Combo 50 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Sildenafil Sitrat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

COMBO 50 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Sildenafil sitrat

Yardımcı maddeler:

Kroskarmelloz sodyum FD&C Sarı No 5 alüminyum lak0,009 mg
Yardımcı maddeler için 6.1."e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet.
Oral uygulama için 50 mg sildenafil içeren, mavi, bir yüzü çentikli, oblong tablet olarak mevcuttur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasvonlar

COMBO, yeterli bir seksüel performans için gerekli peni! ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisindeendikedir.
COMBO'nun etkili olabilmesi için seksüel stimülasyon gereklidir.
COMBO kadınlarda endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Yeterli bir seksüel performans için gerekli penil ereksiyonun sağlanamaması veya sürdürülememesi olarak tanımlanan erektil disfonksiyonun semptomatik tedavisinde çoğuhasta için önerilen doz, gerektikçe, cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınan 50 nıg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Etkinlik ve tolerabiliteye bağlı olarak, önerilen en yüksek doz olan 100 mg'a yükseltilebilir ya da 25 mg^Ta düşürülebilir. Önerilen en yüksek doz 100 mg'dır. Önerilen en yüksek doz sıklığıgünde bir kezdir.

Uygulama şekli:

COMBO tabletleri oral olarak uygulanır.
Etkinin başlaması, yemeklerle beraber alındığında aç kamına alınmasına kıyasla gecikebilir (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik Özellikler).
Güçlü sitokrom P450 CYP3A4 inhibitörieri (örn. eritromisin, sakinavir, ketokonazol. itrakonazol) ile birlikte kullanım, artan sildenafıl plazma konsantrasyonları ileilişkilendirilmiştir (Bkz. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).Yüksek plazma konsantrasyonları gerek advers olayları gerekse etkinliği artıracağı için buhastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.
Ritonavir HIV ile enfekte olmayan sağlıklı gönüllülerde sistemik sildenafıl konsantrasyonlarını çok büyük oranda arttırmıştır (EAA'da 11 katı kadar artış, Bkz. 4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri), bu farmakokinetik veriler gözönünde bulundurularak. 48 saatlik bir dönem içinde 25 mg'lık bir sildenafıl dozununaşılmaması önerilmektedir.
Sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini potansiyalize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler veya nitratların herhangi bir formu ile beraberkullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
COMBO'nun alfa-blokerler ile birlikte kullanıldığı durumlarda, postüral hipotansiyon gelişme potansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce hastalaralfa-bloker tedavisi İle stabilize edilmiş olmalıdır. İlave olarak, sildenafıl tedavisine düşükdozlarda başlanması da düşünülmelidir (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafıf-orta şiddette (kreatinin kierensi = 30 - 80 ml/dakika) renal bozukluğu olan hastalarda (Bkz. Bölüm 5.2. Farmakokinetik özellikler / BöbrekYetmezliği) dozaj ayarlamaları gerekli değildir. Şiddetli renal bozukluğu (kreatinin kierensi <30 ml/dakika) olan hastalarda sildenafıl kierensi azaldığından 25 mg'lık doz düşünülmelidir.Hepatik bozukluğu olan hastalarda (örneğin sirozda) sildenafıl kierensi azaldığından (Bkz.
5.2. Farmakokinetik özellikler / Karaciğer yetmezliği) 25 mg'lık doz düşünülmelidir.

Pediyatrik popütasyon:Geriyatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda dozaj ayarlamaları gerekli değildir.
• İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşın duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.
• Nitrik oksit / siklik GMP yolu üzerine bilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm
5.Farmakolojik Özellikler), sildenafılin nitratların hipotansif etkilerini potansiyalize ettiği gösterilmiştir ve bu nedenle nitrik oksit açığa çıkaran bileşikler (amil nitrat,butil nitrat gibi) veya nitratların herhangi bir formu ile beraber (Nitrogliserin,isosorbid mononitrat. isosorbid nitrat, pentaeritritol tetranitrat, eritritol tetranitrat,isosorbid dinitrat / fenobarbitai gibi) verilmesi kontrendikedir,
• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.
• Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar (sildenafıl dahil) seksüel aktivitenin tavsiyeedilmediği hastalarda (stabil olmayan anjina gibi ciddi kardiyovasküler bozukluklar veciddi kardiyak hastalıklarda) önerilmez.
Sildenafilin güvenliliği aşağıdaki hasta gruplarında çalışılmamıştır dolayısıyla daha ileri bilgi edininceye kadar bu hastalarda kullanılması kontrendikedir:
• Ciddi karaciğer yetmezliği,
• Hipotansiyon (Kan basıncı< 90/50 mmHg),
• Geçirilmiş miyokard enfarktüsü olanlar.
• Retinitis pigmentosa gibi herediter dejeneratif retinal bozukluğu olanlar (bu hastalarınaz bir kısmında genetik retinal fosfodiesteraz bozukluğu vardır).

4.4. Özet kullanım uyarıları ve önlemleri

Farmakolojik tedaviye başlamadan önce, erektil disfonksiyonu teşhis etmek, altta yatan potansiyel sebepleri belirlemek için hastanın anamnezinin tam olarak alınması ve fizikmuayenesi gereklidir.
Seksüel aktiviteye eşlik eden belli derecede kardiyak risk söz konusudur. Bu nedenle, hekim erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce hastanın kardiyovasküler durumunu tetkiketmelidir.
Seksüel aktivite tavsiye edilmeyen erkeklerde erektil disfonksiyon ajanları kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Miyokard enfarktüsü, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler hemoraji ve geçici iskemik atak da dahil olmak üzere ciddi kardiyovasküler olaylar, erektil disfonksiyoniçin sildenafıl kullanımı ile geçici olarak ilişkilendirümiş pazarlama sonrası bildirimlermevcuttur. Hepsinde olmamakla beraber, hastaların çoğunda önceden bir kardiyovasküler riskfaktörü olduğu bilinmektedir. Bu olayların çoğunun cinsel aktivite sırasında veya hemensonrasında ve bazılarının ise, herhangi bir cinsel aktivite olmaksızın, sildenafil kullanımım
takiben kısa sürede meydana geldiği bildirilmiştir. Diğer olayların ise sildenafıl kullanımından ve cinsel aktiviteden saatler, hatta günler sonra meydana geldiği bildirilmiştir.Bu olayların sildenafıl kullanımı, cinsel aktivite, hastanın altta yatan kardiyovaskülerhastalığı, bu faktörlerin bir kombinasyonu ya da diğer faktörler ile direkt olarakilişkilendirilmesi mümkün değildir.
Klinik çalışmalarda, sildenafılin kan basıncında geçici düşüşlere yol açan, sistemik vazodilatör özellikleri olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).Çoğu hastada, bu durumun ilgili sonuçlan azdır ya da hiç yoktur. Fakat doktorlar sildenafılvermeden önce, altta yatan belli durumlara sahip hastaların, özellikle cinsel aktivite ile birlikteolan durumlarda bu vazodilatör etkilerden etkilenip etkilenmeyeceklerini dikkatle göz önündebulundurmalıdırlar. Vazodilatörlere karşı artmış duyarlılığı olan kişiler arasında; sol ventrikülçıkış (outflow) obstrüksiyonu olanlar (örneğin aort stenozu, hipertrofık obstrüktifkardiomiyopati) veya kan basıncının otonomik kontrolünde ciddi bozulma ile kendinigösteren nadir bir sendrom olan multipl sistem atrofısi olanlar bulunmaktadır.
Alfa-bloker tedavisi gören hastalarda beraberinde sildenafıl uygulanması duyarlı bazı bireylerde hipotansiyona yol açabileceğinden, dikkatli olunması Önerilir (Bkz, 4.5. Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Postüral hipotansiyon gelişmepotansiyelini en aza indirmek için, sildenafıl tedavisine başlanmadan önce hastaların alfa-bloker tedavisinde hemodinamik olarak stabil olmaları gerekir. Sildenafıl tedavisine düşükdozlarda başlanması düşünülmelidir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Hekimler, ayrıca,postüral hipotansif semptomlar söz konusu olduğunda ne yapılması gerektiği konusundahastalarına tavsiyede bulunmalıdırlar.
Zaten uygun dozda PDE5 inhibitörü kullanan hastalara alfa-bloker tedavisi en düşük dozda başlatılmalıdır. Alfa-bloker dozunda basamaklı artış PDE5 inhibitörü kullanımı ile birliktekan basıncında daha çok düşüş ile ilişkilendirilebilir.
PDE5 inhibitörlerinin ve alfa-blokerlerin birlikte güvenli kullanımı intravasküler hacim azalmasının ve diğer antihipertansif ilaçların da dahil olduğu, diğer değişkenlerdenetkilenebilir.
COMBO nitratların hipotansif etkisini kuvvetlendirir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar). Erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar, penisin anatomik deformasyonlannda(angülasyon, kavemosal fibrosis veya Peyronie hastalığı gibi) veya priapizme sebepolabilecek predispoze durumlarda (orak hücre anemisi, multiple miyelom veya lösemi gibi)dikkatli kullanılmalıdırlar.
Sildenafilin diğer erektil disfonksiyon tedavileri ile kombine kullanımının etkinlik ve güvenliliği henüz değerlendirilmemiştir. Bu sebeple bu tür kombine uygulamalar tavsiyeedilmez.
İnsan trombosit hücreleri ile yapılan

in vitro

çalışmalar sildenafilin, sodyum nitroprusiatın antiagregan etkisini artırdığını göstermektedir. Kanama bozukluğu veya aktif peptik ülseriolan hastalarda sildenafilin kullanımına ilişkin emniyet bilgisi mevcut değildir. Bu sebeple butür hastalarda COMBO kullanılmadan Önce yarar/zarar değerlendirmesi dikkatle yapılmalıdır.Özellikle yaşlı, kan vizkositesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.Sildenafilin de dahil olduğu PDE5 inhibitörlerinin kullanılmasıyla az sayıda pazarlamasonrası ve klinik araştırma vakasında ani işitme kaybı veya sağırlık bildirilmiştir. Buhastaların çoğu ani işitme kaybı veya sağırlık için risk faktörlerine sahipti. PDE5inhibitörlerinin kullanımıyla ani işitme kaybı veya sağırlık arasında nedensellik ilişkisisaptanmamıştır. Ani işitme kaybı veya sağırlık gelişmesi durumunda hastalara sildenafilkullanımına son vermeleri ve hemen bir doktora danışmaları tavsiye edilmelidir.
Bu tıbbi ürün her tablette 0.82-1.12 mg sodyum ihtiva eder. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
COMBO boyar madde olarak FD&C San No 5 alüminyum lak içerir. FD&C Sarı No 5 alüminyum lak alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer ilaçların COMBO üzerine etkisiİn vitro çalışmalar

.
Sildenafil metabolizması başlıca sitokrom P450 (CYP)'nin izoformları 3A4 (majör yol) ve 2C9 (minör yol) ile düzenlenmektedir. Bu sebeple bu izoenzimlerin inhibitörleri sildenafilklerensini azaltabilir.

İn vivo çalışmalar:

Klinik çalışma verilerinde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri, ketokonazol. eritromisin. simetidin gibi CYP3A4 inhibitörleri ile beraber uygulandığında sildenafilinklerensinde azalma olduğunu ortaya koymuştur. Bununla birlikte, bu hastalarda yan etkiinsidansında bir artış olmamasına rağmen. CYP3A4 inhibitörleri ile beraber sildenafiluygulanacaksa. 25 mg'lık doz verilmelidir.
Kuvvetli bir P450 inhibitörü olan F1IV proteaz inhibitörü ritonavirin, kararlı durum seviyelerinde (500 mg bid), birlikte uygulanan tek doz sildenafilin (lOOmg) C_ma)ts'ında 4 kat(%300) ve EAA'sında 11 kat (%1000) bir artış meydana gelmiştir. 24 saat sonra, sildenafilintek başına uygulanmasıyla 5 ng/ml olan plazma seviyesine kıyasla, sildenafil plazmaseviyeleri yaklaşık 200 ng/ml olmuştur. Bu durum ritonavirin P450 substratlannın büyükçoğunluğu üzerine olan belirgin etkileriyle uyumludur. Sildenafılin ritonavir farmakokinetiğiüzerine etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).
Bir CYP3A4 inhibitörü olan. HIV proteaz inhibitörü sakinavirin, kararlı durumda (1200 mg tid), 100 mg tek doz sildenafıl ile birlikte uygulanması, sildenafıl C_maks'mda %140 vesildenafıl EAA'sında %210'luk bir artışa yol açmıştır. Sildenafılin sakinavir farmakokinetiğiüzerine etkisi yoktur (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli). Ketokonazol veitrakonazol gibi daha güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin etkilerinin daha büyük olması beklenir.Diğer proteaz inhibitörleri ile sildenafıl arasında etkileşim çalışmaları yapılmamışsa da, eşV-zamanlı kullanımlarının sildenafıl konsantrasyonlarını arttıracağı düşünülmektedir.
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri kullanan hastalarda sildenafıl dozu tavsiye edildiği şekilde uygulandığında, sildenafılin maksimum serbest plazma konsantrasyonu herhangi bir bireyiçin 200nM'vi geçmemiş ve uyumlu bir şekilde iyi tolere edilmiştir.
Spesifik bir CYP3A4 inhibitörü olan, kararlı durumda seviyesindeki (5 gün boyunca 500 mg bid) eritromisin ile birlikte, 100 mg tek doz sildenafıl uygulandığında, sildenafılin sistemikyararlanımında (EAA) %182^rlik bir artış olmuştur. Normal sağlıklı erkek gönüllülerde, üçgün boyunca günde 500 mg uygulanan azitromisinin, sildenafıl veya dolaşımdaki başlıcametabolitinin C_maks- T_maks, eliminasyon hız sabiti veya izleyen yan ömrü üzerine etkisine dairherhangi bir kanıt bulunmamıştır.
Non-spesifık bir CYP3A4 inhibitörü ve sitokrom P450 inhibitörü olan simetidin (800mg), 50 mg sildenafıl ile birlikte sağlıklı gönüllülere uygulandığında, plazma sildenafılkonsantrasyonlarında % 56'lık bir artışa yol açmıştır.
Bağırsak duvarı CYP3A4 metabolizmasının zayıf bir inhibitörü olan greyfurt suyu, sildenafıl plazma seviyelerinde hafif artışlara yol açabilir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde, kararlı durum konsantrasyonlarındaki sildenafıl (80 mg t.i.d) ile endotelin reseptör agonisti bosentanın (CYP3A4'ün, CYP2C9'un ve muhtemelen sitokromP450 2C19^run orta dereceli indükleyicisi) eş-zamanlı kullanıldığı bir çalışmada sildenafılinEAA %63, Cmaks değeri %55 azalmıştır. Rifampin gibi CYP3A4^Tün güçlü indükleyicileri ileeş-zamanlı uygulamaların plazma sildenafıl konsantrasyonlannda daha büyük düşüşlereneden olacağı düşünülmektedir.
Antasidlerin (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit) tek doz olarak verilmesi sildenafılin biyoyararlanımım etkilememiştir.
Spesifik etkileşme çalışmaları tüm ilaçlar ile yapılmamış olmasına rağmen, popülasyon farmakokinetik analizleri (tolbutamid, varfarin, fenitoin gibi) CYP2C9 inhibitörleri, (selektifserotonin gerialım inhibitörleri. trisiklik antidepresanlar gibi) CYP2D6 inhibitörleri, tiyazidve ilgili diüretikler, kıvrım diüretikleri ve potasyum tutucu diüretikler, anjiyotensindönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri. kalsiyum kanal blokerleri, beta-adrenoreseptörantagonistleri veya (rifampisin, barbitüratlar gibi) CYP450 metabolizmasını arttıran ilaçgruplan ile sildenafılin beraber uygulanmasının sildenafılin farmakokinetiği üzerine hiçbiretkisinin olmadığını göstermiştir.

COMBO'nun diğer ilaçlar üzerine etkisi:

İn vitro çalışmalar:

Sildenafıl, sitokrom P450 izoformları olan 1A2, 2C9, 209, 2D6. 2E1, ve 3A4 (ICso> 150 mikromolar)'ün zayıf bir inhibitörüdür. Tavsiye edilen dozların ardından sildenafılin zirveplazma konsantrasyonu yaklaşık 1 mikromolar olduğunda, COMBO'nun bu izoenzimlereait substratların klerensini değiştirmesi beklenmez.
Teofılin veya dipridamol gibi non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörleri ve sildenafıl arasında etkileşme olduğuna dair veri mevcut değildir.

in vivo çalışmalar:

Nitrat bileşeninden dolayı bir potasyum kanal aktivatörü ve nitrat hibriti olan nikorandilin sildenafıl ile ciddi etkileşim potansiyeli bulunmaktadır. Nitrik oksid/sGMP yolu üzerinebilinen etkisi ile uyumlu olarak (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler), sildenafılinnitratların hipotansif etkisini potansiyalize ettiği gösterilmiştir. Bu sebeple sildenafılin,nitratların herhangi bir formu veya nitrik oksid açığa çıkaran bileşikler ile beraberkullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).
Üç spesifik ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında, doksazosin tedavisi ile stabilize edilmiş benign prostat hiperplazisi (BPH) olan hastalara eşzamanlı olarak alfa-bloker doksazosin (4 mg ve8 mg) ile sildenafil (25 mg, 50 mg ya da 100 mg) uygulanmıştır. Bu çalışmapopülasyonlarında. yatarak ölçülen kan basıncında sırasıyla ortalama 7/7 mmHg, 9/5mmHg ve 8/4 mmHg ek azalma ve ayakta ölçülen kan basıncında ortalama 6/6 mmHg, 11/4mmHg ve 4/5 mmHg ek azalma gözlemlenmiştir. Doksazosin tedavisi ile stabilize edilenhastalara eşzamanlı olarak sildenafıl ve doksazosin uygulandığında, nadir de olsa,semptomatik postüral hipotansiyon yaşayan hastalara ilişkin bazı bildirimler olmuştur. Bubildirimler arasında baş dönmesi ve sersemlik yer almakta ancak senkop bulunmamaktadır.Alfa-bloker tedavisi uygulanmakta olan hastalara aynı zamanda sildenafıl uygulanması,duyarlı bazı bireylerde semptomatik hipotansiyona yol açabilmektedir (Bkz. 4.2. Pozoloji veuygulama şekli ve 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Aşağıda belirtilen antihipertansif tedavi sınıfları; diüretikler, beta-blokerler, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri. antihipertansif medikal ürünler (vazodilatör vesantral etkili), adrenerjik nöron blokerleri. kalsiyum kanal blokerleri ve alfa-adrenoreseptörblokerler, plasebo uygulanmasına kıyasla siidenafıl alan hastalardaki yan etki profilindehiçbir değişiklik göstermemişlerdir. Hipertansif hastalarda, siidenafıl (100 mg) ile beraberamlodipin uygulanan spesifik bir etkileşme çalışmasında, yatar konumdaki sistolik kanbasıncında 8 mmHg'lık ilave bir düşüş olmuştur. Bununla ilgili olarak yatar konumdakidiastolik kan basıncındaki ilave düşme 7 mmHg'dır. Kan basıncındaki bu ilave düşüşler,sildenafılin sağlıklı gönüllülere tek başına uygulandığı zaman görülene benzer olmuştur(Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).
COMBO'nun emniyetine ait verilerin analizinde siidenafıl ile beraber antihipertansif ilaç kullanan ve kullanmayan hastalarda yan etki profilinde hiçbir farklılık görülmemiştir,_wHer ikisi de CYP2C9 tarafından metabolize edilen tolbutamid (250 mg) veya varfarin (40
mg) ile beraber 50 mg siidenafıl uygulandığında önemli bir etkileşim gösterilmemiştir. Siidenafıl (100 mg). her ikisi de CYP3A4 substratı olan, HIV proteaz inhibitörleri ritonavirve sakinavirin kararlı durum farmakokinetiğini etkilemez.
Sildenafil (50 mg), 150 mg aspirinin sebep olduğu kanama süresindeki uzamayı potansiyalize etmemiştir.
Siidenafıl (50 mg), sağlıklı gönüllülerde 80 mg/dflık ortalama maksimum alkol seviyelerinde alkolün hipotansif etkisini potansiyalize etmemiştir.
Kararlı durum konsantrasyonlarında (80 mg t.i.d.) siidenafıl bosentanın (125 mg t.i.d.) EAA'nı %50. C_mak_s değerini %42 artırmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

_w Gebelik kategorisi: B
COMBO, kadınlarda kullanım için endike değildir.

Gebelik dönemi

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında oral sildenafil uygulamasını takiben, ilişkili hiçbir yan etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri).Gebelik dönemindeki kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Dişi sıçanlara 36, erkek sıçanlara 102 güne kadar, günde 60 mg/kg siidenafıl uygulanması ile (insanlarda, erkek cinsiyette gözlenen EAA değerinin 25 katını oluşturan bir dozda)fertilitede azalma görülmemiştir.
Sağlıklı gönüllülerde, oral yolla 100 mg siidenafıl uygulamasının ardından sperm motilitesine veya morfolojisine hiçbir etki olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme bozukluğu bildirildiği için araç ve makine kullanırken hastalar dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sildenafilin güvenlilik profili. 67 plasebo kontrollü klinik çalışmada önerilen doz rejimi kullanan 8691 hasta verisi esas alarak oluşturulmuştur. Sildenafil ile tedavi edilenhastalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısı, yüz kızarması, dispepsi. görmebozuklukları, nazal konjesyon. sersemlik ve görmede renklerin bozulmasıdır.
Pazarlama sonrası çalışmalarda gözlenen advers reaksiyonlar 9 yıldan uzun bir sürede elde edilmiştir. Tüm advers reaksiyonların Ruhsat Sahibime bildirilmemesi ve güvenlilikveritabanına eklenmemesinden dolayı, bu reaksiyonların sıklıkları güvenilir bir şekildebelirlenememektedir.
Klinik çalışmalarda görülen ve pazarlama sonrası raporlanan plasebodan daha yüksek insidansa sahip, tıbbi açıdan önemli tüm advers reaksiyonlar sistem organsınıflandırılması ve sıklığı ile aşağıda verilmektedir: Çok yaygın (>I/10); yaygın (>1/100ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100): seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10000). bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Pazarlama sonrası deneyimde bildirilen, tıbbi açıdan önemli advers reaksiyonların sıklığı bilinmiyor olarak verilmiştir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Seyrek : Hipersensitivite reaksiyonları

Sinir sistemi bozuklukları

: Baş ağrısı : Sersemlik
: Somnolans. hipoestezi
: Serebrovasküler olay, senkop
: Geçici iskemik atak, nöbet, tekrarlayan nöbet
: Görmede bozukluklar, görmede renklerin bozulması : Konjunktiva hastalıkları, göz hastalıkları, lakrimasyon hastalıkları,diğer göz hastalıkları
: Göz ağrısı, gözde kanlanma / kızarma, non-artritik anterior iskemik optik nöropati (NAION), retinal vasküler oklüzyon

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın olmayan : Vertigo, kulak çınlaması
Seyrek : Sağırlık*

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan : Palpitasyonlar. taşikardi
Seyrek :Miyokard infarktüsü, atrıyal fıbrilasyon
Bilinmiyor : Ventriküler aritmi, stabil olmayan anjina. ani kardiyak ölüm

Vasküler bozukluklar

Yaygın :Yüzde kızarma
Seyrek :Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar

Yaygın :Nazal konjesyon
Seyrek :Epistaksis

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Dispepsi
Yaygın olmayan : Kusma, bulantı, ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan : Döküntü
Bilinmiyor : Steven Johnson Sendromu. toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik bozukluklarıÜreme sistemi bozuklukları

Bilinmiyor : Priapizm. ereksiyon süresinde uzama

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine İlişkin hastalıklar

Yaygın olmayan : Göğüs ağrısı, yorgunluk

Araştırmalar

Yaygın olmayan : Kalp atım hızında artış
* Kulak ve iç kulak hastalıkları: Ani sağırlık. Pazarlama sonrası deneyim ve klinik çalışmalarda, PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla ilişkili düşük sayıda ani duyma kaybıbildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gönüllülerde yapılan ve tek doz olarak 800mg'a kadar çıkılan çalışmalarda görülen yan etkiler daha düşük dozlarda görülen yan etkilere benzer ancak insidans oranları ve ciddiyetidaha yüksek olmuştur. 200 mg sildenafıl uygulandığında etkinlikte artış olmamış takat yanetkilerin (baş ağrısı, yüzde kızarıklık, sersemlik, dispepsi, nazal konjesyon, görmedebozukluk) insidansında artış olmuştur.

Tedavi:

Aşırı doz vakalarında standart destekleyici yaklaşımlar uygulanmalıdır. Sildenafıl plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrarla atılmadığı için diyalizin sildenafılklerensini hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar; Fosfodiesteraz inhibitörleri ATC kodu: G04B E03
Sildenafıl, erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Seksüel stimülasyona doğal bir cevap sonucu penise kan akımını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu düzeltir.
Penisin ereksiyonunu sağlayan fizyolojik mekanizma seksüel stimülasyon esnasında corpus kavernosumdan nitrik oksit (NO) serbest bırakılmasını gerektirir. Daha sonra nitrik oksitguanilat siklaz enzimini aktive eder ve bu siklik guanozin monofosfat (sGMP) düzeyindeartış ile sonuçlanır ki, böylece korpus kavemosumdaki düz kasların gevşemesi ve kanınkorpus kavemosum içine dolması sağlanmış olur.
Sildenafıl, korpus kavemosumdaki sGMP'nin degradasyonundan sorumlu sGMP'ye spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) enziminin potent ve selektif bir inhibitörüdür.Sildenafıl, ereksiyon üzerine periferik bir etki yerine sahiptir. Sildenafilin izole insankorpus kavemosumunda direkt bir gevşetici etkisi yoktur ancak bu doku üzerinde bulunannitrik oksidin gevşetici etkisini artırma potansiyeline sahiptir. Seksüel stimülasyon ileolduğu gibi, NO/sGMP yolu aktive olduğunda, sildenafilin PDE5 enzimini inhibe etmesikorpus kavemosumdaki sGMP seviyelerinde artışa sebep olur. Bu sebeple COMBO'nunamaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini gösterebilmesi için seksüel stimülasyongereklidir.

Klinik çalışmalar:

Sildenafıl. kan basıncında hafif ve geçici düşmelere sebep olur, ancak vakaların çoğunda bu klinik bir etki oluşturmaz. 100 mg oral dozu takiben yatar pozisyonda görülen ortalamamaksimum sistolik kan basıncı düşmesi 8.4 mmHg olmuştur. Bu duruma uygun olarak yatarpozisyonda diastolik basınç değişmesi 5.5 mmFlg olmuştur. Kan basıncındaki buazalmalar sildenafilin vasodilatör etkileri ile uyumludur ki bu vasodilatasyonun sebebibüyük olasılıkla vasküler düz kaslardaki artmış sGMP seviyesidir.
Eş zamanlı olarak nitrat kullanan hastalarda kan basıncında daha büyük oranlarda ancak benzer olarak geçici düşüşler saptanmıştır (Bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri).
Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar olan sildenafilin oral yolla tek doz uygulanması sonucunda EKG'de klinik olarak alakalı hiçbir etki oluşturmamıştır.
100 mg dozu takip eden 1 saat içinde Famsvvorth - Munsell 100 renk testini kullanan kimi deneklerde renkleri (mavi/yeşil) ayırt edebilmede meydana gelen hafif ve geçici değişikliklerolsa da doz alıntından 2 saat sonra hiçbir etki kalmamıştır. Renk ayırt etme mekanizmasındameydana gelen bu değişikliğin retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6enziminin inhibisyonu ile bağlantılı olduğu öngörülmektedir. COMBO'nun görmekeskinliği veya kontrast renkleri seçebilme duyarlılığı üzerine bir etkisi yoktur.

İn vitro

çalışmalar sildenafilin PDE5'e karşı diğer fosfodiesteraz izoformlarından (PDE 1, 2, 3 ve 4) 80 ila 10.000 kez daha selektif olduğunu göstermiştir. Örnek vermek gerekirse,PDE5'e karşı, kardiyak kontraktilitenin kontrolünde rol oynayan sAMP-spesifikfosfodiesteraz izoformu olan PDE3"den 4.000 kez daha selektiftir. Retinadakifototransdüksiyonda rol oynayan PDEö'dan 10 kez selektiftir.
Dokümante edilmiş erken, yaş ile ilgili maküler dejenerasyonu olan (n=9) hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çapraz çalışmada sildenafil (tek doz 100 mg) iyi tolereedilmiştir ve yapılan görsel testler (görme keskinliği. Amsler grid, renk ayrımı, simuleedilmiş trafik ışığı. Humphrey perimeter ve fotostres) klinik olarak anlamlı hiçbir değişiklikgöstermemiştir.
Özel olarak, sildenafilin seksüel stimülasyona cevap olarak ereksiyon oluşturma zaman aralığının değerlendirilmesi amacı ile iki klinik çalışma düzenlenmiştir. Aç hastalardayapılan penil plestimograf (RigiScan) çalışmasında, sildenafil alınması sonucunda, seksüelbirleşme için yeterli olan %60 oranında kasılma olan ereksiyonun sağlandığı kişilerde,ortalama olarak etkinin başlama süresi 25 dakika olmuştur (12 - 37 dakika). Başka birRigiScan çalışmasında, sildenafilin. uygulamadan sonraki 4.-5. saatlerde bile seksüelstimülasyona bağlı ereksiyon oluşturma potansiyeline sahip olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalara Ait Başka Bilgiler

Klinik çalışmalarda, sildenafil, yaşları 19 ila 87 arasında değişen 3000 den lazla hastaya uygulanmıştır. Temsil edilen hasta gruplan: yaşlılar (%21), hipertansiyonlu hastalar (%24),diabetes mellitus (%16), iskemik kalp hastalığı ve diğer kardiovasküler hastalıklar (%14),hiperlipidemi (%14), spinal kord yaralanması (%6), depresyon (%5), prostatın transüretralrezeksiyonu (%5), radikal prostatektomi (%4). Klinik çalışmalarda tam anlamıyla temsiledilemeyen veya çalışma dışında tutulan gruplar; pelvik operasyon geçirmiş hastalar,radyoterapi sonrası hastalar, ciddi böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalar ve aşikarkardiovasküler durumu olan hastalar {Bkz. 4.3. Kontrendikasyonlar).
Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonu iyileştirdiğini belirten hasta oranları, plasebo ile %25 olurken, 25 mg ile %62, 50 mg ile %74 ve 100 mg ile %82 olmuştur.Kontrollü klinik çalışmalarda sildenafile bağlı ilacı bırakma oranı plaseboya nazaran aynıveya daha düşük olmuştur.
Tüm çalışmalar ele alındığında, sildenafile bağlı olarak gelişme olduğunu bildiren hastaların oranı: psikojenik erektil disfonksiyon (%84), miks erektil disfonksiyon (%77), organikerektil disfonksiyon (%68), yaşlılar (%67), diyabetli hastalar (%59), iskemik kalp hastalığı(%69). hipertansiyon (%68), prostatın transüretral rezeksiyonu (%61), radikal prostatektomi(%43), spinal kord yaralanması (%83), depresyon (%75). Uzun süreli çalışmalarda,sildenafılin etkinlik ve emniyeti sürdürülmüştür.
Tek bir oral doz 100 mg sildenafılin hemodinamik etkileri üzerine, ciddi koroner arter rahatsızlığı olan 14 hastada (en azından bir koroner arterde > %70 stenoz mevcuttu)yapılan bir çalışmada, dinlenme halindeki ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı, tabandeğerlere kıyasla sırasıyla % 7 ve % 6 azalmıştır. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı% 9 azalmıştır. Sildenafılin kardiyak output üzerine hiçbir etkisi olmamıştır, stenozdurumundaki koroner arterler içinden kan akışını bozmamıştır ve adenozin ile indüklenenkoroner akım rezervinde (hem stenoz durumundaki hem de referans arterlerde) yaklaşık% 13 düzelme ile sonuçlanmıştır.
Yapılan çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada, erektil disfonksiyon ve stabil anjinası olan ve nitratlar haricinde düzenli olarak antianjinal ilaçlarını kullanan 144 hasta sınırlayıcıanjina oluşana kadar egzersize tabi tutulmuştur. Değerlendirmeye tabi tutulan tek doz 100mg sildenafil alan hastalarda, tek bir doz plasebo alanlara kıyasla, treadmill egzersizsüresi istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde daha uzun olmuştur (19,9 saniye; %95 güvenlikaralığı: 0.9-38.9 saniye). Ortalama egzersiz sürelerinden (taban verilere göre) sınırlayıcıanjinanın başlangıcına kadar geçen süre sildenafil ve plasebo için sırasıyla 423,6 ve 403,7saniyedir.
Erektil disfonksiyon ve arteriyel hipertansiyonu olan ve 2 veya daha fazla antihipertansif ilaç kullanan hastalarda yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir esnek dozçalışmasında (100 mg'a kadar sildenafil kullanılmıştır) gözlenen advers olayların insidansıdiğer hasta popülasyonlarında gözlenenlerle ve 3 veya daha fazla antihipertansif ilaçkullanan hastalarda gözlenenlerle uyumludur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Sildenafıl sitrat suda çözünürlüğü 3.5 mg/ml olan beyaz-kirli beyaz bir tozdur.

Emilim

Sildenafıl hızla emilir. Maksimum plazma konsantrasyonuna aç karnına oral alımın 30. ila 120. dakikası arasında ulaşır (ortalama 60 dakika). Mutlak oral biyoyararlanım ortalamaolarak % 41'dir (%25-%63 arasında değişir). Uygulama sonrası sildenafilin EAA ve C_maksdeğerleri, tavsiye edilen doz aralığının (25 mg - 100 mg) üzerindeki dozlar ile orantılıolarak artar.
Sildenafıl insan PDE5 enzimini,

in vitro

olarak 3.5 nM konsantrasyonda % 50 inhibe eder. İnsanlarda 100 mg'lık tek bir oral dozu takiben sildenafilin ortalama maksimum serbestplazma konsantrasyonu yaklaşık 18 ng/ml veya 38 nM'dir.
Sildenafıl yemekle alındığında, absorbsiyon oranı. T_mal;s'da ortalama olarak 60 dakikalık bir gecikme ve C_maks' da ortalama %29'luk bir azalma ile düşer. Ancak absorbsiyon derecesibelirgin bir şekilde etkilenmemiştir (EAA %11 azalmıştır).

Dağılım

Sildenafilin dağılıma ait ortalama kararlı durum hacmi 105 L'dir ve bu dokulara dağıldığını gösterir. Hem sildenafıl. hem de dolaşımdaki en önemli N-desmetil metabolitiyaklaşık % 96 oranında plazma proteinlerine bağlanırlar. Proteinlere bağlanma total ilaçkonsantrasyonundan bağımsızdır.
100 mg tek doz sildenafıl alan sağlıklı hastalarda, dozu takip eden 90. dakikada ejakülattaki ilaç dozu uygulanan mevcut dozun %0.0002'sinden azdır (ortalama 188 ng).

Bivotransformasvon

Sildenafıl özellikle CYP3A4 (majör yol) ve CYP2C9 (minör yol) karaciğer mikrozomal enzimleri ile metabolize edilir. Sildenafil. N-demetilasyon yolu ile dolaşımdaki majörmetabolitine dönüşür. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için gözleneninyaklaşık %40'ıdır.

Eliminasvon

Sildenafilin 3-5 saatlik terminal faz yarılanma ömrünün bileşkesi olarak vücut klerensi 41L/saattir. Oral veya i.v, uygulanan sildenafıl ağırlıklı olarak metabolitleri halinde feçesile (uygulanan oral dozun yaklaşık %80'i) ve daha az bir miktarda idrar ile (uygulanan oraldozun yaklaşık % 13'ü) atılır. N- desmetil metabolitinin terminal yarı ömrü ise yaklaşık 4saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Önerilen doz aralığında COMBO'nun farmakokinetiği doz ile orantılıdır.

Özel Hasta Gruplarındaki Farmakokinetik Yaslılarda

65 yaş ve üstü sağlıklı gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır, bunun sonucunda sildenafıl ve aktif N-demeti! metabolitinin plazma konsantrasyonları daha genç (18-45 yaş)gönüllülerde görülene göre yaklaşık %90 artmıştır. Plazma proteinine bağlanmadaki yaşfarklılıklarına bağlı olarak serbest sildenafıl plazma konsantrasyonları yaklaşık %40artmıştır. Çok sayıdaki çalışmadan alınan verilerin analizi, yaşın advers olayların insidansıüzerine klinik olarak önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Yetmezliği

Hafif (kreatinin klerensi = 50-80 ml/dak.) ve orta derece (kreatinin klerensi = 30-49 ml/dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde 50 mg oral tek doz sildenafıl uygulamasıfarmakokinetiğini değiştirmemiştir. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayangönüllüler ile karşılaştırıldığında, N-demetil metabolitinin ortalama eğri altı alanı (EAA)yaklaşık % 126 ve ortalama

C_maks'ı

yaklaşık % 73 artmıştır. Ancak kişisel değişkenliğinyüksek olması sebebi ile bu değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır.
Şiddetli (kreatinin klerensi < 30 mİ/ dak.) böbrek fonksiyon bozukluğu olan gönüllülerde sildenafıl klerensi azalmıştır. Aynı yaş grubunda hiçbir böbrek rahatsızlığı olmayangönüllüler ile karşılaştırıldığında, bu azalma sebebi ile EAA'da ortalama % 100 ve

C_maks'daC_maks'ıs'ı

sırası ile %200 ve %79 artmıştır ki bu anlamlı bir artıştır.

Karaciğer Yetmezliği

Aynı yaş grubunda bulunan hiçbir karaciğer rahatsızlığı olmayan gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child- Pugh A ve B) olangönüllülerde sildenafıl klerensi düşmüştür. Bu azalma EAA'da %84 ve

C_maks'da

%47'likbir yükselme ile sonuçlanmıştır. Ağır karaciğer fonksiyonu olan hastalarda, sildenafilinfarmakokinetiği çalışılmamıştır.
Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
N-demetil metabolitinin sildenafıle benzer şekilde PDE selektivitesi mevcuttur ve PDE5 için gösterdiği

in vitro5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvansİyonel emniyet, farmakoloji, mükerrer doz toksisite, genotoksisite, karsinojenite ve üreme üzerine toksisite çalışmalarında elde edilen sonuçlara dayananpreklinik veriler insan için özel bir zarar belirtmemektedir.
Sıçan ve tavşanlarda organogenez sırasında günde 200 mg/kg dozuna kadar yapılan üreme çalışmalarında fetotoksisite. embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Bu dozlar 50kgMık bireyde, mg/m² bazında, tavsiye edilen maksimum insan dozunun sırasıyla 20 ve 40katıdır.
Dişi ve erkek sıçanlara sırasıyla 29 ve 42 katı oranında total sistemik ilaç maruziyeti (EAA) oluşturacak dozda serbest sildenafıl ve ana metaboliti 24 ay için uygulandığında,karsinojenik olmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Selüloz, toz
Silika kolloidal, susuz (E551)
Kalsiyum hidrojen fosfat, susuz Kroskarmelloz sodyumMagnezyum stearat (E572)
Hidroksipropil metil selüloz (E464)
Titanyum dioksit (El 71)
Triasetin (El518)
FD&C Mavi No 1 alüminyum lak (E 133)
FD&C Mavi No 2 alüminyum lak (E 132)
FD&C Sarı No 5 alüminyum lak (E 102)

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

4 ve 8 film tablet içeren alüminyum folyo-şeffaf PVC-PE-PVDC blister ve karton kutu ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme 1 i ğrne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

:Biofarma İlaç San. ve Tic. A.Ş.
: Akpınar Mah. Osmangazi Cad. No : 156 Sancaktepe/İ stanbul:(0216) 398 10 63 -4 hat:(0216) 419 27 80

8. RUHSAT NUMARASI

245/14

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.09.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

17/17