibitörleri, aldosteron supresyonu ile hiperkalemiye sebep olabilir. Bu etki, normal renal fonksiyonlan olan hastalarda genellikle belirgin değildir. Ancak, bozulmuş renal fonksiyonu olan ve/veya potasyum takviyesi alan hastalarda hiperkalemi görülür.
Tiyazidler, potasyum atıhmını artınr ve hipokalemiye sebep olur. Tiyazid monoterapisi gören hastalara göre daha az olmakla beraber, İNHİBACE PLUS kullanan hastalarda hipokalemi görülebilir. Tiyazidler ayrıca hiponatremi ve dehidratasyona sebep olabilir. Hiponatremi riski kadınlarda, hipokalemisi olan veya düşük sodyum alan hastalarda ve yaşlılarda daha yüksektir. Tiyazidler, üriner kalsiyum atıhmını azaltabilir ve serum kalsiyum seviyelerinde artışa sebep olabilir. Bu sebeple, paratiroid fonksiyon testlerinden önce tiyazid alımı durdurulmalıdır.

Asın duvarlı ilk/Aniivonörotik ödem:

ADE inhibitörleri anjiyoödemle ilişkilendirilmiştır (bildirilme sıklığı %0.1-0.5). ADE inhibitörü kaynaklı anjiyoödem, ilacın kesilmesiyle geçen, yüzde tekrarlayan şişme epizodlan şeklinde veya hayatı tehdit edici olabilecek ve acil tıbbi müdahale gerektiren akut orofarenjiyal ödemle birlikte havayollarının tıkanması şeklinde gerçekleşebilir. Anjiyoödemin diğer bir şekli tedavinin ilk 24-48 saati içinde ince barsakta gerçekleşen anjiyoödemdir. Anjiyoödem riski siyah ten rengine sahip hastalarda siyah ten rengine sahip almayan hastalara oranla daha yüksek gözükmektedir. ADE inhibitörlerinden bağımsız anjiyoödem geçmişi olan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

Laktoz intoleransı:

Laktoz monohidrat içermesinden dolayı, kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malobsorbsiyonu bulunan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Etnik farklılık:

Siyah ten rengine sahip hastalarda ADE inhibitörleri daha az etkilidir. Bu hastalar aynı zamanda anjiyoödem açısından da daha fazla risk taşırlar.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekillen Silazapril ile ilgili etkileşimler

Lityum

Lityum ve ADE inhibitörlerinin eş zamanh kullanımı sonucunda serum lityum konsantrasyonlarında revesibl bir yükselme ve toksisite rapor edilmiştir. Tiyazid diüretikleri ile lityumun eş zamanlı kullanılması da lityum toksisitesini artırabileceği gibi ADE inhibitörleriyle birlikte kullanılması sonucu oluşmuş lityum toksisite riskini de yüksehir.
Silazapril ile lityumun eşzamanlı kullanılması önerilmemekle beraber, birlikte kullanımın zorunlu olduğu durumlarda dikkatli kullanılmalı ve serum lityum düzeyi düzenli olarak gözlenmelidir.

Diğer antihipertansif ajanlar

İNHİBACE PLUS kan basıncını düşüren diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında, aditif bir etki gözlemlenebilir.

Potasvum tutucu diüretikler. Potasyum takviyesi ve/veva Potasyum içeren tuzlar

Serum potasyum değerleri genellikle normal limitler içerisinde seyretmesine karşın bazı hastalarda silazapril kullanımına bağlı olarak hiperkalemi görülebilir. İNHİBACE PLUS ile birlikte kullanılan potasyum tutucu diüretikler (örneğin; spironolakton, triamteren veya amilorid), potasyum ilaveleri veya potasyum içeren tuzlar, serum potasyumunu önemli Ölçüde artırabilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm). Bu sebeple, yukarıda sözü edilen ilaçlar ile silazaprilin eş zamanlı kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4) Ancak, bu ilaçlar hipokalemi tedavisi için kombine
uygulanacaktan zaman, dikkatli kullanılmalı ve serum potasyum düzeyinin sık aralıklarla izlenmesi gerekmektedir.

Diüretikler (Tiyazid ve/veya loop diüretikleri)

Daha önce uygulanan yüksek dozlu diüretik tedavisi sonucu hacim kaybı görülebilir ve silazapril tedavisine başlanması, hipotansiyon riski oluşturabilir (bkz. Bölüm 4.4). Hipotansiyon riski, diüretik tedavisinin durdurulması, hacmin artırılması, tuz alınımmın artıniması veya silazapril tedavisine düşük dozla başlanması ile azaltılabilir.

Trisiklik antidepresanlar / Antipsikotikler / Aneztezikler/ Narkotikler

Bazı anestezik medikal ürünler, trisiklik antidepresanlar ve/veya antipsikotik ilaçlar ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımı, kan basıncının beklenenden fazla düşmesine sebep olabilir (bk. Bölüm 4.4).

Non-Steroid Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAlO (Aspirin dahil) >3 g/gün

Diğer ADE inhibitörleriyle olduğu gibi, İNHİBACE PLUS'm non steroid antiinflamatuar bir
ilaçla (örneğin, asetilsalisilik asitin antiinflamatuvar dozları, COX-2 inhibitörleri ve selektif
olmayan NSAİİ) birlikte kullanımı, İNHİBACE PLUS'ın antihipertansif etkisini azaltabilir. Bu
etki, NSAİİ kullammından önce İNHİBACE PLUS tedavisi yapılan hastalarda ortaya
çıkmamaktadır.
ADE inhibitörleri ve NSAİİ'nin birlikte kullanılması, özellikle azalmış böbrek fonksiyonu olan hastalarda, akut böbrek yetmezliği de dahil böbrek fonksiyonlarında bozulma ve serum potasyum düzeylerinde artışa sebep olabilir. Bu ilaçların kombinasyonu, özellikle de yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hastalar, kombine kullanımın başlamasmdan sonra, periyodik olarak yeterli miktarda hidrate edilmeli ve renal fonksiyonları izlenmelidir.

Sempatomimetikler

Sempatomimetikler, ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkilerini azaltabilir.

Antidivabetikler

Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörleri ile antidiyabetik ilaçlann (insülin, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı kullanılmasının, antidiyabetik ilaçlann kan glikoz değerini düşürme etkisini artırabileceği ve sonuç olarak hipoglisemi riski oluşturduğunu ortaya koymuştur. Bu fenomen ayrıca, kombine tedavinin ilk haftalarında ve renal yetmezliği olan hastalarda bu etkinin oluşma ihtimalinin daha yüksek olduğunu da göstermiştir.

Altın içeren preparatlar

ADE inhibitörleri ile eş zamanlı olarak enjektabl altın (sodyum orotiyomalat) tedavisi gören hastalarda, seyrek olarak Nitritoid rekasiyonlan (yüz kızarması, bulantı, kusma ve hipotansiyon semptomlarını içeren) rapor edilmiştir.

Dikerleri

İNHİBACE PLUS, digoksin, nitratlar, kumarin antikoagülanlar ve H2 reseptör blokörleri ile birlikte kullanıldığında klinikte anlamlı herhangi bir ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Hidroklorotiyazid ile ilgili etkileşimier

Digoksin

İNHİBACE PLUS tedavisi sırasında tiyazide bağlı hipokalemiyi ortaya çıkabileceğinden ve bu durum digoksine bağlı aritmi riskini artıracağından plazma potasyum düzeyleri izlenmelidir.

Torsades de pointes'i indükleven ilaçlar

Eğer hasta eş zamanlı Torsades de pointes'i indükleyen bir ilaç tedavisi alıyorsa hipokalemi riski nedeniyle hidroklorotiyazid dikkatle kullanılmalıdır.
• Sımf la antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)
• Sımf III antiaritmikler (örn. amiodaron, sotalol, defetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örn. tioridazin, klorpromazin, trifloperazin, sulpirid, tiaprid, haloperidol, droperidol)
• Diğer ilaçlar (örn. bepridil, sisaprid, difemanil, halofantrin, ketanserin, pentamidin, terfenadin)

Non-depolarize kas gevseticiler

Kas gevşetici etkinin uzaması ve şiddetlenmesinden dolayı Non-depolarize kas gevşeticiler hidroklorotiyazid ile birlikte eşzamanlı uygulanmamalıdır.

Kalsiyum tuzlan ve D vitamini

Eş zamanlı, hidroklorotiyazid ve kalsiyum tuzları veya D vitamini kullanımı serum kalsiyum artışı üzerindeki etkiyi arttırabilir.

Kolestiramin / kolestipol

Kolestiramin ve kolestipol hidroklorotiyazid absorpsiyonunu azaltır.

Antikolineriik alanlar (Örn, atropin, biperiden)

Birlikte kullanımı gastrointestinal hareketlilikte azalma ve mide boşalma hızında artış yoluyla hidroklorotiyazidinin biyoyararlammını artırabilir.

Amantidin

Eş zamanlı amantidin tedavisi amantidinin olası advers etkileri artırabilir.

Sitotoksik ajanlar (örn., siklofosfamid, metotreksat)

Hidroklorotiyazid ve sitotoksik tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı, sitotoksik tıbbi ürünlerin böbreklerle atılımını azaltabilir ve onların miyelosüpresif etkilerini güçlendirebilirler.

ivot içeren kontrast madde

Hidroklorotiyazidin indüklediği dehidrasyon durumlarında iyot içeren kontrast madde daha yüksek dozlarda uygulandığında akut böbrek yetmezliği riski artabilir.

Siklosporin

Eş zamanlı siklosporin tedavisi hiperürisemi ve gut tipi komplikasyonlann riskini arttırabilir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelikte kontrendike olmakla birlikte.
Gebelik kategorisi: Gebeliğin ilk trimesteri için C,
İkinci ve üçüncü trimesterde D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

İNHİBACE PLUS'ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
İNHİBACE PLUS gebelik döneminde kullamlmamalıdır.

Gebelik dönemi

İNHİBACE PLUS gebelerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Gebeliğin 1. trimesterinde silazapril kullammı önerilmemektedir. 2. ve 3. trimesterde ise silazapril kullammı kontrendikedir.
Gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalımdan sonra teratojenite riskine işaret eden epidemiyolojik kanıtlar kesinlik kazanmamıştır; bunımla birlikte riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. ADE inhibitör tedavisinin hayati önem taşımadığı, tedaviye devam edilmesi gerekli olmayan durumlarda hamile kalmayı planlayan hastalar, hamilelikte güvenli profil olarak belirlenen alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik saptandığında, ADE inhibitörleri ile tedavi hemen durdurulmalıdır ve eğer uygulanabilirse, alternatif tedaviye başlanmalıdır.
İkinci ve üçüncü trimester boyunca uygulanan ADE inhibitör tedavisi insan fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında düşüş, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesi retardasyonu) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetersizliği, hipotansiyon, hİperkalemi) neden olduğu bilinmektedir. Gebeliğin ikinci trimesterinde olan hastalara ADE inhibitörü uygulanması gerekirse, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason kontrolü tavsiye edilebilir. Anneleri ADE inhibitörleri alan infantlar, hipotansiyon açısından yakından gözlemlenmelidir.
Hamilelik sırasında hidroklorotiyazid ile deneyim sınırlıdır. Hİdroklorotiyazid plasentadan geçer ve yeni doğanlarda sarılık, trombositopeni, elektrolit düzensizlikleri ile ilişkilendirilebilir. Hidroklorotiyazid hem plazma hacmini hem de uteroplasental kan akışını azaltabilir. Hidroklorotiyazid başka alternatif tedavinin kullanılamadığı durumleır dışında, hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Silazaprilin insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hidroklorotiyazid insanlarda anne sütüne geçer. Eğer annenin İNHİBACE PLUS kullanmasının zorunlu olduğu düşünülüyorsa, hasta bebeğini emzirmeye son vermelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerine etkisi bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Özellikle tedaviye yeni başlandığında baş dönmesi ve halsizlik gibi etkilerin ortaya çıkabileceği araç ve makine kullanırken göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

a) Güvenlik profili özeti

ADE inhibitörü kullanan hastalarda ilaca bağlı en sık görülen advers etki öksürük, deri döküntüsü, renal disfonksiyondur. Kadınlarda ve sigara içmeyen kişilerde öksürük daha sık gözlenmiştir. Öksürüğü tolere edebilen hastalarda, tedaviye devam edilmesi uygun bulunmaktadır. Bazı durumlarda ise dozun azaltılması gerekebilir. Tedavinin kesilmesine neden olacak şiddetteki ilaca bağlı yan etkiler, tek başına ADE ınhibitör tedavisi gören hastaların % 5'inden daha az kısmında görülmektedir.
Tiyazide bağlı en sık gözlenen yan etki baş dönmesidir. Tiyazid diüretikleri ile ilişkilendirilen bazı metabolik ve biyokimyasal anomalilerin, silazapril ile birlikte kullamiması ile hafiflediği görülmektedir. Tek başına tiyazid tedavisi gören hastaların yaklaşık %0, Tinde tedavinin kesilmesine yol açan advers etkiler ortaya çıkmıştır.
İNHİBACE PLUS'a bağlı oluşabilecek tüm advers etki riski silazapril monoterapisi alan hastalarla benzerdir.

b) Advers etki listesi

Aşağıda listelenen advers etkiler klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası verilerden elde edilmiştir. Belirtilen advers etkiler tek başına silazapril ve/veya ADE inhibitörü, tek başına hidroklorotiyazid ve/veya diğer tiyazid tipi diüretİkler ve kombinasyon tedavisine bağlı olarak bildirilmiştir.
Sıklık tahmini toplam 1097 hastanın katıldığı İNHİBACE PLUS klinik çalışmasında her bir advers etkiyi raporlayan hasta oranına göre yapılmıştır.
Çok yaygın (>l/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/L000); çok seyrek (<l/l 0.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Silazapril ile ilişkili advers etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Nötropeni, agranülositoz, trombositopeni, anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan; Anjiyoödem (yüz, dil, dudak, larenks veya gastrointestinal sistemi içerebilir), anafilaksi (bkz. Bölüm 4.4), lupus benzeri sendrom (vaskülit, miyalji, artralji/artrit, pozitif antinükleer antikorlar, elektrolit sedimentasyon oranmda artış, eozinofili, lökositoz gibi belirtileri içerebilir)

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon, jinekomasti

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağnsı
Yaygın olmayan: Disguzi, serebral iskemi, geçici iskemik atak, iskemik felç, periferal nöropati

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan: Miyokardiyal iskemi, anjina pektoris, taşikardi, palpitasyon, miyokard infarktüsü, aritmi

Vasküler hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Hipotansiyon, postural hipotansiyon (bkz. Bölıim 4.4). Hipotansiyon belirtileri senkop, güçsüzlük, baş dönmesi ve görme bozukluğu olabilir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahkları

Yaygın: Öksürük
Yaygın olmayan: Dispne, bronkospazm, rinit, intersitisyel akciğer hastalığı, bronşit, sinüzit

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, aftöz stomatit, iştah azalması, diyare, kusma, glossit, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Normal olmayan karaciğer fonksiyon test sonuçları (transaminazlar, bilirubin, alkalen fosfataz, gama GT) ve nekrozlu veya nekrozsuz kolestatik hepatit

Deri ve deri altı doku hastahkları

Yaygın olmayan: Döküntü, makülopapüler döküntü, psöriyaziform dermatit, psöriyazis (sedef hastalığı) (şiddetlenme), liken planus, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz pemfıgoid, pemfıgus, Karposi sarkomu, vaskulit/purpura, fotosensitivite reaksiyonları, al öpesi, onikoliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları, miyalji, artralji

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Renal bozukluk, akut renal yetmezlik (bkz. Bölüm 4.4), kan kreatinin artışı, kan üre artışı, hiperkalemi, hiponatremi, proteinim, nefrotik sendrom, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Yorgunluk
Yaygın olmayan: Aşın terleme, al basması (flushing), asteni, uyku bozukluğu

Hidroklorotivazid ile ilişkili advers etkiler:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni, hemolitik anemi, nötropeni, kemik iliği yetmezliği

Bağışıkhk sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite (anjiyoödem, anafilaksi), lupus benzeri sendrom

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan: Seksüel disfonksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın olmayan: Hipokalemi, hiponatremi, hipokloremi, hipomagnezemi, hiperkalsemi, hipokalsiüri, hipovolemi/dehidratasyon, metabolik alkaloz, hiperglisemi, hiperürisemi, gut, hiperkolesterolemi (artan total LDL ve VLDL kolesterol) hipertrigliseridemi.

Psikiyatrik hastalıkları

Yaygın olmayan: Uyku bozukluğu, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş dönmesi
Yaygın olmayan: Konfüzyon

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Gözyaşı salgısında azalma, görme bozukluğu, ksantopsi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Aritmi

Vaskûler hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer iltihabı, akut pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Bulantı
Yaygın olmayan: Ağız kuruluğu, tükrük bezi iltihabı, iştah kaybı, pankreatit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın olmayan: Kolestatik sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, fotosensitivite, psödoporfiriya, kütanöz vaskülit

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas krampları

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm olmayan: interstisyel nefrit, böbrek yetersizliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygm: Yorgunluk

c) Seçilmiş advers olayların açıklanması

Tedavinin başlangıcında veya doz artışına bağlı olarak, özellikle risk altındaki hastalarda hipotansiyon ve postural hipotansiyon görülebilir.
Renal hasar ve böbrek yetmezliği daha çok, şiddetli kalp yetmezliği, renal arter stenozu, önceden böbrek hastalığı var olan hastalarda veya hacim eksikliği olan hastalarda meydana gelir.
Serebrovasküler hastalığı olan kişilerde ADE inhİbitörlerine bağlı seyrek olarak raporlanan serebral iskemi, geçici iskemik atak ve iskemik felç hipotansiyonla ilişkili olabilir. Benzer biçimde, iskemik kalp hastalığı olan kişilerde miyokard iskemisi hipotansiyonla ilişkili olabilir. Plasebo alan hastalardaki baş ağrısı insidansı ADE inhibitörü kullanan hastalara göre daha yüksek olmasına karşın en sık raporlanan advers olaydır.
Tek başına tiyazid uygulanan hastalarda daha seyrek görülmesine karşın İNHİBACE PLUS kullanan hastalarda da hipokalemi meydana gelebilir.
Hiponatremi riski kadınlarda, hipokalemisi olan hastalarda veya sodyum alımı az olan kişilerde ve yaşlılarda daha yüksektir.
İNHİBACE PLUS kullanan bütün hastalarda, elektrolit seviyeleri ve renal fonksiyonları izlenmelidir.
Silazapril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulandığı hastalara oranla plasebo alan hastalarda baş ağrısının görülme sıklığı daha fazla olsa da baş ağrısı, yaygm olarak rapor edilen bir advers olaydır.
Kombinasyon tedavisi (silazapril + hidroklorotiyazid )gören hastalar ile yalnızca silazapril tedavisi gören hastalarda görülen advers reaksiyonlar arasında farklılıklar vardır. Bunun sebebleri; (i) İNHİBACE ile İNHİBACE PLUS ile tedavi olan popülasyonun farklı olması, (ii) silazapril dozlarmm farklı olması ve (iii) kombinasyon tedavisinin spesifik etkileri olabilir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

İNHİBAGE PLUS ile doz aşımına ait sınırlı bilgi bulunmaktadır.
Aşın doz ADE inhibitörü kullanımına ilişkin semptomlar hipotansiyon, dolaşım şoku, elektrolit dengesizliği, böbrek yetmezliği, hiperventilasyon, taşikardi, palpitasyon, bradikardi, baş dönmesi, anksiyete ve öksürüktür.
Aşın doz hidroklorotiyazid, eğilimi olan hastalarda (ör. prostat hiperplazisi) akut üriner retansiyona yol açabilir.
Doz aşımında İNHİBACE PLUS tedavisi kesilmeli ve hasta yakından gözlenmelidir.
Doz aşımında, %0.9'luk intravenöz infiizyon NaCI çözeltisi ile tedavi önerilmektedir. Eğer hipotansiyon oluşursa, hasta şok pozisyonuna getirilmelidir. Eğer uygunsa, anjiyotensin II infüzyonu ve/veya intravenöz katekolaminlerin kullanılması düşünülebilir.

Bradikardinin tedavi edilemediği durumlarda pacemaker kullanımı dikkate alınabilir. Yaşamsal belirtiler, serum elektrolit ve kreatinin konsantrasyonları sürekli olarak takip edilmelidir.
Gerekli görüldüğünde, silazapril ve aktif formu olan silazaprilat, hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü ve Diüretik
Kombinasyonlan
ATC kodu: C09BA08 Etki mekanizması:
İNHİBACE PLUS, bir silazapril (anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) ve hidroklorotiyazid (tiyazid grubu bir diüretik) kombinasyonudur. Kombine kullanıldıklarında silazapril ve hidroklorotiyazidin antihipertansif etkileri aditiftir. Böylelikle, hipertansif hastalarda kullanıldığında, her bir ilacın tek başına uygulandığı durumlara göre daha yüksek cevap oranları elde edilir,
Silazapril aktif metaboliti olan, silazaprilata dönüşür. Silazaprilat, uzun etkili anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür ve anjiyotensin Tin, güçlü bir vazokonstriktör olan anjiyotensin İP ye dönüşmesini engellemek suretiyle renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılar. Önerilen dozlarda, hipertansif hastalarda silazaprilin etkisi 24 saate kadar sürer.
İNHİBACE PLUS ile yürütülen çalışmalar, günde bir kez değişik dozlarda verilen siİazapril ile hidroklorotiyazid kombinasyonunun, dozdan 24 saat sonra plaseboya oranla sistolik ve diastoİik kan basmcmı istatistiki olarak önemli ve klinik olarak anlamlı derecede düşürdüğünü göstermiştir. Değişik dozlarda kombinasyon kan basıncında her iki özgün bileşenden daha fazla düşüş sağlamaktadır. 5 mg silazapril'in tek başına verildiği tedaviye cevap vermeyen hastalarda, tedaviye günde bir defa 12.5 mg gibi düşük bir dozda hidroklorotiyazid eklenmesi, tedaviye verilen cevabı önemli ölçüde iyileştirmektedir. Kombinasyon, yaş, cinsiyet ve ırktan bağımsız olarak etkilidir.
Hidroklorotiyazid, tiyazid grubu bir diüretiktir. Kortikal dilüe edici segmentte sodyumun tubular reabsorpsiyonunun artırılmasına yol açan hidroklorotiyazid kan basıncımn düşürülmesi ve sıvı atılımınm artışında görev almaktadır. Böylece idrar ile büyük ölçüde sodyum ve klor, daha az oranda ise potasyum ve magnezyum kaybı meydana gelir ve buna bağlı olarak sıvı atılımı artar ve antihipertansif etki ortaya çıkar. Bu ajanın kullanılması plazma renin aktivitesini ve aldosteron salınımını artırarak serum potasyumunda bir azalmaya yol açar.
Silazapril anjiyotensin/aldosteron aksını baskılayarak diüretik kullanımı sırasında ortaya çıkan potasyum kaybını azaltır. Silazapril tek başına bir antihipertansif olmasına karşın, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında tamamlayıcı düzenekler yardımı ile kan basıncında daha fazla bir azalma sağlar.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Hidroklorotiyazid bileşeninin dozu artınidığmda, silazaprilata ait farmakokinetik psu-ametreler değişmez. Silazapril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanmasının, silazaprilat, silazapril ya da hidroklorotiyazidin biyoyararlanımlan üzerinde herhangi bir etkisi yoktur. Besinlerin her iki ilacın genel biyoyararlanımı üzerinde bir etkisi yoktur; açhk-tokluk durumundan emilim hızı etkilenirken emilen miktar etkilenmez.

Emilim:

Oral İNHİBACE PLUS uygulamasının ardından silazapril yüksek oranda emilir ve ester bağımn kopması ile hızla aktif şekli olan silazaprilata dönüşür. Oral silazaprilden oluşan silazaprilatm biyoyararlanımı, idrarda saptanmasma dayanarak yaklaşık %60'tır. İlaç alındıktan sonraki 2 saat içinde, maksimum plazma silazaprilat konsantrasyonlanna ulaşılır.
Oral İNHİBACE PLUS uygulamasımn ardından hidroklorotiyazid hızla emilir. Hidroklorortiyazidin maksimum plazma konsantrasyonu ilaç alındıktan sonra 2 saat içinde saptanır. Oral uygulamadan sonra hidroklorotiyazidin biyoyararlammı idrarda saptanmasına dayanarak yaklaşık %65'tir.
Silazapril ve hidroklorotiyazidin AUC (eğri altında kalan alan) değerleri, silazapril ve hidroklorotiyazidin kombinasyon dozaj formunda, artan dozlan ile orantılıdır. Silazaprilatm farmakokinetik parametreleri, hidroklorotiyazidin artan dozlan ile değişiklik göstermez. Silazapril ve hidroklorotiyazidin eş zamanlı kullanımı, her iki aktif maddenin de biyoyararlanımım etkilemez.
Silazapril ve hidroklorotiyazid'in yemekle birlikte alınması silazaprilat Tmax'mı 1.5 saat geciktirip Cmax'ını %24 azaltırken, hidroklorotiyazid Tmax'ını 1.4 saat geciktirir ve Cmax'ını %14 azaltır; AUCo-24 değeri açısından incelendiğinde her iki molekül için genel biyoyararlamm üzerinde etkisi yoktur. Bu durum, her iki molekülün emilim hızmda bir etkisi olduğunu ancak emilim miktannda bir etkisi olmadığını göstermektedir.

Dagıhm ve Bivotransformasvon:

Yüksek oranda emilen silazapril, hızla aktif olan silazaprilata dönüşür. Silazprilatm dağılım hacmi yaklaşık olarak 0.5-0.7 1/kg'dır ve plazma proteinlerine bağlanma oram

%25Eliminasvon:

Silazaprilat böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Efektif yarılanma-ömrü yaklaşık 9 saattir. Hidroklorotiyazidin büyük bölümü böbrekler yoluyla değişikliğe uğramadan atılır; yanlanma-ömrü 7-11 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek vetmezligi:

Böbrek fonksiyonları normal olan hastalara oranla böbrek yetersizliği olan kişilerde kreatinin klerensinin düşük olması sebebiyle klerens düşüktür ve silazaprilat plazma konsantrasyonları daha yüksektir. Tam böbrek yetmezliği olan hastalarda hiç eliminasyon olmaz, ancak hemodiyaliz hem silazapril, hem de silazaprilat konsantrasyonlannı belirli bir seviyeye kadar düşürür.
Böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda hidroklorotiyazidin böbreklerden atılımı azalmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi kreatin klerensi ile orantısaldır. Yükselmiş hidroklorotiyazid plazma konsantrasyonu düşme hızı renal fonksiyonları normal olan hastalara oranla daha yavaştır.

Yaslı hastalar:

Böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda silazprilat plazma konsantrasyonu daha genç hastalara oranla %40 daha yüksek, klerens ise %20 daha düşük gözlenebilir.
Mevcut veriler genç gönüllülere göre hidroklorotiyazidin sistemik klerensinin sağlıklı ve hipertansif yaşlı hastalarda daha düşük olduğunu ileri sürmektedir.

Karaciğer vetmezligi:

Karaciğer sirozlu hastalarda plazma konsantrasyonunun arttığı, plazma klerensi ve böbrek klerensinin ise azaldığı gözlenmiştir.
Bununla birlikte, karaciğer hastalığının hidroklorotiyazid farmakokinetiğini büyük ölçüde etkilemediği bilinmektedir.

5.3 Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Toksisite

Silazaprilin akut oral toksisitesi düşüktür. Ortalama letal doz; sıçanlarda, farelerde ve sinomolgus maymunlarında 2000 mg/kg'dan fazladır. Silazapril'in hidroklorotiyazid ile kombine kullanımında farelerde, akut oral toksisitede artış görülmemiştir.
Diğer ADE inhibitörlerinde de olduğu gibi, silazapril ile gerçekleştirilen subkronik ve kronik toksisite çalışmaları böbreğin sistemik toksisitede ilk hedef olduğunu göstermektedir.

Karsinojenisite

Fare ve sıçanlarda silazapril ve hidroklorotiyazid'in kanserojenik olduğuna dair bir kanıt bulunmamaktadır. Tiyazid ve silazaprilin birlikte kullanıma ilişkin karsinojenisite testi yoktur.

Mutajenisite

Silazapril

in vitroin vivo

yapılan çeşitli mutajenite testlerinde herhangi bir mutajenik veya genotoksik etki göstermemiştir. Silazapril ve hidroklorotiyazidin birlikte kullammmm terapötik uygulamalarda mutajenik potansiyeli olduğuna dair bulgu yoktur.

Fertilite

Silazpril ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun doğum öncesi, doğum sonrası ve fertilite üzerindeki etkilerine dair bir çalışma yürütülmemiştir.

Teratojenisite

Silazapril sinomolgus maymunlannda ve sıçanlarda teratojenik değildir. Diğer ADE inhibitörlerinde olduğu gibi, sıçanlarda fetotoksisite gözlenmiştir. Silazapril'in erkek veya dişi sıçanların fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır. Silazapril ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımında, fareler ve sıçanlar üzerinde teratojenik etkisi olduğuna dair kanıt bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz
Mısır nişastası
Hidroksipropilmetil selüloz 3 cp Talk
Sodyum stearil fumarat

Film kaplama maddeleri:

Hidroksipropilmetil selüloz 6 cp Talk
Titanyıım dioksit Kırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

İNHİBACE PLUS PVC/Alüminyum blister içerisinde 28 tabletlik paket büyüklüğünde satışa sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

7- RUHSAT SAHİBİ

F. Hoffmann-La Roche Ltd. Basel / İsviçre adına DEVA Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece / İSTANBUL Tel : O 212 692 92 92 Fax:0 212 697 00 24

8- RUHSAT NUMARASI

217/87

9- İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.12.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -

10- KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ