Docetaxel Hospira 160 Mg / 16 Ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar » Antineoplastik İlaçlar (Kanser İlaçları) » Alkaloidler ve Diğer Doğal İlaçlar (64 ilaç) » Taksanlar » Dosetaksel

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOCETAXEL HOSPIRA 160 mg/16 mİ Infüzyon İçin Çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Dosetaksel 160.0 mg

Yardımcı maddeler:

Her bir flakon % 23 (h/h) 182 mg/ml etanol (susuz) içerir.
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

infıizyon için çözelti
Berrak renksiz açık san renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik reaksiyonlar

Meme kanseri

DOCETAXEL HOSPIRA, antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak öpere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümörbüyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalannadjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeydeyerleşik kriterlere göre öpere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvantedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır. (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamiközellikler).
DOCETAXEL HOSPIRA trastuzumab ile kombinasyon halinde, öpere edilmiş aksiler lenf nodu metastazı olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasalyöntemlerle HER-2(+) veya 3(+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunanhastalann tedavisinde kullanılır.
DOCETAXEL HOSPIRA doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalanırın birincibasamak tedavisinde endikedir.
DOCETAXEL HOSPIRA daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha öncekikemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir..
DOCETAXEL HOSPIRA trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu aşın pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ilepozitif) metastatik meme kanseri hastalanma tedavisinde endikedir.
DOCETAXEL HOSPIRA ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalanırın tedavisindeendikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmavan akciğer kanseri

Sisplatin ile kombinasyon halinde DOCETAXEL HOSPIRA. rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, buhastalık için daha önce kemoterapi almamış hastalann tedavisinde endikedir.
DOCETAXEL HOSPIRA, daha önceki kemoterapisi başanlı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviyeyanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Över kanseri

DOCETAXEL HOSPIRA. epitelyal över kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.
DOCETAXEL HOSPIRA platine sensitif veya platine refrakter nüks över kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri

DOCETAXEL HOSPIRA, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri

DOCETAXEL HOSPIRA, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu

DOCETAXEL HOSPIRA, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mideadenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun ve mide kanseri hastalan için önerilen premedikasyon, her dosetaksel uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oralkortikosteroidlerden oluşmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profılaktik G-CSF kullanılabilir.
Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozundadeksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanlanve önlemleri).
Dosetaksel üç hafta arayla bir saatlik infuzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri

Öpere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m² vesiklofosfamid 500 mg/nT'den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (aynca bkz. Tedavisırasında doz ayarlan ).
Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH: AC (Siklus 1-4): doksorubisin (A) 60 mg/m² takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m², üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5-8); dosetaksel (T) 100mg/m² üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada birtrastuzumab uygulanır:
- Siklus 5(AC'nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m"
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 6-8:

T

l.gün: dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8.siklusun I. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulamr.
• TCH: TCH (Siklus 1-6): dosetaksel (T) 75 mg/m² dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olduğunda, üç hafta arayla uygulamr ve aşağıdakiprograma göre haftada bir trastuzumab (H) uygulamr:
- Siklus 1:
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak.olacak şekilde
8. ve 15.günler: trastuzumab 2 mg/kg -Siklus 2-6:
l.Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/ml/dak. olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg8. ve 15.günler: trastuzumab 2 mg/kg
ö.siklusun 1.gününden üç hafta soma: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulamr.
Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzvon olarak uvgulanan 100mg/nf'dır. Doksorubisinle (50 mg/m") kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/nr'dir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m" olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Önemli bir çalışmada başlangıç dosetakselinfiizyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olantrastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumabinfuzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı veuygulaması için, kısa ürün bilgilerine bakınız.
Kapesitabin ile kombinasyon halinde, Önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m²olup, kapesitabin 1250 mg/m" 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakikaiçinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzeyalanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmavan akciğer kanseri

Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulamr. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, 75 mg/m² ve hemenardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m² şeklindedir. Önceki platin- bazlıkemoterapinin başansız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75mg/m²'dir.

Över kanseri

Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere i saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m^2,dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilendosetaksel dozu 75 mg/nr'dir.

Bas ve boyun kanseri

Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75mg/m²'dır. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5.gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenözantibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri

Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m^2,dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolondevamlı olarak uygulanır.

Mide Adenokarsinomu

Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından l ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m sisplatin (her ikisi yalnızcal .günde) vebunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlıinfüzyon olarak verilen günde 750 mg/m² 5-florourasil şeklindedir. T eda

Yİ ÜÇ

haftada birtekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyonalmalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profılaktik G-CSF kullanılmalıdır(Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).
Tedavi sırasında doz ayan:

Genel

Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofıl sayılarının dikkatle izlenmesi dosetaksel tedavisinin en önemli kısmım oluşturur. Dosetaksel nötrofıl sayısı en az 1500hücre/mnf oluncaya kadar verilmemelidir.
Dosetaksel tedavisi sırasında febril nötropeni. ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofıl < 500 hücre/mnf), ağır veya kümülatif deri reaksiyonlan veya ciddi periferiknöropati görülen hastalarda dosetaksel dozu 100 mg/m²'den 75 mg/m²'ye veya 75mg/m²'den 60 mg/nr'ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m² dozda da meydanagelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:

Meme kanseri için adjuvan tedavide, dosetaksel ve siklofosfamid (TAC) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyonyaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları dosetaksel dozu 60 mg/m²'yedüşürülmelidir. (Bakınız Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri ve Bölüm4.8.İstenmeyen etkiler).
Derece 3 ya da 4 stomatİt bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m²'y^e düşürülmelidir. Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan adjuvantedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyonyaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profılaktik olarak G-CSF almasıgerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastalann profılaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve dosetaksel dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m* den75 mg/m²'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m² den 60 mg/m²'ye düşürülmesi gerekir.
Ancak klinik uygulamada l.siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.
Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4.Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m² den 75 mg/m²'ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m"^:den 60 mg/m"^!yedüşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:

Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/nf doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı < 25.000 hücre/mnf (sisplatin ile) olanhastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojiktoksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/nf've
düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, üretici firmanın reçete bilgilerine balanız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:

• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabinürün özellikleri özetine bakınız.
• Bir sonraki dosetaksel/ kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1 ^?e gerileyinceyedeğin geciktiriniz ve orijinal dozun % 100'ü oranında devam ediniz.
• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kezgeliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyiDerece 0-1'e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra dosetaksel 55 mg/nT iletedaviye devam ediniz.
• Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,dosetaksel dozunu kesiniz.
Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgilerine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyond

a:
w G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik
enfeksiyon epizodu görülmesi halinde dosetaksel dozu 75 mg/m“'den 60 mg/nT'ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlannm görülmesi halinde, dosetakseldozu 60 mg/nT'den 45 mg/nT'ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda,dosetaksel dozu 75 mg/m^:,den 60 mg/nf'ye azaltılmalıdır. Nötrofıller > 1.500 hücre/mnrdüzeyine ve trombositler > 100.000 hücre/mnv düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyendosetaksel sikluslanyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halindetedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayan).
Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite	Doz ayarlaması
Divare derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu % 20 oranında azaltm. İkinci epizod: daha sonra dosetaksel dozunu % 20 oranında azaltın.
Diyare derece 4	İlk epizod: Dosetaksel ve 5-FU dozlarım % 20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.
Stomatit derece 3	İlk epizod: 5-FU dozunu % 20 oranında azaltm. İkinci epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: Dosetaksel dozunu % 20 oranında azaltın.
Stomatit derece 4	İlk epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU'yu kesin. Üçüncü epizod: Dosetaksel dozunu % 20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamalan için, ürünlere ait Kısa Ürün Bilgilerine bakınız. Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülenönemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (öm:6 -15.gün)profılaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli

DOCETAXEL HOSPIRA yalnızca kemoterapi uygulanması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda uzman birdoktorun denetiminde uygulanmalıdır. (Bkz.6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerinimhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Tek ajan olarak, 100 mg/m² dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transamınaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1,5katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığıma üstsınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/nr'dir(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınınmn 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değerinormalin üst sınınmn 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastalann tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınınmn 1.5 katından dahayüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınınmn 2.5 katından dahafazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sımnmn 1 katından daha fazla olan hastalanndışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Pedivatrik popülasyon:

1 aylık ve 18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. Dosetakselin meme kanseri, küçük hücreliolmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip IIve III az diferansiye nazofaringeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımıyoktur.

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için,kapesitabirıin başlangıç dozunun %75^!e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabinprospektüsüne bakınız)

4.3. Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda dosetaksel kontrendikedir.
Dosetaksel nötrofıl sayısı < 1500 hücre/mm^J olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyanları veönlemleri)
Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonlan göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, över, baş-boyun kanseri hastalan için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyon!annın şiddetini azaltmak amacıyla,deksametazon gibi oral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (öm günde iki defa 8 mg)dosetaksel tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca Ön tedaviyapılmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon,dosetaksel infıizyonundan 12 saat. 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8mg'dır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:

Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofıl sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süredaha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır.Nötrofiller > 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar dosetaksel ile tedaviedilmemelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Dosetaksel tedavisi sırasmda karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedaviuygulanmalıdır (Bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCP) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profılaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni.sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedaviedilen hastalar profılaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz.4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profüaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenikenfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanserihastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veyanötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profüaksisi düşünülmelidir.TAC alan hastalar yalandan izlenmelidir. (Bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şeklive 4.8.İstenmeyen etkiler)

Hipersensitivite reaksiyonları:

Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Dosetaksel infuzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakikaiçerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm vehipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veyalokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyon!arın meydana gelmesi halinde,dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon,bronkospazm veya genel kızanklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda dosetakselinfüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivitereaksiyonları görülmüş olan hastalar dosetaksel ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:

Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize erdemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydan gelendeskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesigerektiği bildirilmiştir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Sıvı tutulması:
Plevral e füzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınır

ının

1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalenfosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalarauygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinalhemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddiadvers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçlanyüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m² olmalı ve KJFTrieri başlangıçtave her kür öncesi ölçülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değerinormalin üst sımnmn 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez vekesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.
Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerlerinormalin üst sınırının > 1.5 x ULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değerinormalin üst sınırının > 2.5 x ULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üstsınırının 1 > ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda dozayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:

Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardivak toksisite:

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliğigözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağıntılıbulunmuştur (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler).
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastalan belirlemek için kardiyakfonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (Örn: Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi içintrastuzumab kısa ürün bilgilerine bakınız.

Diğer:

Hem kadın hem erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontrasepiİf önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uvanlar Komplike nötropeni

Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni. febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. 4.2Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar

Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erkenbelirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedaviedilmelidir.

K onj esti f kal p vetm ezl i âi

Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir.

Lösemi

Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodul bulunan hastalar

TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan > 70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.
AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oram sırasıyla % 5.5 ve % 6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 yaş üstü yaştakiler için) birsonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.
Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209ü 65 yaş veya üzerinde ve 68^rinin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir.Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı,65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla > % 10 daha yüksekoranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferik ödem insidansı 75 yaş veyaüzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla > % 10 daha yüksek orandagörülmüştür.
Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5- florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz IIbölümünde 79 hasta ) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerindeolduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasladaha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı. 65 yaşveya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla > %10 daha yüksek oranlarda meydanagelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalaryakından izlenmelidir.
Bu tıbbi üründe hacmin

%

23'ü kadar etanol (alkol) vardır; her flakonda etanol miktarı 182 mgü kadar çıkabilir. Bu miktar 4.6 mİ bira veya 1.9 mİ şaraptaki alkole eşdeğerdir.
Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.
Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

in vitro%in vivoinvitro

araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin,propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sülfametoksazol ve sodyum valproat gibiilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarakdeksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetakseldijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.
Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatinarasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatinklerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.
Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4Üindüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatistikselolarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.
CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir gibi proteaz inhibitörleri, ketokonazol veya itrakonazol gibi azol antifungalleri gibi) ile dosetakseli birlikte alan hastalara uygulama dikkatliyapılmalıdır. Ketokonazol ile dosetaksel alan hastalarda yapılan ilaç etkileşimiçalışmasında, dosetakselin klerensi, ketokonazolden dolayı yan yanya azalmıştır; bununsebebi büyük olasılıkla dosetakselin metabolizmasındaki ana metabolik yolaktaCYP3A4^?ün Önemli rol oynamasıdır. Daha düşük dozlarda bile dosetakselin toleransındaazalma meydana gelebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Dosetaksel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fotusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üremeçağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.
Tedavi sırasındaki etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır. Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuzyönde değiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm konzervasyonu konusundatavsiye almaları Önerilmektedir.

Gebelik dönemi

Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi, dosetaksel gebe kadınlarda uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Dosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyelibulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

l'reme yeteneği (fertilite)

Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisini gösteren bir çalışma mevcut değildir.
Bu tıbbı ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğim bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayılan aşağıdadır:
Adjuvan meme kanseri
• Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta(TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta(klinik açıdan Önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).
• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombinedosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
• Öpere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşın HER2 ekspresyonu olan,trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta
Metastatik meme kanseri
• Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
• Tek ajan olarak 100 mg/nr dozda dosetaksel alan 1312 hasta
• Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta
• Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.
Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
• Tek ajan olarak 75 mg/m“ dozda dosetaksel alan 121 hasta.
• Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.
Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur)
Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyleilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).
Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).
Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3= G3; derece 3-4 ~G3/4; derece

4-

G4) COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekildetanımlanmaktadır: Çok yaygın (> 1/10); yaygın ( > 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor(mevcut verilerle tahmin edilemeyen)
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler.
Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (< 500İıücre/mnr, 7 gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir.Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyenetkilerin şiddeti artabilir.
Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların

%%

40) ve Derece 4 advers olay insidansmda (% 23'e karşı % 34 ) artış saptanmıştır.
Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (> %5) tedaviyleilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (Bkz. kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler: .

İmmün sistem hastalıkları

Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sıkbildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırtağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veyabronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem İle karakterize olmuştur. (Bkz. 4.4 Özelkullanım uyanları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler,parestezi, dizestezi veya ağn (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiselergenellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancakaynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonlaniçeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyoniar genellikle dosetaksel infüzyonundansonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyoniar ve ardındanmeydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya
ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonlan hipo- veya hiperpigmentasyonve bazen ağn ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Infüzyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon. enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, fılebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.
Sıvı tutulması periferik ödem ve daha ender olarak plevral e füzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tablolan içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerdebaşlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulmasıinsidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir. (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan veönlemleri).
• Dosetaksel 100 mg/ra² tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < 1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7, %1.7 oranındaÖlümle sonuçlanansepsis ve pnömonidahil);	Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: % 4.6)
Kan ve lenfatik sistem hastalı kİ an	Nötropeni (G4: %76.4); Anemi (G3/4:% 8.9); Febrilnötropeni	Trombositopeni (G4: % 0.2)
İmmün sistem hastalıklan	Hipersensitivite (G3/4: % 5.3)
Metabolizma ve beslenme hastalıklan	Anoreksi
Sinir sistemi hastalıklan	Periferik duyusal nöropati (G3: % 4.1);Periferik motornöropati (G3/4:% 4);Tat alma duyusundabozukluk (ağır %0.07)
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (ağır G3/4:% 0.7)	Kardiyak yetmezlik
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon; Hipertansiyon Hemoraji
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (ağır % 2.7)
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit (G3/4:% 5.3); Diyare (G3/4: % 4);Bulantı (G3/4: % 4);Kusma (G3/4: % 3).	Konstipasyon (ağır % 0.2); Abdominal ağn (ağır % 1); Gastrointestinalkanama (ağır % 0.3).	Özofajit (ağır: % 0.4) '
Deri ve derialtı dokusu 1 hastalıklan	Alopesi; Deri reaksiyonlan

	(G3/4:% 5.9); Tırnakta değişiklikler (ağır %2.6)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları	Miyalji (ağır % 1.4)	Artralji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Sıvı tutulması (ağır: % 6.5) Asteni (ağır %11.2); Ağn.	İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyakolmayan göğüs ağrısı (ağır% 0.4)
.Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (<%5); G3/4 kan alkalenfosfataz artışı (<%4); G3/4AST artışı (<%3);G3/4ALT artışı (<%2);

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodlan.

Sinir sistemi hastalıkları

Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların % 35.3'ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içindespontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m , sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16.4 haftadır (aralık 0-42 hafta). Ortaşiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda,premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir, (medyankümülatif doz 818.9 mg/m ² ve 489.7 mg/m² ). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında

SIM

retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

•y _m

• Dosetaksel 75 mg/m tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler > 1/1*0	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar (G3/4: %5)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Notropeni (G4: %54.2); Anemi (G3/4: % 10.8);Trombositopeni (G4: % 1.7)	Febril notropeni
İnim ün sistem hastalıkları		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4; % 0.8)	Periferik motor nöropati (G3/4: % 2.5)
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (ağır değil)
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 3.3); Stomatit (G3/4:% 1.7);Kusma (G3/4: % 0.8).Diyare (G3/4: % 1.7).	Konstipasyon
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları	Alopesi; Deri reaksiyonları (G3/4:% 0.8)	Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.8)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalj i
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni (ağır %12.4); Sıvı tutulması (ağır: % 0.8); Ağrı.
Araştırmalar		G3/4 kan bİlirubİn artışı (<%2)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < 1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %7.8) '
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G4: %91.7): Anemi (G3/4: % 9.4); Febrilnötropeni; Trombositopeni (G4: % 0.8)
Immün sistem hastalıkları		Hipersensitivite (G3/4: % 1.2)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Peri ferik dmusal nöropati (G3: % 0.4)	Peri ferik motor nöropati (G3/4: % 0.4);
Kardiyovasküler hastalıklar		Kardiyak yetmezlik Aritmi (ağır değil)
Vaskiiler hastalıklar			Hipotansiyon
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 5); Stomatit (G3/4:% 7.8);Diyare (G3/4: % 6.2);Kusma (G3/4: % 5);Konstipasyon
Deri ve derialtı dokusu hastalıkları	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.4) Deri reaksiyonları (ağır değil)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (ağır % 8.1); Sıvı tutulması (ağır: % 1.2); Ağrı.	in füzyon yeri reaksiyonu
Araştırmalar L		G3/4 kan büirubin artışı (<%2.5); G3/4 kan alkalinfosfataz artışı (<%2.5);	G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALTartışı (<%1);

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenraeven etkiler>1/10 '	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < 1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %5.7) '
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G4: %51.5); Anemi (G3/4: % 6.9); Trombositopeni (G4: % 0.5)	Febril nötropeni
İmmün sistem hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7);Periferik motornöropati (G3/4: % 2)
Kardiyovasküler hastalıklar		Aritmi (G3/4: % 0.7)	Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar		Hipotansiyon (G3/4: % 0.7)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 9.6); Kusma (G3/4: % 7.6);Diyare (G3/4: % 6.4);Stomatit (G3/4:% 2);	Konstipasyon
Deri ve derialtı dokusu hastal ıklan	Alopesi; Tırnakta değişiklikler (ağır % 0.7) Deri reaksiyonları (G3/4: % 0.2)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları	Miyalji (ağır % 0.5)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (ağır % 9.9); Sıvı tutulması (ağır: %0.7); Ateş (G3/4:% 1.2)	Infiizyon yeri reaksiyonu; Ağrı
Araştırmalar		G3/4 kan bilirubin artışı (%2.1); G3/4 ALT artışı(%l-3);	G3/4 AST artışı (%0.5); G3/4 kanalkalin fosfatazartışı (%0.3);

2i*

• Dosetaksel 100 mg/m ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler > 1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G3/4: %32); Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlınötropeni dahil) veya nötropeniksepsis.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anorcksi
Psikiyatrik hastalıklar	Insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Parestezi; Baş ağnsı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi
Göz hastalı kİ an	Lakrimasyonda artış; Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar		Kalp yetmezliği
Vasküler hastalıklar	Lenfödem
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Epistaksis; Faringolaringeal ağn; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük;Rinore
Gastrointestina! hastalıklar	Bulantı; Divare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi;Abdominal ağn
Deri ve derialtı dokusu hastalıklan	Alopesi: Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıklan	Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağn; Sırt ağnsı; Kemik ağnsı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukozaenflamasyonu; Ağn; İnfluenzabenzeri hastalık; Göğüs ağnsı;Titremeler	Letarji (uyuşukluk)
Araştırmalar	Kilo artışı

Kardiyovasküler hastalıklar

Dosetaksel+ trastuzumab alan hastaların % 2.2'sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumabkolunda hastaların % 64'ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların % 55'i daha önceadjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Çok yaygın:

Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22'ye karşı % 32) trastuzumab ve dosetakseli birliktealan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m³Tik dozda tek başınadosetakselin en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97'sinde, % 76'sı derece4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçekdeğerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan
hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için

%

17'ye karşı % 23) febril nötropeni'nötropenik sepsis insıdansı da artmıştır.

T

• Dosetaksel 75 mg/m ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler > 1/10 '	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Oral kandidiyazis (G3/4: < %1)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: % 10);	Trombositopeni (G3/4: % 3)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Anoreksi (G3/4: % 1); İştah azalması	Dehidratasyon (G3/4: %2)
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4:< %1); Parestezi (G3/4:< %1)	Baş dönmesi; Baş ağrısı (G3/4:%1); Periferal nöropati.
Göz hastalıkları	Gözyaşı salgısında artış
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Boğaz ağrısı (G3/4:%2)	Dispne (%7; G3/4:%1); Öksürük (G3/4: < %1); Burun kanaması (G3/4: < %1).
Gastrointestinal hastalıklar	Stomatit (G3/4:% 18); Diyare (G3/4:%14); Bulantı (G3/4: % 6); Kusma (G3/4: % 4); Konstipasvon (G3/4:% 1);Abdominal ağn (G3/4:%2);Dispepsi	Üst abdominal ağn; Ağız kuruluğu
Deri ve derialtı dokusu hastalıktan	El-ayak sendromu (G3/4: %24); Al öpesi; Tırnak bozuklukları (G3/4:%2).	Dermatit; Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4:%1). ¦
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastal ıklan	Miyalji (G3/4:%2); Artralji (G3/4: %1)	Ekstremitede ağn (G3/4: < %1); Sırt ağnsı (G3/4:%1)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Asteni (G3/4:%3); Pireksi (G3/4:%1); Bitkinlik/ Zayıflık (G3/4:%5); Periferik ödem (G3/4:%1)	Letarji; Ağn
Araştırmalar		Kilo kaybı; G3/4 kanda bilirubin artışı (%9)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler > 1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > lVlOO ila <1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %3.3)
Kan ve lenfatik sistem hastal ıklan	Mötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: % 4.9);	Trombositopeni (G3/4: % 0.6) Febril nötropeni
Immun sistem hastalıkları		Hipersensitivite (G3/4:% 0.6)
Metabolizma ve beslenme hastal ıklan	Anoreksi (G3/4:% 0.6)
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4:%1.2); Tat alma dudusunda bozukluk (G3/4:%0)	Periferik motor nöropati (G 3/4: %0.)
Göz hastalıkları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.6).
Kardiyak hastalıklar		Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma(G3/4:% 0.3).
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar		Burun kanaması (G3/4: % 0); Dispne (G3/4:% 0.6);Öksürük (G3/4;% 0)
Gastrointestmal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 2.4); Diyare (G3/4:%1.2); S tomati t/F arenj i t (G3/4:%0.9); Kusma (G3/4: % 1.2);
Deri ve deri altı dokusu hastal ıklan	Al öpesi: Tırnak bozukluğu (ağır değil)	Pul pul döküntü (G3/4:< %0.3)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Artralji (G3/4: %0.3); Miyalji (G3/4: %0.3)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Bitkinlik (G3/4:%3.9); Sıvı tutulması (ağır % 0.6)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m², doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvankullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10 *	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < 1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ita < 1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: %2.4); Nötropenikenfeksiyon (G3/4: %2.7)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: % 3); Nötropeni (G3/4: %59.2); Trombositopeni(G3/4: % 1.6); Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)
İmmün sistem hastalıktan		Hipersensitivite (G3/4: % 0.6)
Metabolizma ve beslenme hastalıktan	Anoreksi (G3/4: % 1.5);
Sinir sistemi hastalıkları	Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: %0.7);Periferik duyusalnöropati (G3/4: < %0.1)	Periferik motor nöropati (G3/4:%0);	Senkop (G3/4:%0) Nörotoksisite (G3/4:%0) Uyku hali (G3/4:%0)
Göz hastalıklan	Konjunktivit (G3/4:<% 0.1)	Gözyaşı salgısmda artış'(G3/4: <% 0.1);
Kardiyovasküler hastalıklar		.Aritmi (G3/4: % 0.2)
Vasküler hastalıklar	Sıcak basması (G3/4: % 0.5)	Hipotansiyon (G3/4: %0) Flebit (G3/4: % 0);	Lenfödem (G3/4: %0)
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar		Öksürük (G3/4: % 0)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 5.0); Stomatit (G3/4: % 6.0);Kusma (G3/4: % 4.2);Divare (G3/4: % 3.4);Konstipasvon (G3/4: %0.5)	Abdominal ağn (G3/4: % 0.4)
Deri ve deri altı dokusu hastalıklan	Alopesi (G3/4:< % 0.1); Deri bozukluktan(G3/4: % 0.6) Tırnak bozukluktan (G3/4: % 0.4)
İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıklan	Miyalji (G3/4: % 0.7) Artralji (G3/4: % 0.2)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Amenore
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Asteni (G3/4: % 10); Ateş (G3/4: Geçerlideğil); Periferik ödem (G3/4: % 0.2)
Araştırmalar		Kilo artışı (G3/4: % 0); Kilo kaybı (G3/4.% 0.2)

Sinir sistemi hastalıkları

Kemoterapinin sonunda periferik duysal nöropatisi olan 83 hastanın 12'sinde periferik duyusal nöropatinin devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyovasküler hastalıklar

Takip döneminde 1276 hastadan 18'inde Konjestif Kalp Yetmezliği bildirilmiştir. Nod pozitif çalışmasında (TAX316) her bir hasta grubundan birer hasta kardiyak yetmezliknedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Kemoterapinin sonunda alopesisi olan 736 hastanın 25'inde alopesinin devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Kemoterapinin sonunda amenoresi olan 251 hastanın 140'mda amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

TAX 316 çalışmasında kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 112 hastadan 18'inde takip döneminde periferik ödemlerinin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4'ünde lenfodemindevam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi/Mivelodisplastik sendrom.

GEICAM 9805 çalışmasında. 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel. doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan l'inde (% 0.2) akut lösemi görülmüştür.Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgubildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastiksendrom tanısı konulmamıştır.
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması - TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni. febril nötropeni venötropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profil aksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik

komplikasyonlar (GEICAM 98051

	Primer G-CSF profılaksisi	Primer G-CSF profılaksisi
	almayanlar (n=l 11.)n(%)	alanlar n=(421) n(%)
Nötropeni (Derece 4)	104 (93.7)	136(32.1)
Febril nötroneni	28 (25.2)	23(5.5)
Nötropenik enfeksiyon	14(12.6)	21 (5.0)
Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)	211-8)	3(1-2)

• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasmm arkasmdan dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonunun uygulanması olarak

Çalışmanın

herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı >wistenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardivak AO ların insidansı > 5;
kardivak olaylann insidansı > 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok vargın istenmeyen etkiler > 1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila < 1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenisiz enfeksiyon: Enfeksiyon (G3/4: % 1.9)	Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2); Rinit (G3/4: % 0.1); Mutlak Nötrofil Sayısı(ANC) bilinmeyenenfeksiyon(G3/4: % 5.5)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: % 3.2) Nötropeni (G3/4: % 71.3);Trombositopeni (G3/4: %1-2); Febril nötropeni (G3/4: % 10.9)
İmmun sistem hastalıklan		Hipersensitivite (G3/4: % 1-4)
Metabolizma ve beslenme hastalıklan	Anoreksi (G3/4: % 1.9)
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia (G3/4: % 0.1)
Sinir sistemi hastalıklan	Periferik dmusal nöropati (G3/4: % 1.9) Tat alma bozukluğu. Baş ağrısı (G3/4: % 0.6)	Baş dönmesi (G3/4: % 0.7); Periferik motor nöropati(G3/4: % 0.4)
Göz hastalıklan	Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.3)	Konjunktivit
Kardivak hastalıklar		Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: % 0.5); Çarpıntı; Sinüs taşikardisi

Vask üler hastalıklar	Ateş basması
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (G3/4: % 1.5)	Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 5.3); Stomatit (G3/4: % 3.0);Kusma (G3/4: % 6.4);Diyare (G3/4: % 5.1);Konstipasvon (G3/4: % 0.9);Dispepsi (G3/4: % 0.3);Abdominal ağn (G3/4: %0.4)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu hastalık! an	Alopesi; Tırnak bozukluklan; Pul pul döküntü (G3/4: % 1-3)	Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu(G3/4: % 1.4); Deri kuruluğu
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıklan	Miyalji (G3/4: % 4.9); Artralji (G3/4: % 3.0)	Kemik ağnsı (G3/4: % 0.4)
Üreme sistemi ve meme hastalıklan	Adet kanaması düzensizliği (G3/4: % 19.9)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Halsizlik (G3/4: % 6.6); Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5);Ateş (G3/4: %0.4)	Ağn (G3/4: % 0.4); Titreme; Enjeksiyon yerinde reaksiyon(G3/4: %1.4)
Araştırmalar	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: % 60.2);ALT artışı (G3/4: % 1.8);AST artışı (G3/4: % 0.8);Kanda alkalen fosfatazyükselmesi (G3/4: % 0.3);Vücut ağırlığının artışı (G3/4 : % 0.3)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: % 0.5); Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4;% 0.4)

Kardivak hastalıklar

AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardivak olaylann 3 şıllık kümülatif insidansı % 2.36 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bakrnız, 5.1 Farmakodinamiközellikler) AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatifinsidansı % 1.9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi). ¹

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler1/10	Yaygın istenmeyen etkiler1/100 ila1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		Nötropenisız enfeksiyon (G3/4: % 1.5); Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 7.7); Rinit Mutlak Nötrofıl Sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4:% 3.6)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: % 5.8) Nötropeni (G3/4: % 65.9);Trombositopeni (G3/4: % 5.4);	Febril nötropeni (G3/4: % 9.8)
İmmun sistem hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: % 2.5)
Metabolizma ve beslenme hastal ıklan	Anoreksi (G3/4: % 0.5)
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomnia
Sinir sistemi hastalıktan	Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 0.6) Tad alma bozukluğu. Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)	Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati(G3/4: % 0.3)
Göz hastalıklan	Gözyaşı salgısında artış	Konjunktivit
Kardiyak hastalıklar		Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: % 0.1)
Vasküler hastalıklar	Ateş basması	Hipotansiyon (G3/4: % 0.2)
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar	Dispne (G3/4: % 1.7)	Epistaksis (G3/4: % 0.4) Öksürük
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 4.6): Diyare (G3/4: % 4.9); Stomatit (G3/4: % 1.4);Kusma (G3/4: % 3.0)Konstipasyon (G3/4: % 0.6)Dispepsi (G3/4: % 0.4)Abdominal ağn (G3/4: % 0.5)	Ağız kuruluğu
Deri ve deri altı dokusu hastalıklan	.Al öpesi; Tırnak bozukluktan; Pul pul döküntü (G3/4: % 0.4)	Deri kuruluğu; Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemik hastalıklan	Mivalji (G3/4: % 1.4); Artralji (G3/4: % 1.0)	Kemik ağnsı (G3/4: % 0.1)
Üreme sistemi ve meme hastalıklan	Adet kanaması düzensizliği : (G3/4: % 21.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Halsizlik (G3/4: % 6.9): Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4);	Ateş (G3/4:% 0.3); Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 0.2); Ağn; Titreme
Araştırmalar	Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: % 48.0); ALT artışı (G3/4: % 2.4); AST artışı (G3/4: % 1.0); Kanda alkalen fosfatazyükselmesi (G3/4: % 0.3);Vücut ağırlığının artışı (G 3/4 :% 0.2)	Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: % 0.6); Kanda bilirubin artışı (G3/4: % 0.4) Vücut ağırlığının azalması; (G3/4: % 0.1)

Kardiyak hastalıklar

TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı % 1.16 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise

%

0.52 idi. Bakınız. 5.1 Farmakodinamiközellikler) TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatifinsidansı % 0.4 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).
• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/nT ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılın ası	Çok yaygın istenmeyen etkiler1/10	Yaygın istenmeyen etkiler1/100 ila1/10
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Nötropenik enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Anemi (G3/4: % 20.9); Nötropeni (G3/4: %83.2);Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni
İ mm un sistem hastalıkları	Hipersensitivite (G3/4: % 1.7)
Metabolizma ve beslenme hastal ıklan	Anoreksi (G3/4: % 11.7)
Sinir sistemi hastalıkları	Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 8.7)	Baş dönmesi (G3/4: % 2.3); Periferik motor nöropati (G3/4:% 1.3)
Göz hastalıkları		Gözyaşı salgısında artış (G3/4:%0)
Kulak ve iç kulak hastalıkları		Duyma bozuklukları (G3/4: % 0)
Kardiyak hastalıklar		Aritmi (G3/4: % 1.0)
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare (G3/4: % 19.7); Bulantı (G3/4: % 16);Stomatit (G3/4: % 23.7);Kusma (G3/4: % 14.3)	Konstipasyon (G3/4: % 1.0); Gastrointestinal ağn (G3/4: %1-0); Özofaiit/disfaji/odinofaji (% 8.0; G3/4: % 0.7)

Deri ve deri altı dokusu hastalıklan	Alopesi (G3/4: % 4.0);	Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4; % 0.7); Tırnak bozukluklan (G3/4: % 0.7); Deri soyulması (G3/4; % 0)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkinhastalıklar	Letarji (G3/4: % 19.0); Ateş (G3/4: % 2.3); Sıvı tutulması (ağır yaşamı tehdit edici % 1)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5'inde görülmüştür. G-CSF, hastaların % 19.3'ünde(sikluslann % 10.

T%%

15.6 ve 12.9 (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli)
Dosetaksel 75 mg/nr ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu
• İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAK 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Yaygın istenmeyen etkiler >1/100 ila <1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler>1/1000 ila <1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 6.3) Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyihuylu ve kötü huyluneopl azmalar		Kanser ağnsı (G3/4: % 0.6)
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları	Nötropeni(G4: % 76.3); Anemi (G3/4: % 9.2);Trombositopeni (G3/4:% 5.2)	Febril nötropeni
Immun sistem hastalıklan		Hipersensitivite (ağır değil)
Metabolizma ve beslenme hastalıklan	Anoreksi (G3/4: % 0.6)
Sinir sistemi hastalıklan	Tat/koku alma bozukluğu: Periferik duyusal nöropati (G3: % 0.6);	Baş dönmesi

Göz hastalıkları		Gözyaşı salgısının artışı Konj unkti vit
Kulak ve iç kulak hastalıkları		İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar		Miyokard iskemisi (G3/4: % 1.7)	.Aritmi (G3/4; % 0.6)
Vasküler hastalıklar		Venöz bozukluk (G3/4: % 0.6)
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 0.6); Stomatit (G3/4: % 4.0);Diyare (G3/4: % 2.9);Kusma (G3/4: % 0.6)	Konstipasyon; Özofajit/disfaji,odinofaji (G3/4:% 0.6);Abdominal ağrı;Dispepsi;Gastrointestinalkanama (G3/4: % 0.6)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Alopesi (G3/4: % 10.9)	Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu; Deride sovulma (G3/4: % 0.6)
İskelet- kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıkları		Miyalji (G3/4: % 0.6)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Letarji (G3/4: % 3.4); Pireksi (G3/4: % 0.6);Sıvı tutulması; Ödem;
Araştırmalar I_		Kilo artışı

İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması	Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10	Yaygın istenmeyen etkiler > 1/100 ila1/10	Yaygın olmayan istenmeyen etkiler1/1000 ila1/100
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon (G3/4: % 3.6)	Nötropenik enfeksiyon
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyihuylu ve kötü huyluneoplazmlar		Kanser ağnsı (G3/4: % 1.2)
Kan ve lenfatik sistem hastalıktan	Nötropeni (G4: % 83.5); Anemi (G3/4: % 12.4);Trombositopeni (G3/4:% 4.0) Febril nötropeni
Immün sistem hastalıktan			Hipersensitivite
Metabolizma ve beslenme hastalıktan	Anoreksi (G3/4: % 12.0)
Sinir sistemi hastalıktan	Talk oku alma bozukluğu (G3/4: % 0.4) Periferik duyusal nöropati (G3/4: % 1.2)	Baş dönmesi (G3/4: % 2.0) Periferik motor nöropati (G3/4: % 0.4)
Göz hastalıktan		Gözyaşı salgısının artışı	Konjunktivit
Kulak ve iç kulak hastalıktan	İşitme bozukluğu (G3/4: % 1.2)
Kardiyak hastalıklar		Aritmi (G3/4: %2.0)	Miyokard iskemisi
Vasküler hastalıklar			Venöz bozuktuk
Gastrointestinal hastalıklar	Bulantı (G3/4: % 13.9); Stomatit (G3/4: % 20.7);Kusma (G3/4: % 8.4);Diyare (G3/4: % 6.8)Özofajit/disfajii odinofaji(G3/4: % 12.0);Konstİpasvon (G3/4: %0.4)	Dispepsi(G3/4: %0.8); Gastrointestinal ağn (G3/4:%% 0.4)
Deri ve derialtı dokusu j hastalıktan	Alopesi (G3/4: % 4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü	Deri kuruluğu; Pul pul dökülme

İskelet-kas sistemi, bağ dokusu ve kemikhastalıklan		Miyalji (G3/4: % 0.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesineilişkin hastalıklar	Letarji (G3/4: % 4.0); Pireksi (G3/4: % 3.6);Sı\^rı tutulması (G3/4: %1.2); Ödem (G3/4: % 1.2)
Araştırmalar	Kilo azalması		Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmiar

Dosetakselin diğer kemoterapi ajanlan ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

s— Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik İşlenemeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ haşan ile birlikte y^Taygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

İmmün sistem hastalıkları

Bazen ölümcül olan anafilaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları

Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olgulan gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacm infuzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları

Tipik olarak ilaç infuzyonu sırasında gözlenen ve hipersensıtivite reaksiyonlan ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar,skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonunun sonlandınlması ile geri dönüşümlüdürler.Konjunktivitli veya konjunktivitsiz lakrimasyon durumlan, aşın gözyaşı ile sonuçlanangozy'aşı kanalı obstrüksiyonu durumlan seyrek olarak bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrekVasküler hastalıklar

SeyrekKulak ve iç kulak hastalıkları

SeyrekSolunum, torasikve mediastinal hastalıklar

Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisy^rel pnömoni ve pulmoner fıbrosis

seyrekseyrekGastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal oalylann ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon. iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarakileus ve barsak obstrüksiyonu olgulan bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar

Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan

çok seyrekDeri ve deri altı dokusu hastalıkları

Dosetaksel ile

çok seyrekGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Radyasyon hatırlama fenomeni

seyrekseyrek4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşın doz vakalan çok az sayıda bildirilmiştir. Dosetaksel aşın dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşın doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlanmn yakından izlenebileceğive gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenenaşın doz komplikasyonlan; kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukozailtihabıdır.
Aşın doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki gösteren bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüllerolarak toplanmasını teşvik ederken, avm zamanda bunlann dağılmasını da inhibe eder. Busayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetakselinmıkrotübüllere bağlanması, bağlanmış mıkrotübüllerdeki protofilament sayısınıdeğiştirmez.
Dosetakselin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğutespit edilmiştir.
Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteininifazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazılan üzerinde aktivite gösterdiği tespitedilmiştir.
Dosetakselin

in vivo

olarak fare ve insan greftili ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterlmiştir.

Klinik çalışmalar

Meme kanseri
Adjuvan meme kanseri
• Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedavi

Öpere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çakşmadan elde edilen veriler, dosetakselin öpere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS > % 80 olan. 18 ve 70 yaşarasındaki hastalann adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.
Pozitif lenf düğümü sayısına göre gruplandırmadan sonra (1-3, 4+), 1491 hasta, doksorubisin 50 ms/m" ve siklofosfamid 500 mg/nT'den 1 saat sonra uysulanan dosetaksel75 mg/m (TAC kolu) ya da doksorubisin 50 mg-'nr ve ardmdan fiorourasil 500 mg/nr vesiklofosfamid 500 mg/m^: (FAC kolu) almak üzere randomize olarak ayrılmıştır. Her ikitedavi rejimi de 6 siklus olarak her 3 haftada bir uygulanmıştır. Dosetaksel 1 saatlikinfuzyon olarak uygulanmış, tüm diğer ilaçlar 1.günde IV bolus olarak verilmiştir. G-CSF,komplike nötropeni (febril nötropeni, uzayan nötropeni veya enfeksiyon) gelişen hastalaraikincil profilaksi olarak uygulanmıştır. TAC grubundaki hastalara, her bir siklusunS.gününde başlamak üzere 10 gün süreyle oral yolla günde iki kez 500 mg siprofloksasin(ya da eş değeri) ile antibiyotik profilaksisi uygulanmıştır.
55 haftalık medyan takip sonrası bir ara analiz gerçekleştirilmiştir. TAC kolu için, FAC koluna kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun hastalıksız sağkalım gösterilmiştir. TACuygulanan hastalarda 5.yıldaki relaps insidansı, FAC uygulanan hastalara kıyasla dahadüşük olmuş (sırasıyla % 32've karşı % 25), ve mutlak risk % 7 oranında azalmıştır(p=0.001). TAC ile 5.yıldaki genel sağkalım da FAC Ve kıyasla anlamlı ölçüde artmış(sırasıyla % 87'ye karşı % 81), yani mutlak ölüm riski % 6 oranında azalmıştır (p= 0.008).

Hasta alt grubu	Hasta	Hastalıksız Sağkalım			Genel Sağkalım
	sayısı	Zarar oranı*	% 95 GA	p=	Zarar oranı*	% 95 GA	P=
Pozitif nodül sayısı Genel	745	0.72	0.59-0.88	0.001	0.70	0.53-0.91	0.008
1-3	467	0.61	0.46-0.82	0.0009	0.45	0.29-0.70	0.0002
4+	278	0.83	0.63-1.08	0.17	0.94	0.66-1.33	0.72

* Zarar oranının 1 'den küçük olması, TAC'nin, FAC'ye kıyasla daha uzun bir hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Ara analiz evresinde TAC'nin 4 ya da daha fazla pozitif nodul bulunan hastalardaki (popülasyonun % 37'si) yararlı etkisi kanıtl

anmmı

ştır. Bu etkinin 1-3 pozitif nodül
bulunan hastalardaki kadar belirgin olmadığı görülmektedir. Bu analiz evresinde 4 ya da daha fazla pozitif nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oram tam olarak saptanmamıştır.

Kemoterapi almava uvgun. öpere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 98051

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin öpere edilebilir nod- negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmas

ını

d estek] emektedir.
1998 St. Galen kriterlerine göre yüksek riski olan (tümör boyutu > 2 cm ve/veya negatif ER ve PR ve/veya yüksek histolojik/nükleer evre (evre 2 ila 3) ve/veya yaş < 35) öpereedilebilir nod-negatif meme kanserli 1060 hasta, adjuvan tedavi olarak doksorubisin 50mg/ m" ve siklofosfamid 500 mg/m" uygulamasından 1 saat sonra dosetaksel 75 mg/nTverilen gruba (TAC grubunda 539 hasta) ve doksorubisin 50 mg'rrr ardından florourasil500 mg/nr ve siklofosfamid 500 mg/nr verilen gruba (FAC grubunda 521 hasta)randomize edilmiştir. Her iki tedavi rejimi 6 kür süresince her üç haftada bir uygulanmıştır.TAC grubunda 230 hasta randomize edildikten sonra primer profılaktik G-CSF zorunluhale getirilmiştir. Primer G-CSF profılaksisi uygulanmış olan hastalarda Derece 4nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik infeksiyon insidansı azalmıştır (Bkz. Bölüm4.8.İstenmeyen Etkiler).
Medyan takip süresi 77 aydır. FAC tedavi koluyla kıyaslandığında, TAC tedavi kolunda anlamlı derecede daha uzun bir hastalıksız sağkalım olduğu gösterilmiştir. FAC tedavisialanlarla kıyaslandığında, TAC tedavisi alan hastalarda relaps riskinde % 32 oranında birazalma görülmüştür. (Risk oram

fhazard ratio)=%(hazard ratio)=

0.76, % 95 Güven aralığı (0.46-1.26, p= 0.29). Ancak genelsağkalımın 2 tedavi grubu arasındaki dağılımı arasında anlamlı bir fark bulunmamıştır.
Nod-negatif meme kanseri olan hastalarda adjuvan tedavi —Alt grubu analizi (Tedavi amaçlı bütün hastalan kapsayan analiz)

Hasta alt grup	TAC grubundaki	Hastalıksız sağkalım
	hastaların sayısı	Risk Oram*	% 95 Güven .Aralığı
Genel	539	0.68	0.49-0.93
Yaş kategorisi 1 <50 yaş	260	0.67	0.43-1.05
> 50 yaş	279	0.67	0.43-1.05
Yaş kategorisi 2 < 35 yaş	42	0.31	0.11-0.89
> 35 yaş	497	0.73	0.52-1.01
Hormonal reseptör durumu Negatif	192	0.7	0.45-1.1
Pozitif	344	0.62	0.4-0.97


Tümör büyüklüğü < 2 cm	285	0.69	0.43-1.1
> 2 cm	254	0.68	0.45-1.04
Histolojik grad Grade 1	64	0.79	0.24-2.6
(değerlendirilmemiş grade dahil) Grade 2	216	0.77	0.46-1.3
Grade 3	259	0.59	0.39-0.9
Menopoz durumu Pre-menopozal	285	0.64	0.40-1
Post-monopozal	254	0.72	0.47-1.12

* 1 den düşük olan bir risk oram (TAC/FAC), FAC tedavisine kıyasla TAC tedavisinin

dah

a uzun bir hastalıksız sağkalım ile ilişkili olduğunu göstermektedir.
• Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine haldedosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu
Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, öpere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşın ekspresyonu bulunanhastaların adjuvan tedavisinde kullanımı incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hastarandomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerindenbiriyle tedavi edilmiştir.
-AC-T: (kontrol kolu): Doksorubisin 60 mg/m² ve siklofosfamid 600 mg/m' ile kombine olarak her 3 haftada bir 4 siklus; bunu takiben dosetaksel 100 mg/m² her 3 haftada bir 4siklus uygulanmıştır;
-AC-TH: Doksorubisin 60 mg/m" ve siklofosfamid 600 mg/m" ile kombine olarak her 3 hafta da bir 4 siklus uygulanmıştır. AC'nin son siklusundan üç hafta sonra trastuzumab 4mg/kg yükleme dozu ö.siklusun 1.gününde uygulanmıştır; bunu takiben trastuzumab 2mg/kg d.siklusun 8.gününden başlamak üzere haftada bir verilmiştir. Dosetaksel ise 100mg/m² dozda d.siklusun 2.gününde ve arkasından gelen bütün sikluslann (toplam 4 siklusdosetaksel) 1. gününde 3 haftada bir uygulanmıştır. Kemoterapinin son siklusundan 3 haftasonra başlanmak üzere trastuzumab 6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanmıştır (İlkuygulama tarihinden İtibaren 1 yıl süreyle).
-TCH: Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu sadece l.siklusun 1.gününde uygulanır. Takiben trastuzumab 2 mg/kg dozda 8.günde başlamak üzere kemoterapinin en sonsiklusundan üç hafta sonrasına kadar her hafta uygulanır. Dosetaksel 75 mg/m" dozda,l.siklusun 2.gününde ve daha sonraki bütün sikluslarda 1.günde uygulanır. Bunu takibenkarboplatin (EAA 6 mg/ml/dak) toplam altı siklus dosetaksel ve karboplatin uygulamasıylaverilir. Kemoterapinin en son siklusundan üç hafta sonrasında başlamak üzere trastuzumab6 mg/kg dozda 3 haftada bir uygulanır. (İlk uygulama tarihinden itibaren 1 yıl süreyle).
Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçlan, ister antrasiklin temelli (AC-TH). ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2- pozitif öpere edilebilirmeme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel vetrastuzumab aynı zamanda uygul

anm

asının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı,kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığınıgöstermiştir. Relaps riskindeki nispi düşüş AC-T koluna kıyasla. AC-TH kolunda % 39 (p<0.0001) ve TCH kolunda % 33 (p= 0.0003) oranında bulunmuştur. Ölüm riskindeki nispiazalma. AC-T koluyla kıyaslandığında, AC-TH kolunda % 42 (p= 0.0024) ve TCHkolunda % 34 (p- 0.0182) olarak saptanmıştır.
Hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından AC-TH ve TCH gibi trastuzumab içeren iki tedavi kolu arasında istatistiksel anlamlılıkta bir fark bulunmamıştır.
Aşağıdaki tabloda etkililikle ilgili sonuçlar özetlenmiştir:
Doksorubisin ve siklofosfamid ardından dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab veya dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin uygulanması(Tam analiz grubu; Intent to treat population)

	Hastalıksız sağkalım			Genel sağkalım
	AC-T n-1073	AC-TH n=1074	TCH n=1075	AC-T n-1073	AC-TH n=1074	TCH n=1075
Katmanlandınlmış analiz
Zarar oranı^a	uygun değil	0.61	0.67	uygun değil	0.58	0.66
% 95 GA	uygun değil	(0.49 0.77)	(0.54 0.83)	uygun değil	(0.40-0.83)	(0.47-0.93)
p-değeri^b	uygun değil	<0.0001	0.0003	uygun değil	0.0024	0.0182
Yüzde olay 3 yılda olayGörülmeyenyüzde(% 95GA)	% 80.9 (%78.3-83.5)	% 86.7 (%84.4-89.0)	%85.5 (%83.2- 87.9)	% 93.0 (%91.2-94.8)	% 95.5 (% 94.096.9	% 95.2 (%93.7-96.6)
Mutlak yarar^c		% 5.8	% 4.6		% 2.5	% 2.2

AC-T= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel; AC-TH= Doksorubisin ve siklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab; TCH= Doksorubisin vesiklofosfamidi takiben dosetaksel ile kombine olarak trastuzumab ve karboplatin.GA=Güven aralığı.
^a— AC-T'ye nispeten. Nodül sayısı ve hormonal reseptör durumuna göre katmanlaştırılmış Cox regresyonu kullanılarak tahmini yapılmıştır.^b— Katmanlandınlmış log rank p-değeri.
^c=AC-T ile kıyaslandığında olay görülmeyen yüzdedcki mutlak yarar
Çalışmaya dahil edilen hastaların % 29' unda yüksek riskli nodül pozitif hastalık mevcuttu. Genel popülasyon için gözlenen yarar nodül durumundan bağımsızdı.
Nodül Durumuna göre hastalıksız sağkalım (Tam analiz grubu; Intent to treat population)

	Yüksek riskli nodül pozitif hastalar			Nodül pozitif hastalar
	AC-T n=309	AC-TH n=306	TCH n=307	AC-T n=764	AC-TH n=768	TCH n=768
Katmanlandmlmış analiz
Zarar oram ^a	uygun değil	0.36	0.52	u}gun değil	0.67	0.70
% 95 GA	uygun değil	(0.19 0.68)	(0.30 0.92)	uygun değil	(0.53-0.85)	(0.56-0.89)
p-değeri ^b	uygun değil	0.0010	0.0209	uygun değil	0.0008	0.0029
Yüzde olay 3 yılda olayGörülmeyenyüzde(% 95GA)	% 88.0 (%84.191.9)	% 94.8 (%91.9-97.8.)	%93.0 (%89.9- 96.2)	% 78.1 (%91.2-94.8)	% 83.6 (% 80.786.5)	% 82.6 (%79.6-85.6)
Mutlak yarar^c		% 6.8	% 5.1		% 5.5	% 4.6

Metastatik meme kanseri

• Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m") kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m²) ile siklofosfamid(600 mg/m²) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştınlmıştır. Her iki rejim de 3 haftada biruygulanmıştır.
• Medyan progresyon süresi, AT kolunda. AC koluna göre (31.9 hafta, CI

%

95: 27.436.0) önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI % 95: 33.4-42.1). p=0,0138. Progresyona kadargeçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.
• Genel yanıt oram AT kolunda (% 59.3, CI % 95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5,CI %95: 39.8-53.2) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.
Bu çalışmada AT kolunda ciddi nötropeni (% 90'a

%%(%(% 7.5'e%(%%(%

2.8'e % 0) insi dansı AC kolundan daha yüksek bulunmuştur. Diğer yandan, AC kolundaciddi anemi (% 15.8'e % 8.5) insidansı AT koluna göre daha yüksektir. Ek olarak dahayüksek kardiyotoksisite; konjestif kalp yetmezliği (%3.8'e % 2.8), %20'den fazla mutlakLVEF azalması (% 13.1'e & 6.1) ve % 30'dan fazla mutlak LVEF azalması ( % 6.2'ye %1.1) insidansı bulunmaktadır. Toksik ölüm AT kolundaki 1 hastada (konjestif kalpyetmezliği), AC kolunda 4 hastada (1 septik şok, 3 konjestif kalp yetmezliği) meydanagelmiştir.
• Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastasıalınmış, hastalara Önerilen dozda dosetaksel, 100 mg/m², üç haftada bir verilmiştir.Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ilekarşılaştırılın!ştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay,doksorubisin 14 ay, p= 0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta,doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (% 52'ye % 37,p=0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p= 0.007). Dosetakselalan üç hasta (% 2) sıvı retansiyonu nedeniyle tedaviyi bırakırken, doksorubisin alan 15hastada (% 9) kardiyotoksisite nedeniyle (üç vakada fatal konjestif kalp yetmezliği) tedav ikesilmiştir.
Antrasiklin tedavisi başansız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştınlmıştır (12 mg/m", 6 haftada bir ve 6 mg/m', 3 haftada bir).Dosetaksel yanıt oranım arttırmış (% 33^re % 12 p< 0.0001), progresyona kadar geçensüreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p=0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay,
p=0.01).
Önceki tedavisi antrasiklin içeren 449 ileri evre meme kanseri hastasının dahil edildiği açık etiketli, çok merkezli, randomize faz III çalışmada tek ajan dosetaksel 100 mg/m" ilepaklitaksel 75 mg/m² karşı laştmlmıştır. Her iki uygulamada 3 haftada bir uygulanmıştır.Primer amacı etkilemeksizin (genel cevap oranlan % 32'ye karşılık % 25, p= 0.10)dosetaksel medyan progresyonsuz sağkalım (24.6 haftaya karşılık 15.6 hafta, p < 0.01) vegenel sağkalımı (15.3'e karşılık 12.7 ay, p=0.03) anlamlı olarak uzamıştır. Derece 3/4istenmeyen etkiler tek ajan dosetaksel (% 55.4) ile paklitaksele göre daha sıktır

(%

23.0).
• Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha Önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi içinaraştınlmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel(100 mg/m²) almak üzere randomize edilmiştir: hastalann % 604 daha önce antrasiklinbazlı adjuvan kemoterapi almıştır, Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvanantrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.
Etkinlik bulgulan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Parametre	Dosetaksel + trastuzumab ¹n=92	Dosetaksel¹n=94
Yanıt oram	% 61	%34
(% 95 GA)	(50-71)	(25-45)
Medyan Yanıt Süresi (ay)	11.4	5.1
(%95 GA)	(9.2-15.0)	(4.4-6.5)
Medyan TTP (ay)	10.6	5.7
(% 95 GA)	(7.6-12.9)	(5.0-6.2)
Medyan Sağkalım (ay)	30.5^	22.1²
(% 95 GA)	(26.8-ne)	(17.6-28.9)

TTP= progresyona kadar geçen süre; “ne", tahmin edilemediğini ya da henüz ulaşılmadığım belirtmektedir.
'Tam analiz grubu (intent-to-treat)

²

Tahmini medyan sağkalım
• Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içerensitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel vekapesitabin kombinasyonunun kullanımım desteklemektedir.
Bu çalışmada, 255 hasta dosetaksel (3 haftada bir 75 mg/m²) ve kapesitabin (2 hafta süreyle günde iki kez 1250 mg/m' ve ardından 1 haftalık dinlenme dönemi) ile tedaviyerandomize edilmiştir. 256 hasta tek başına dosetaksel (3 haftada bir 100 mg/m') iletedaviye randomize edilmiştir. Sağkalım dosetaksel + kapesitabin kombinasyonu kolundadaha yüksek bulunmuştur (p=0.0126). Medyan sağkalım 442 güne (dosetaksel+kapesitabin) karşın 352 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.
Progresif hastalığa kadar geçen sürenin dosetaksel -t kapesitabin kombinasyonu kolunda daha uzun olduğu saptanmıştır (p < 0.0001). Progresyona kadar geçen medyan süre 186güne (dosetaksel + kapesitabin) karşın 128 gün (tek başına dosetaksel) olarakbulunmuştur.

Küçük hücreli olmavan akciğer kanseri

• Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda
Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m' dosetaksel alan hastalarda en iyidestekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli Ölçüde uzundu. 1 yıllık sağkalım oranıdosetaksel grubunda (%40) BSC grubuna kıyasla (% 16) önemli ölçüde uzundu. Morfintürevi analjeziklerin (p < 0.01), morfin türevi olmayan analjeziklerin kullanım oranı (p <0.01), 75 mg/m' dosetaksel alan hastalarda BSC grubuna kıyasla önemli ölçüde uzundu.
• Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu
Bir Faz III çalışmada rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan (KPS > % 70) ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyonolarak dosetaksel (T) 75 mg/m² ve sisplatin (Cis) 75 mg/m² veya her 3 haftada birdosetaksel (T) 75 mg/m² ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml.dakika) 1 saatlik inlüzvonolarak veya 1, 8, 15, 22.günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m²ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan sikluslarm 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m²almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.
Araştırmalım her üç kolu için sağkalım verileri, ilerlemeye kadar geçen medyan süre, yanıt oranlan, Yaşam Kalitesi (QoL) ve klinik yarar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

	TCis n=408	VCis n=404	İstatiksel analiz
Genel Sağkalım (Primer son nokta)
Medyan Sağkalım (ay)	11.3	10.1	Tehlike oram: 1.122 [% 97.2 GA: 0.937; 1.342]*
1-yıllık Sağkalım (%)	46	41	Tedavi farkı: % 5.4 [% 95 GA:-1.1: 12.0]
2-yıllık Sağkalım (%)	21	14	Tedavi farkı: % 6.2 \% 95 GA:0.2; 12.31
İlerlemeye kadar geçen Medyan Süre (hafta)	22.0	23.0	Tehlike Oram: 1.032 r% 95 GA:0.876;1.216]
Genel Yanıt Oram (%)	31.6	24.5	Tedavi Farkı %7.1

f% 95 GA: 0.7; 13.51

*: Uygun hasta popülasyonuna bağlı olarak, çoklu karşılaştırmalar için düzeltilmiş ve statifikasyon faktörleri (hastalığın basamağı ve tedavinin bölgesi)

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çokmerkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir. KPS > 60 olan toplam 1006 hastaaşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir:
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir dosetaksel 75 mg/m²
• 5 siklus olarak 6 haftalık bir siklusta ilk 5 haftada haftalık olarak uygulanan dosetaksel30 mg/m²
• 10 siklus olarak her 3 haftada bir Mitoksantron 12 mg/m².
Her 3 rejim de, devamlı olarak günde iki kez 5 mg prednizon veya prednizolon ile kombinasyon halinde uygulanmıştır.
Her 3 haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolundasağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlıbulunmamıştır. Dosetaksel kollan ile kontrol kolunun etkinlik sonlanım noktalankarşılaştırması aşağıdaki tabloda özetlenmektedir:

Sonlanım noktası	Dosetaksel	Dosetaksel	Mitoksantron
	3 haftada bir	her hafta	3 haftada bir
Hasta sayısı	335	333	337
Medyan sağkalım (ay)	18.9	17.4	16.5
% 95 GA	(17.0-21.2)	(15.7-19.0)	(14.4-18.6)
Risk oranı	0.761	0.912	—
% 95 GA	(0.619-0.936)	(0.747-1.113)	—
p-değerit²	0.0094	0.3624	--
Hasta sayısı	291	282	300
PSA ** yanıt oram (%)	45.4	47.9	31.7
% 95 GA	(39.5-51.3)	(41.9-53.9)	(26.4-37.3)
p-değeri²	0.0005	< 0.0001	—
Hasta sayısı	153	154	157
Ağn yanıt oranı (%)	34.6	31.2	21.7
% GA	(27.1-42.7)	(24.0-39.1)	(15.5-28.9)
p-değeri²	0.0107	0.0798	—
Hasta sayısı	141	134	137
Tremor yanıt oram (%)	12.1	8.2	6.6
% 95 GA	(7.2-18.6)	(4.2-14.2)	(3.0-12.1)
p-değeri²	0.1112	0.5853	~~ .

tKatmanlı log rank testi * İstatistiksel anlamlılık eşiği= 0.0175**PSA: Prostat-Spesifik Antijen
Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yararsağlaması da mürnkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastalarıntedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli,randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS > 70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75mg/m², 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m') ya da sisplatin (100mg/m², 1.günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m²) ile kombinasyonhalinde dosetaksel (T) (75 mg/m², 1,günde) ile tedavi edilmiştir. Tedavi siklusunun süresi,TCF kolu için 3 hafta ve CF kolu için 4 hafta olmuştur. Hasta başına uygulanan medyansiklus sayısı, TCF kolu için 6 (1-16 aralıkla) ve CF kolu için 4 (1-12 dağılımla) olmuştur.İlerleme riskinde azalma % 32.1 olmuş ve TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun birTTP ile ilişkili bulunmuştur (p= 0.0004).
Genel sağkalım da, mortalite riskinde % 22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201). Etkinlik sonuçlan aşağıdaki tablodaözetlenmektedir:
Dosetaksel mide adenokarsinomu hastalanmn tedavisindeki etkinliği ²

Sonlanım noktası	TCF	CF
	n=221	n-224
Medyan TTP (ay)	5.6	3.7
(% 95 GA)	(4.86-5.91)	(3.45-4.47)
Risk oranı	1.473
(% 95 GA)	(1.189-1.825
*p değeri	0 .	0004
Medyan TTP (ay)	9.2	8.6
(% 95 GA)	(8.38-10.58)	(7.16-9.46)
2 yıllık tahmin	18.4	8.8
Risk oram	1.293
(% 95 GA)	(1.041-1.606)
* p değeri	0.0201
Genel Yanıt Oram (CR+PR) (%)	36.7	25.4
p değeri	0.0	106
En İyi Genel Yanıt Olarak	16.7	25.9
İlerleyici Hastalık (%)

Bas ve boyun kanseri

• Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX 323)
Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz IIIçalışmada incelenmiştir (TAX323). Bu çalışmada WIIO performans durumu Ö veya 1 olan,öpere edilemeyen lokal ilerlemiş, skuamöz hücreli baş boyun kanseri olan 358 hasta ikitedavi kolundan birine randomize edilmiştir. Dosetaksel koluna alınan hastalar 3 haftadabir, 5 gün süreyle, her gün sürekli inftizyon şeklinde dosetaksel (T) 75 mg/m², arkasındansisplatin (P) 75 mg/m" ve arkasından 5-florourasil (F) 750 mg/m² almıştır. Kemoterapininsonunda en kısa aralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığıilerlememiş olan hastalar kurumun kılavuzuna uygun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi(RT) almıştır. (TPF/RT)
Karşılaştırma koluna alman hastalar 3 haftada bir, 5 gün süreyle her gün sisplatin (P) 100 mg/m" arkasından 5- florourasil (F) 100 mg/m" almıştır. Kemoterapinin sonunda en kısaaralık olarak 4 hafta en uzun aralık 7 hafta olacak şekilde, hastalığı ilerlememiş olanhastalar kurumun kılavuzuna uveun şekilde 7 hafta süreyle radyoterapi (RT) almıştır.(PF/RT)
Bu çalışmadaki primer sonlamın noktası olan ilerleme görülemeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p= 0.0042 (medyanilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehindeanlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) şuasıyla 14.5 ay ve18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p= 0.0128. Etkililikle ilgili sonuçlaraşağıdaki tabloda gösterilmiştir:
Inoperabl, lokal ileri baş-boyun kanserli hastalann indüksiyon tedavisinde dosetakselin

etkinliği

Sonlamın noktası	Dosetaksel + Cis + 5-FUn=177	Cis + 5-FU n=T81
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA) ~ Ayarlanmış Risk oram (% 95 GA) * p-değeri	11.4 (10.1-14.0)	8.3 (7.4-9.1)
	0.70 (0.55- 0.89) 0.0042
Medyan sağkalım (ay) (% 95 GA) Risk oram (% 95 GA) ** p-değeri	18.6 (15.7-24.0)	14.5 (11.6-18.7)
	0.72 (0.56- 0.93) 0.0128
Kemoterapiye verilen en iyi genel vanıt (%) (% 94 GA)' *** p-değeri	67.8 (60.4-74.6)	53.6 (46.0-61.0)
	0.006
Çalışmadaki tedaviye verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-] (%) (% 95 GA) *** p-değeri	72.3 (65.1-78.8)	58.6 (51.0-65.8)
	0.006

Kemoterapi ± radyoterapiye verilen medyan yanıt süresi (ay)	n=128	VO o 1—1 %
(% 95 GA)	15.7	11.7
Risk oranı	(13.4- 24.6)	(10.2-17.4)
Risk oranı	0.72
(% 95 GA)	(0.52-0.99)
** p-değeri	0.0457

1 den düşük tehlike oram dosetaksel+ sisplatin+ 5 FU lehindedir.
* Cox modeli (Primer tümörün yeri. T ve N klinik evresi WHO Performans Skalası içinayarlama)
* * Log-rank testi*** Chi-square testi
TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı Ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p=0.01, EORTC QLQ-C30 skalasıkullanılmıştır).
* Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksivon tedavisi (TAX 324)
Lokal ileri, skuamöz hücreli baş ve boyun kanseri (SCCFIN) olan hastaların indüksivon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık etiketli, randomize birfaz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).
Bu çalışmada lokal ilerlemiş skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan ve WHO performans durumu 0 veya 1 olan 501 hasta iki tedavi kolundan birine randomizeedilmiştir. Araştırma popülasyonu teknik olarak rezeke edilemeyen hastalığı olan, cerrahişifa ihtimali düşük olan ve organ korunması amaçlanan hastalardan oluşmuştur.Dosetaksel kolundaki hastalara 1. günde intravenöz infüzyon yoluyla dosetaksel (T) 75mg/m², arkasından sisplatin (P) 100 mg/m" ve ardından 1. günden 4.güne kadar sürekliinfüzyon yoluyla 5- florourasil (F) 1000 mg/m" verilmiştir. Sikluslar her 3 haftada bir, 3siklus şeklinde tekrarlanmıştır. İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre(TPF/ CRT) kemoradyoterapi (CRT) alması gereklidir.
Karşılaştırma kolundaki hastalar 1.günde sisplatin (P) 100 mg'm², arkasından sürekli infüzyon yoluyla 5-florourasil (F) günde 1000 mg/m" dozda 1.günden 5.güne kadaruygulanmıştır. Sikluslar üç haftada bir olmak üzere 3 siklus olarak tekrarlanmıştır.İlerleyici hastalığı olmayan bütün hastaların protokole göre (PF/ CRT) CRT almasıgereklidir.
Her iki tedavi grubundaki hastalar indüksivon kemoterapisini takiben, en son siklusun başlangıcından itibaren 8 haftadan geç olmamak ve minimum zaman aralığı 3 hafta olacakşekilde, 7 hafta süreyle CRT alması gerekmiştir (en son siklusun 22. gününden 56 gününekadar). Radyoterapi sırasında karboplatin (EAA 1.5) bir saatlik intravenöz infüzyonyoluyla haftada bir uygulanmıştır, maksimum 7 doz verilmiştir. CRT tamamlandıktansonra uygun olan her anda hastalığın primer yerleşiminde ve/veya boyunda cerrahimüdahale yapılması düşünülebilmiştir. Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanımnoktası olan genel sağkalım (OS) PF'ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüdedaha uzun (log-rank testi. p= 0.0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF'ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oram % 30 dur.Sekonder sonlamın noktası ilerleme görülmeyen sağkalım'dır ve ilerleme veya Ölümaçısından riskte

%

29 oranında düşüş gözlenmiştir.
Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay. PF için 13.1 ay) Bu sonuç da istatiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004). Etkinlikle ilgili sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

Lokal ileri skuamöz hücreli baş ve bovun kanseri olan hastaların indüksivon tedavisinde

dosetakselin etkililiği (Tam analiz grubu)

Sonlamın noktası	Dosetaksel + Cis + 5-FUn=225	Cis+ 5-FU n= 246
Medyan genel sağkalım (ay) (% 95 GA)	70.6 (49. 0- NA)	30.1 (20.9-51.5)
Ayarlanmış Tehlike oranı (% 95 GA) * p-değeri	0.70 (0.54- 0.90) 0.0058
Medyan progresyonsuz sağkalım (ay) (% 95 GA) ~	35.5 (19.3-NA)	13.1 (10.6-20.2)
Tehlike oranı (% 95 GA) ** p-değeri	0.71 (0.56-0.90) 0.004
Kemoterapive (CR+PR) verilen en iyi aenel vanıt (%)	71.8	64.2
(% 94 GA)	(65.8-77.2)	(57.9-70.2)
*** p-değeri	0.070
Çalışmadaki tedaviye (CR+PR) verilen en iyi genel yanıt [kemoterapi +/-(% )	76.5	71.5
(% 95 GA)	(70.8-81.5)	(65.5-77.1)
*** p-değeri	C	).209

1 den düşük tehlike oranı dosetaksel + sisplatin + 5FU lehindedir.
* ayarlanmam ış log-rank testi
** ayarlanmamış log-rank testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır
*** Chi square testi, çoklu kıyaslamalar için ayarlanmamıştır
NA- uygun değil _

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel Özellikler

Emilim:

Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/rrf dozlarda Faz 1 çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üçbölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yanlanma süreleri a fazı için 4, (3 fazı için 36ve y fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardanyavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/nr dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 pg/ml ve buna uyan AUC 4.6 h. ug/ml'dir. Toplam vücut klerensi ve sabit hal dağılımhacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L'dir. Total ^cut klerensinin bireylerarası farklılığı yaklaşık % 50'dir. Dosetaksel % 95'in üzerinde bir oranda proteinebağlanır.

Eliminasyon:

¹⁴-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarda hem feçeste atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktiviteninsırasıyla % 6 ve % 75Tdir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık % 80'i ilk 48 saatte, birmajör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmıdeğişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasvon famakokinetiği

Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasvon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1 .araştırmalarında tahminedilenlere çok yalandır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti iledeğişmemiştir.

Karaciğer fonksivon bozukluğu

Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının > 1.5misli, beraberinde alkalen fosfataz normalin üst sınırmın > 2.5 misli), total klerensortalama

%

27 azalmıştır (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı

Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisinve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi

Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde hiç etkisini olmadığını (C_max ve EAA) ve dosetakselin anakapesitabin metaboliti S'-DFUR'un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığımgöstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi

Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klirensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatininfarmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Prednizon ile etkileşimi

Prednizonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednizonun dosetakselinfarmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştınlmamıştır.
Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde

in vitroin vivo

mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür.Ancak, Ames testinde veya CHO/ HGPRT gen mutasyon testinde mutajenitegöstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.
Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen teslisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etanol (anhidrat)
Sitrik asit Makrogol 300Polisorbat 80

6.2. Geçimsizlikler

Bu tıbbi ürün, kısım 6.6'da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flako

n
24 ay

Dilüsvondan sonra:

% 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz ile seyreltil dikten sonra ve fiziksel kull

anım6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25 °Cuin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
Seyreltilmiş tıbbi ürünün kullanımı için, Bkz. Bölüm 6.3

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Klorobütil elastomerik kapak ve plastik kapşonlu alüminyum mühürlü 16 ml'lik flakon (Tip I cam ONCO-TAIN kaplamalı veya ONCO-TAIN kaplamasız)
Ambalaj içeriği: 1 x 16 mİ

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOCETAXEL HOSPIRA antineoplastik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, DOCETAXEL HOSPIRA çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasındadikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.
DOCETAXEL HOSPIRA konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOCETAXEL HOSPIRA konsantre veyainfüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulamanın hazırlanması:

Kullanmadan önce seyreltilmelidir.

Dosetakselin diğer ilaçlarla karıştırılmaması önerilmemektedir.
DOCETAXEL HOSPIRA. infiizyonluk çözelti hazırlamak için kullanılan yumuşatılmış PVC ekipmam veya aleti ile temas etmemelidir. Hastanın, PVC infüzyon torba veyasetlerden süzülen plastisize DEHP (di-2-etilhekzil ftalatfta maruz kalmasını en azaindirmek amacıyla DOCETAXEL HOSPIRA, şişelerde (cam, polipropilen ) veya plastiktorbalarda (polipropilen, polvolefm ) saklanmalı ve polietilen- hatlı uygulama setleri ileuygulanmalıdır.
Aşağıdakilerden birini içeren 250 mElik infüzyon torbası veya şişesine gereken hacim kadarım enjekte ediniz:
- Sodyum klorür, 8 mg/ml (% 0.9)
- Glikoz, 50 mg/ml (% 5)
185 mg dosetaksel dozundan daha büyük miktarda doz gerekiyorsa, 0.74 mg/ml'lik dosetaksel konsantrasyonunu geçmeyecek daha büyük bir infüzyon aleti kullanınız:
% 0.9 sodyum klorür veya % 5 glikoz ile seyreltildikten sonra ve fiziksel kullanım sırasında 25 ° C altında 4 saat içinde kullanılmalıdır. Mikrobiyolojik olarak, infüzyonpreparatı derhal kullanılmalıdır. Derhal kullanılmadığı takdirde kullanım öncesindekisaklama süresi ve koşullan kullanıcıya aittir ve dilüsyon, kontrollü ve aseptik şartlarda yeralmadıkça 2-8 ° C'de 24 saati geçmemelidir.
Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, DOCETAXEL HOSPIRA infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Oma İlaç, Tekstil, Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd.Şti.
Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok. Ann İş Merkezi No: 9/4-5-6 Kavacık- İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

¹
Dosetaksel, trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO lann insidansı > 5;kardivak olaylann insidansı > 1)
²
Katmanlandınlmamış log rank testi
41.6 aylık medyan takip zamanı ile yürütülen güncel bir sağkalım analizinde sürekli TCF rejimi lehinde olmasına rağmen artık istatistiksel olarak anlamlı bir fark gösterilmemiştirve 18 ve 30 aylık takipte TCF'nin CF've göre yaran belirgin şekilde gözlemlenmiştir.
Genel olarak, yaşam kalitesi (QoL) ve klinik yarar sonuçları sürekli olarak TCF kolu lehine düzelmeye işaret etmiştir. CF ile tedavi edilen hastalarla karşılaştırıldığında, TCF ile tedaviedilen hastalarda QLQ-C30 anketiyle değerlendirilen genel sağlık durumunda % 5oranında kötüleşmenin olmasına kadar geçen süre (p= 0.0121) ve Kamofsky performansıkötüleşmesine kadar geçen süre daha uzun olmuştur. (p= 0.0088).

Docetaxel Hospira 160 Mg / 16 Ml İnfüzyon İçin Çözelti İçeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Yardımcı maddeler:

3. FARMASÖTİK FORM

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik reaksiyonlar

Meme kanseri

Küçük hücreli olmavan akciğer kanseri

Över kanseri

Baş-boyun kanseri

Prostat kanseri

Mide Adenokarsinomu

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Meme kanseri

T

Küçük hücreli olmavan akciğer kanseri

Över kanseri

Bas ve boyun kanseri

Prostat kanseri

Mide Adenokarsinomu

Yİ ÜÇ

Genel

Meme kanseri için adjuvan tedavi:

Sisplatin ile kombinasyonda:

Kapesitabin ile kombinasyonda:

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyond

Uygulama şekli

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

Pedivatrik popülasyon:

Yaşlılar:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik etkiler:

Hipersensitivite reaksiyonları:

Deri reaksiyonları:

Karaciğer yetmezliği:

ının

Böbrek yetmezliği:

Sinir sistemi:

Kardivak toksisite:

Diğer:

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uvanlar Komplike nötropeni

Gastrointestinal reaksiyonlar

K onj esti f kal p vetm ezl i âi

Lösemi

4+ nodul bulunan hastalar

Yaşlı hastalar

%

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

in vitro%in vivoinvitro

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

l'reme yeteneği (fertilite)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

4-

%%

Bildirilen istenmeyen etkiler: .

İmmün sistem hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler>1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

>1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen etkiler> 1/1000 ila < 1/100

1

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları

Çok seyrek:Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

SIM

•y m

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler > 1/1*0

•y _m