Zefomen 100 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Lamivudin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her film kaplı tablet 100 mg lamivudin içerir.

Yardımcı maddeler:

Sodyum nişasta glikonat...................12 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet
Oblong, bir yüzü çentikli, düzgün yüzeyli somon renkli, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ

4.1 Terapötik endikasyonları

Lamivudin, kronik hepatit BTi ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 12 yaş üzerindeki çocuklar ve yetişkinlerin tedavisinde kullanılır.
ZEFOMEN, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde endikedir:
• Aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış olduğu kompanse karaciğer rahatsızlığı, inatçı artış gösteren serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve aktifkaraciğer enflamasyonu ve/veya fibrozisin histolojik bulgulan. Lamivudintedavisine başlangıç; düşük viral yüklü hastalarda (<10⁷kopya/ml) düşünülmelidir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar: Önerilen ZEFOMEN dozu günde bir kez 100 mg'dır.
HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda ZEFOMEN Mn kesilmesi düşünülmelidir. Rekürran Hepatit B bulgulanndananlaşılabileceği şekilde etkinlikte bir düşüş olursa ZEFOMEN kesilebilir. EğerZEFOMEN kesilirse hastalar rekürran Hepatit bulgulan açısından periyodik olarakizlenmelidir (Bkz. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri). ZEFOMEN ile tedavininkesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki verilersınırlıdır. ZEFOMEN tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.

Uygulama şekli:

ZEFOMEN'i yiyecekle birlikte veya aç kamına alabilirsiniz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:

Lamivudin serum konsantrasyonları (E A A) orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi 50 ml/dak'dan az olanhastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Erişkin ve 12 yaş	ııstü böbrek yetmezliği olan hastalar için doz:
Kreatinin klerensi ml/dak	ZEFOMEN önerilen ilk dozu	İdame dozu günde bir kez
30 - <50	100 mg	50 mg
15-<30	100 mg	25 mg
5-<15	35 mg	15 mg
<5	35 mg	10 mg

Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa <4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk ZEFOMEN dozazaltılmasının ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlamasıyapılmasının gerekmediğini göstermektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyonbozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak,birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gereklideğildir.

Pediyatrik popülasyon:

ZEFOMEN Tablet 2-11 yaş arası çocuklar da çocukların ağırlığına göre uygun doz azaltılması yapılamadığından kullanılmamalıdır.
2 yaşın altındaki çocuklara doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:4.3 Kontrendikasyonlar

ZEFOMEN kullanımı, lamivudine veya preparatm bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lamivudin, kompanse kronik hepatit B hastası çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve adolesanlara verilmiştir. Öte yandan, verilerin sınırlılığı nedeniyle, bu hastapopulasyonuna lamivudin verilmesi halihazırda önerilmemektedir (Bölüm 5.1'ebakınız).
Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkinliği ortaya konmamıştır ve ihtiyatlı davramlması tavsiye edilir.
Lamivudinin, HbeAg negatif (precore mutant) hastalarda ve eşzamanlı olarak, kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, immünosupresif tedaviler kullananlardakullanılmasına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.
ZEFOMEN'le ilaç tedavisi esnasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HbeAg pozitif hastalardaHbeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasındaki alevlenmeler:

Kronik hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviraltedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleridüşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda, serum ALT düzeylerindeki bu yükselmelere, serum bilirubinkonsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulgulan genellikle eşliketmez.
Uzayan tedavi sırasında lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt gruplan (YMDD variant HBV) görülmüştür. Az da olsa bazı hastalarda YMDDmutant HBV'nin gelişmesi, primer olarak serum ALT'sinde yükselmeler ve HBVDNA'nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanan hepatitin alevlenmesine neden olabilir.YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, lamivudinle çapraz direnç görülmeyen İkincibir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler:

Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT yüksekliği ve HBV DNA'nm yeniden ortayaçıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir. Tedavinin ardındanaktif tedavi olmaksızın takip yapılan, kontrollü, Faz III çalışmalarda tedavi sonrasıALT yükselmelerinin (bazalin 3 katından fazla) İnsidansı plasebo alanlarlakarşılaştırıldığında (%8) lamivudinle tedavi edilen hastalarda (%21) daha yüksekbulunmuştur. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle ilişkili tedavi sonrası yükselmeleriolan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi kolunda benzerdir. Tedavi sonrası ALTyükselmeleri hakkında daha fazla bilgi için bölüm 5.1'de Tablo 3'e bakınız.Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğunluğutedaviden sonraki 8-12 hafta arasında ortaya çıkmıştır. Çoğu olay kendi kendinisınırlayan özellikte olsa da kimi fatal durumlar da gözlenmiştir.
Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin konsantrasyonları (EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayıkreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. KullanımŞekli ve Dozu).
Transplant alıcıları ve ileri derece karaciğer bozukluğu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının marjinalolması nedeniyle lamivudine devam edilmemesi durumunda hepatit reaktivasyonuveya tedavi sırasında etkinliğin azalması ciddi ve hatta ölüme yol açabilecekyetmezliğe neden olabilir. Bu hastalarda Hepatit B ile ilgili parametreleri, karaciğer veböbrek fonksiyonlarını ve antiviral yanıtlan izlemek gerekir. Eğer herhangi bir sebepletedavi kesiliyorsa tedavinin kesilmesinden itibaren 6 ay süreyle bu hastalann izlenmesiönerilir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin,albumin, BUN, kreatinin ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkünolduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında vesonrasında hepatik yetmezlik yaşayan hastaların uygun bir şekilde sık sık kontroledilmeleri gerekir.
Aynı zamanda HIV ile enfekte olan hastalarda ve halen antiretroviral tedavi gören veya bu tedavilerin uygulanması planlanan hastalarda, HIV enfeksiyonu için geneldeuygulanan lamivudin dozuna devam edilmelidir.
Lamivudin ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün matemalfötal geçişi hakkında bilgi yoktur. Yeni doğanlarda Hepatit B virüs aşılama uygulaması içinönerilen standart prosedürler takip edilmelidir.
Lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır, bu bakımdan hastalar uygun önlemler almaya devam etmelerikonusunda uyarılmalıdır.

Laktik asidoz ve steatozla giden ciddi hepatomegali

Nükleozit analoglarının kullanılmasıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili, kimi zaman fatal seyreden laktik asidozun görüldüğü (hipoksemiyokluğunda) bildirilmiştir. Lamivudin de bir nükleozit analoğu olduğundan bu riskgöz ardı edilemez. Hızla yükselen aminotransferaz düzeyleri, progresif hepatomegaliveya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında nükleozitanaloglanyla tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi selimsindirim yolu semptomları laktik asidoz gelişimine işaret ediyor olabilir. Kimi zamanölümle sonuçlanan ciddi olgular pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz,böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur.Hepatomegalisi, hepatİti veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğerrisk faktörleri olan (kimi tıbbi ürünler ve alkol de dahil olmak üzere) herhangi birhastaya (özellikle obez kadınlara) nükleozit analogları reçete edilirken dikkatliolunmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirinle tedaviedilen hastalar özel olarak risk teşkil edebilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analoglarının,

in vitroin vivo

koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne kamında veya postnataldönemde nükleozit analoglanna maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasarbildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi,nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortayaçıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvulsiyon, anormal davranışlar)bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne kamındanükleozit veya nükleotit analoglanna maruz kalan her çocuk, klinik açıdan velaboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olanolgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.
ZEFOMEN, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyan gerekmemektedir.

Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yürütülmüştür.
Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı metabolik etkileşim olasılığı düşüktür.Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprimgibi özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığıyla başlıca aktif renalsekresyonla elimine olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşme olasılığıdüşünülmelidir. Diğer ilaçlar (örneğin; ranitidin. simetidin) bu mekanizmanın sadecebir kısmını kullanırlar ve lamivudin ile etkileşmezler.
Başlıca aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Trimetoprim/sülfametoksazol:

Trimetoprim/sülfametoksazol 160 mg/800 mg verilmesi lamivudine maruz kalmayı %40 civannda arttırır. Lamivudintrimetoprim/sülfametoksazol farmakokinetiğini etkilemez. Bununla beraber, hastadarenal yetmezlik olmadıkça lamivudin dozunda ayarlama gerekmez.

Zidovudin:

Lamivudin ile verildiğinde zidovudin için C_maks'ta orta derecede bir artış (%28) gözlenmiştir ve bununla beraber maruz kalma seviyesi (EAA) değişmez.Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetiközellikler).

Alfainterferon:

Lamivudin alfainterferon ile birlikte verildiğinde iki ilaç arasında farmakokinetik bir İlaç etkileşmesi yoktur. Yaygın olarak kullanılan immunosupresanilaçlarla (ör. siklosporin A) lamivudin birlikte kullanıldığında hastalarda klinik olarakönemli advers etkileşimler bildirilmemiştir. Ancak, özellikle etkileşim çalışmalarıyapılmamıştır.

Zalsitabin:

Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle ZEFOMEN'in zalsitabin ilekombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımındanyetersizdir (bakınız bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.ZEFOMEN gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Lamivudinin gebe kadınlardaki güvenilirliği ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Kadınlardaki çalışmalar lamivudinin plasentadan geçtiğini doğrulamıştır. Doğum sırasında bebeğinserumundaki lamivudin konsantrasyonlan annenin serumu ve göbek kordonserumundaki ile benzerdir.
Gebelik sırasında uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskten fazla ise düşünülmelidir. Hayvan çalışmalarının sonuçlan her zaman insanlarda oluşan cevabıntahmini olmamakla birlikte, tavşanlardaki sonuçlar, erken embriyonik kayıp riskipotansiyelini akla getirir. Gebeliğin ilk üç ayında ZEFOMEN kullanımı önerilmez.ZEFOMEN ile tedavi edilirken gebe kalan hastalarda ZEFOMEN tedavisi kesilirkenrekürran hepatit olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır.
Lamivudin ile tedaviye başlayan ve sonradan hamile kalmayı düşünen hastalar, lamivudinin kesilmesi ile hepatitin yenilenme olasılığına karşı tedbirli olmalıdırlar.

Laktasyon dönemi

HIV nedeniyle tedavi edilen 130'dan fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV nedeniyle tedavi edilen annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serumkonsantrasyonlarının düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %0,06'sı ile% 4'ü arası) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespitedilemez düzeylere düştüğü bulunmuştur. Emzirilen bebek tarafından alınan toplamlamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptİmal antiviral etki gösterecekmaruz kalmayla sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B'den uygun şekilde korunduysamatemal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki düşükkonsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebepolduğuna dair kanıt yoktur. Dolayısıyla, emzirmenin bebek İçin faydası ve anne içintedavinin faydası hesaba katıldığında lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesidüşünülebilir. Uygun profılaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda,bebekte lamivudine dirençli mutantlann ortaya çıkması riskini azaltmak üzereemzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlardaki üreme çalışmaları, teratojenik bir kanıt, kadın ve erkekteki fertilite üzerine herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir. Lamivudin gebe tavşanlaraverildiğinde, erken embriyonik kayıplarda küçük bir artışa neden olur. Buna karşın,lamivudine yaklaşık olarak 60 kez maruz kalmış (C_maks'a dayanan) sıçanlardaemriyonik kayıp kanıtı bulunmamaktadır.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analoglannın, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne kamında ve/veya post natalolarak nükleozit analoglanna maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyonbildiren yayınlar yapılmıştır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lamivudinin taşıt kullanma performansını ve makine kullanma üzerindeki etkileriyle ilgili araştırma yoktur. Ancak, bu etkinlikler üzerine ilacın farmakolojisi gözönünealındığında zararlı bir etki yapması beklenmez.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri

Lamivudin klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarında iyi tolere edilmiştir. Advers olay görülme sıklığı ve laboratuar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK)Lamivudin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo uygulanan hastalarda benzerdir. Enyaygın bildirilen advers olaylar kırıklık, bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları, başağnsı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyaredir.

Tablo 2

Advers etki	Klinik çalışma verileri: Faz III verileri
	Plasebo (n=200)	Lamivudin 100 mg (n=416)
Kırgınlık & Yorgunluk	% 28	% 26
Solunum yolu enfeksiyonu	% 17	% 19
Baş ağnsı	% 21	% 22
Abdominal rahatsızlık & ağn	% 17	% 15
Bulantı & kusma	% 17	% 16
Diyare	% 12	% 14
Tedavi süresince ALT yükselmesi *	% 13	% 13
Tedavi sonrası ALT yükselmesi**	% 8	% 19
Artmış CPK*	% 5	% 9

¦Tedavi süresince III veya IV derece bir laboratuar anormalliği yaşayan hastaların yüzdesi
** Tedavi sonrası III veya IV derece ALT yükselmesi yaşayan hastalann yüzdesi
İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri, lamivudinTe ilişkili olabilecek yan etkiler dikkate alınarak tayinedilmiştir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın >1/100, <1/10); yaygın olmayan(>l/1000, <1/100); seyrek (>1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).
Aşağıdaki advers etkiler için belirtilen sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu advers etki insidansının hesaplanabilmesi için uygun veri yoktur. Çok yaygın ve yaygın sıklıkkategorileri klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir ve plasebo gruplarındakiinsidans hesaba katılmamıştır. Pazarlama sonrası izlenimlerle tanımlanmış adversetkiler seyrek ve çok seyrek kategorileridir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem

Hepatobilier hastalıkları

Çok yaygın: ALT'nin yükselmesi
Tedavi sonrası ALİ"de yükselme, lamivudinle tedavi gören hastalarda, plasebo alan hastalardan daha yaygındır. Karaciğer hastalığı geçirmiş hastalarda yapılan kontrollüçalışmalarda, lamivudin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bilirubinyükselmelerine bağlı ALT yükselmeleri ve/veya hepatik yetmezlik bakımından tedavisonrası anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Rekürran hepatit olgularının lamivudintedavisiyle mi yoksa daha önceki altta yatan hastalık ile mi ilişkili olduğu belirsizdir.
Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir, öte yandan çok nadir olarak ölümle sonuçlandığı gözlenmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyaljİ ve kramplar dahil kas hastalıkları, Artmış CPK Çok Seyrek: Rabdomiyoliz

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalardan rapor edilmiş advers etkilere ilave olarak, aşağıda sıralanan etkiler lamivudinin onaylandıktan sonraki kullanımına dayanılarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Miyalji dahil kas hastalıkları, kramplar ve rabdomiyoliz
HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir; ancak lamivudin ile ilişkisi açık değildir. Kronik hepatit Bhastalarında, bu olayların görülme sıklığı lamivudin ile tedavi edilenlerle plasebouygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.
HIV hastalarında nükleosid analoglan ile kombinasyon tedavisinde genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatozis ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.Dekompanse karaciğer hastalığı olan hepatit B hastalarında bu gibi advers etkilernadiren bildirilmişse de bu olaylann lamivudin tedavisine bağlı olduğukanıtlanmam ıştır.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular

Akut hayvan çalışmalarında lamivudinin aşırı doz uygulaması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. İnsanlarda akut aşırı doz alınmasının sonuçlanhakkında sınırlı veriler vardır. Ölümcül olaylar meydana gelmemiş ve hastalariyileşmiştir. Bu aşın dozu takiben özel belirti ve semptomlar saptanmamıştır.

Tedavi

Eğer aşırı doz oluşursa hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden aşın doz tedavisinde devamlıhemodiyaliz kullanılabilirse de bu konuda çalışma yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Nükleosit analogu ATCkodu: J05A FOS

Etki mekanizması

Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivİtesi yüksek antiviral bir ajandır. Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF)türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yanlanma ömrü hepatositlerde in vitro17-19 saattir. Lamivudin TF HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir.Lamivudin TFTn zincire girmesi ve takiben zincir sonlanması ile viral DNA oluşumuengellenir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudin TF normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz a ve p'nın zayıf bir inhibitörüdür. Aynca, lamivudin TF,memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir. Lamivudin, mitokondriyal yapı veDNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabuledilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltmada sonderece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA'ya devamlı inkorpore olmaz vemitokondriyal DNA polimeraz y üzerinde bir inhibitör etkisi yoktur.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak %80-85'dir. Oral uygulamayı takiben doruk plazmadüzeylerine (C_maks) ortalama ulaşma süresi (T_maks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlükdozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1.1-1.5 pg/ml ve çukurdüzeyleri 0.015-0.020 pg/ml'dir. Lamivudinin yiyeceklerle birlikte verilmesi Tmaks'tagecikme ve C_maks'ta düşmeye neden olur (%47 oranında azalma). Bununla beraber,(E A A'ya dayanan) absorbe edilen lamivudin miktarı etkilenmediğinden ZEFOMENyiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 1/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin terapötik doz dağılımı boyunca lineer farmakokinetik gösterir ve albuminİçin plazma protein bağlanması düşüktür. Sınırlı veriler lamivudinin MSS'ne penetreolduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. OrtalamaBOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayı takiben 2-4 saat sonra yaklaşık0.12'dir.

Bivotransformasvon:

Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (%5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaçetkileşmeleri beklenmez.

Eliminasvon

:
Ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0.3 1/saat/kg'dır. Gözlenen eliminasyon yanlanma ömrü 5-7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler fıltrasyon ve aktifsekresyon İle (organik katyonik transport sistemi) değişmeden idrarla atılır. Lamivudineliminasyonunun %70'i renal yoldan gerçekleşir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pedivatrik popülasvon:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşükEAA'ya neden olur. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve 2yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdekideğerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg alınandoza benzer kararlı düzey lamuvidin EAA göstermiştir. 2-11 yaş arası çocuklardagünde maksimum 100 mg'a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu yetişkinlerde tavsiyeedilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklar için yeterlifarmakokinetik bilgisi yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisiolmadığı görülmüştür. Oral uygulama sonrası hamileliğin son dönemlerindekifarmakokinetik özellikler hamile olmayan yetişkinlerdekiyle benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 5Om 1/dak'nm altında olanhastalarda doz azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).

Karaciğer yetmezliği:

HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvarparametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir. Lamivudininfarmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alanhastalarda, aynı zamanda böbrek yetmezliği de görülmediği sürece karaciğerbozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisi olmadığı hakkındalimitli bilgi vardır.

5.3Kliniköncesi güvenlilik verileri

Lamivudin mutojenik değildir. Fakat diğer nükleozid analoglan gibi in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Lamivudin

in vıvoin vivo

deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlannda genotoksik tehlikeyoktur denilebilir. Lamivudin'le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oralkarsinojenite çalışmalan herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmalan teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerindeyapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının,erken embriyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğusonucuna ulaşılmıştır.
Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalannda çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir majör organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit venötrofil sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin sellüloz Sodyum nişasta glikolatMagnezyum stearatHidroksipropil metil SelülozPolietilen glikol 400Titanyum dioksitPolisorbat 80San demir oksitKırmızı demir oksit

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

28 film tablet içeren Al/Al blister ve karton kutu ambalaj

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğr'ne uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.
Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok.,
Pak İş Merkezi No: 5/1 34349 Gayrettepe/İstanbulTel: 0 212 337 38 00Fax: 0 212 337 38 01e-mail: [email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

219/99

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 07.07.2009 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ