Netrolex 500 Mg Xr Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Levetirasetam

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NETROLEX 500 mg XR tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Levetirasetam 500mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 18.50 mg Sodyum stearil fumarat 8.00 mgLesitin (soya)0.4mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Uzatılmış salimli film kaplı tablet
Beyaz renkli, çentiksiz, oval film kaplı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Epilepsi tanısı konmuş 16 yaş ve üzerindeki hastalarda, parsiyel başlangıçtı nöbetlerin ek tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

NETROLEX XR ile tedaviye günde 1 kez 1000 mg ile başlanmalıdır. Günlük doz, 2 haftalık aralıklarla 1000 mg'lık artışlar ile maksimum önerilen doz olan3000 mg/güne kadar ayarlanabilir.
NETROLEX XR günde tek doz olarak uygulanır.

Uygulama şekli:

NETROLEX XR oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte ve yemek harici alınabilir. NETROLEX XR'ı alkol ile almayınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliklerinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, toplam vücut klerensinormal bireylerin %50'si kadar olmakla birlikte bu düşüşün büyük kısmıazalmış renal klerens ile izah edilmektedir.

Böbrek yetmezliği

Levetirasetam uzun salimli tabletin renal yetmezliği olan hastalar üzerindeki etkisi iyi kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir. Ancak, ani salimli tabletile yapılmış iyi kontrollü klinik çalışmalardaki etkilere benzer olması beklenmektedir.
Günlük doz kişinin böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır. Önerilen dozlar ve erişkinler için doz ayarlaması aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Bu tabloyukullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.CLcr ml/dak değeri, serum kreatinin (mg/dl) değerine bağlı olarak aşağıdaki formüllehesaplanabilir.
CLcr (ml/dak) =

[140-yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

(kadınlar için 0.85 ile çarpılır)
72 x serum kreatinin (mg/dl)
Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:
CLcr (ml/dak/1.73m²) - _

CLcr (ml/dak)

__{x 1?3}
VYA (m²)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması:

Grup	Kreatinin klerensi (ml/dak/1.73 m2)	Doz ve doz sıklığı
Normal	>80	1000 - 3000 mg/günde tek doz
Hafif	50-80	1000 - 2000 mg/günde tek doz
Orta	30-50	500 - 1500 mg/günde tek doz
Şiddetli	<30	500 - 1000 mg/günde tek doz

Pediyatrik popülasyon:

16 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Kontrollü epilepsi araştırmalarında çalışmaya alınan yaşlı hastaların sayısı yetersiz olduğundan, uzatılmış salimli levetirasetamın bu yaşgrubundaki etkinliği yeterli düzeyde değerlendirilememiştir.
Uzatılmış salimli levetirasetamın 65 yaş ve üstü hastalardaki güvenliliğinin, ani salınındı levetirasetam tabletleriyle yapılan klinik çalışmalarda gözlenen güvenlilik ilekarşılaştırılabilir olması beklenmektedir. Ani salınındı levetirasetam ile yapılan klinikçalışmalardaki 65 yaş ve üstü 347 hastanın, daha genç hastalardan güvenlilik açısındangenel olarak farklılığı söz konusu değildi. 61-88 yaşlar arası 16 yaşlı hastada yapılanbir çalışmada tek doz ile 2 doz ani salimli tabletin 10 günlük kullanımları ile sadeceyaşa bağımlı farmakokinetik bir fark gözlenmemiştir.
Levetirasetam büyük ölçüde böbreklerden atıldığından dolayı, böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda bu ilaca bağlı advers reaksiyon riski artabilmektedir. Yaşlıhastalarda böbrek fonksiyonlarının düşmesi daha olası olduğundan, doz seçimindedikkatli olunmalı ve hastaların böbrek fonksiyonları izlenmelidir. (Bkz. 4.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

Levetirasetam, diğer pirolidon türevleri veya içindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mevcut klinik deneyimlere göre, NETROLEX XR tedavisinin, nöbet sıklığında artış potansiyelini minimize etmek için kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıönerilmektedir.
Parsiyel başlangıçlı nöbeti olan bazı hastalarda levetirasetam XR ile somnolans, sersemlik ve davranışsal anormallikler saptanmıştır. Çift-kör kontrollü çalışmalardalevetirasetam XR ile gözlenen somnolans oranı %7,8 plasebo ile %2,5, sersemlik%5,2 ve plasebo ile %2,5 olarak saptanmıştır.
Levetirasetam XR ile tedavi edilen hastaların %6,5'inde non-psikotik davranışsal belirtiler (irritabilite ve agresyon) bildirilmiştir. Bu advers etkiler sebebiyle tedaviyibırakan hasta olmamıştır. Levetirasetam uzatılmış salimli tablet ile yapılan kontrollüçalışmalarda belirgin bir hematolojik anormallik gözlenmemiş olmasına rağmenhasta sayılarının kısıtlı olması nedeniyle sonuçlar kesin değildir. Bu nedenle,levetirasetam ani salimli tabletin parsiyel nöbetli hastalarda kullanımından eldeedilen veriler değerlendirilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda, levetirasetam ani salimli tablet tedavisi alan hastalarda minör, fakat istatistiksel olarak anlamlı oranda ortalama eritrosit sayısı(0,03x10⁶/mm³), ortalama hemoglobin (0.09 g/dL) ve ortalama hematokrit (%0.38)değerlerinde azalma gözlenmiştir. Tedavi alan hastaların toplam %3,2'sinde veplasebo grubunda ise %1,8 hastada lökosit sayısında en az bir olası anlamlı düşüş(<2.8 x 10⁹/L); tedavi edilen hastaların %2,4'ünde ve plasebo alanların %1,4'ündenötrofıl sayısında en az bir olası anlamlı düşüş (<1.0 x 10⁹/L) saptanmıştır. Nötrofılsayıları düşük olan hastalardan bir tanesi hariç hepsi, tedaviye devam sonucundabaşlangıca doğru yaklaşmıştır.
Nötrofıl sayısı düşüklüğüne sekonder tedaviyi bırakan hasta olmamıştır.
Levetirasetam karaciğer fonksiyon testlerinde anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.
Levetirasetam dahil antiepileptik ilaçlar, intihar düşünceleri veya davranışı riskini artırır. Bu artmış risk, antiepileptik ilaç tedavisine başlandıktan sonraki ilkhaftadan itibaren gözlenmiş ve tedavi değerlendirmesi süresince devam etmiştir.Analize alınan çalışmaların çoğu 24 haftadan uzun süreli olmadığı için, 24 haftadansonraki risk değerlendirilememiştir. Antiepileptik ilaçlarla tedavi edilecek hastalar,depresyonun kötüleşmesi, intihar düşünceleri veyadavranışları ve/veya
duygudurumlarında veya davranışlarında beklenmedik değişiklikler bakımından takip edilmelidir. Hasta ve hasta yakınları, bu risk konusunda bilgilendirilmelive sözkonusu durumları derhal doktora bildirmesi gerektiği konusundabilgilendirilmelidir.
Levetirasetam uzun salimli tabletin laboratuvar testlerine klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamasına rağmen, levetirasetam ani salimli tabletin kontrollüçalışmalarındaki veriler, uzun salimli tablet ile tedavi edilecek hastalar için de gözönünde bulundurulmalıdır.
NETROLEX XR lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
Tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Edinilen

in vitroin vitro

veriler, levetirasetamın farmakokinetik etkileşimoluşturması veya böyle bir etkileşime maruz kalmasının olası olmadığınıgöstermektedir. Levetirasetam ve majör metaboliti, terapötik doz aralığı içinde ulaşılanC_maks düzeylerinin üzerinde, insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın, epoksidhidroksilazın ve UDP-glukuronidasyon enzimlerinin inhibitörü veya yüksek afınitelisubstratlan değildir. Levetirasetam ve majör metaboliti plazma proteinlerine %10'dandaha az bağlandığından, protein bağlanma bölgeleriyle yarışan diğer ilaçlarla klinikolarak anlamlı etkileşimlerin olması olası değildir.
Levetirasetam uzun salimli tabletin potansiyel ilaç etkileşimlerinin, temel olarak ani salimli tablet ile aynı olması beklenmektedir.
Levetirasetam ani salimli tablet ile yapılan klinik farmakokinetik çalışmaların verilerine göre;

in vitro

veriler levetirasetamın, diğer antiepileptik maddelerin(fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrigine, gabapentin vepirimidon) serum konsantrasyonlarına levetirasetamın etkisinin olmadığını vebunların da levetirasetamın farmakokinetiğine etkisinin olmadığını göstermektedir.
Renal tübüler sekresyonu bloke eden bir ajan olan probenesid 500 mg 4x1 kullanıldığında levetirasetamın farmakokinetiğini değiştirmediği fakat levetirasetamınprimer metabolitinin renal klerensini azalttığı gösterilmiştir.
Levetirasetem'ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın, diğer aktif olarak sekrete edilen steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, sulfonamidler vemetotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.
Levetirasetamın günlük 1000 mg'lık dozu oral kontraseptiflerin farmakokinetiklerini ve endokrin parametrelerini değiştirmesi olası değildir. Digoksin, oral kontraseptiflerve varfarinrin birlikte kullanımının levetirasetamın farmakokinetiğine etkisi yoktur.Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin (0,25 mg/gün) ve varfarinin farmakokinetiğinietkilememiştir. Protrombin zamanı değişmemiştir.
Levetirasetam, alkol (etil), SSS baskılayıcı ilaçlar ve metotrimeprazinin serum düzeylerini veya etkilerini artırabilir. Metotrimeprazin, levetirasetamın serum düzeyiniveya etkisini artırabilir.
Levetirasetamın serum düzeyi veya etkisi, ketorolak veya meflokin ile birlikte kullanıldığında azalabilir.
Santral sinir sistemi depresyonuna yol açabileceğinden alkol ile birlikte alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar üzerinde etkileşim çalışması yapılmamıştır

Pediyatrik popUIasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Levetirasetamın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ileilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi%60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. NETROLEX XR ile tedavi edilen hamilekadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptiktedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlıolabilir.

Gebelik dönemi

Levetirasetam'm gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım

5.3“Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

İnsanlara yönelik potansiyel riskbilinmemektedir.
NETROLEX XR, hamilelikte gerekli olmadıkça (tedaviden beklenen yarar, fetüste meydana gelebilecek zarar ile kıyaslandığında) kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

NETROLEX XR'ın terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde levetirasetam bebek üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde atılmaktadır. Bu nedenle,NETROLEX XR ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak,emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da NETROLEX XR tedavisinindurdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin kararverirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve NETROLEX XR tedavisinin emzirenanne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite

Sıçanlarda, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m² üzerinden veya maruziyet bazında, insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 6 katı), erkek veya dişi fertiliteveya üreme performansı üzerine herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisine yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, kişiden kişiye değişen hassasiyete bağlı olarak tedavinin başlangıcında veyadoz artışlarında, uyuklama hali veya diğer santral sinir sistemi ile ilişkili semptomlargörülebilir. Bundan dolayı bu tür görevleri yapacak kişilerin, kamyon sürücülerininve makine operatörlerinin dikkatli olması gereklidir ve ilacı kullanan kişiler uyuklamahali olmadığını anlayana kadar araç ve makine kullanmamalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel nöbetleri olan hastalarda yapılmış kontrollü çalışmada, diğer antiepileptik ilaçlar ile birlikte kullanılan uzatılmış salimli levetirasetam için en sık rapor edilen veplasebo verilen hastalarda aynı sıklıkta olmayan advers reaksiyonlar irritabilite vesomnolans idi.
Aşağıda yer alan listede, plasebo kontrollü çalışmada, uzatılmış salimli levetirasetam ile tedaviye bağlı olarak plasebo alanlardan sık ortaya çıkan yan etkiler verilmiştir. Buçalışmada uzatılmış salimli levetirasetam veya plasebo, hastaların almakta olduğuantiepileptik tedavilerine eklenmiştir. Yan etkiler, genel olarak hafıf-orta şiddetteolmuştur.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Somnolans, sersemlik hissi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: İrritabilite

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: İnfluenza, nazofarenjit
Yapılan kontrollü klinik çalışmada uzatılmış salimli levetirasetam ile yan etkiler sebebiyle tedaviyi bırakma oranları %5,2, plasebo ile

%2,5

olmuştur. Uzatılmış salimlilevetirasetam ile plasebodan sık ortaya çıkan ve tedaviyi bırakmaya neden olan adversetkiler; asteni, epilepsi, ağız ülserasyonlan, raş ve solunum yetmezliği.
Levetirasetam XR'ın yan etkilerinin, ani salimli tablet ile benzer olması beklenmektedir.
Kontrollü çalışmalarda, parsiyel nöbetleri olan erişkinlerde ani salimli levetirasetam ek tedavisi ile plasebo ile eşit sıklıkta olmayan advers etkiler; somnolans, asteni,enfeksiyon ve sersemlik idi.
Aşağıdaki listede, plasebo kontrollü çalışmalarda, ani salimli levetirasetam ile tedaviye bağlı olarak plasebo alanlardan sık ortaya çıkan yan etkiler verilmiştir. Bu çalışmalardaani salimli levetirasetam veya plasebo, hastaların almakta olduğu antiepileptiktedavilerine eklenmiştir. Yan etkiler, genel olarak hafif-orta şiddette olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni, baş ağrısı, enfeksiyon Yaygın: Ağrı

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans
Yaygın: Amnezi, ataksi, sersemlik hissi, vertigo, parestezi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal dalgalanmalar, öfke, insomni, sinirlilik, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler, anormal davranışlar, anksiyete

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Anoreksi

Göz hastalıkları

Yaygın: Çift görme

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük artışı, farenjit, rinit, sinüzit
Ek olarak, ani salimli levetirasetam ile yapılan diğer kontrollü klinik çalışmalarda aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:denge bozukluğu, dikkat bozukluğu,
egzema, hiperkinezi, hafıza bozukluğu, miyalji, kişilik bozuklukları, kaşıntı ve görme bulanıklığı
Pazarlama sonrası deneyimlerde, ani salimli levetirasetam kullanımı ile aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, karaciğeryetmezliği, hepatit, lökopeni, nötropeni, pankreatit, pansitopeni (bazı vakalardakemik iliği supresyonu ile birlikte), trombositopeni ve kilo kaybı. Ani salimlilevetirasetam kullanımı ile alopesi bidirilmiştir. İlacın kesilmesi ile alopesi düzelmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisiSemptomlar:

Levetirasetam uzatılmış salimli tabletin doz aşımında ortaya çıkan bulgu ve belirtilerin, levetirasetam ani salimli tablet ile benzer olması beklenmektedir. Levetirasetam anisalimli tabletin kullanıldığı bilinen en yüksek dozu 6000 mg/gün'dür. Pazarlama sonrasıaşırı dozda levetirasetam ani salimli tablet alimini takiben somnolans, ajitasyon,agresyon, uyanıklık düzeyinde baskılama, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi:

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak mide boşaltılmalıdır. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Hastaların klinik durumunun gözlemi ve vitalbulguların takibini de içeren genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Doz aşımında,hemodiyaliz düşünülmelidir. Vücuttaki levetirasetamın %50'si, 4 saatlik standarthemodiyaliz işlemi süresince uzaklaştınlmaktadır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler ATC kodu: N03AX14
Etki Mekanizması:
Levetirasetamın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta fakat mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir.

İn vitroinvivo

deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonudeğiştirmediğini göstermektedir.

In vitroin vitro

çalışmalar levetirasetamınkemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanmabölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılansinaptik vezikül proteini 2A'dır (SV2A). Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetamve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A'ya dereceli bağlanma afiniteleri ilenöbete karşı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam vesinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etkimekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Levetirasetamın antiepileptik aktivitesi epileptik nöbetli bir kaç hayvan modelinde değerlendirilmiştir. Levetirasetam, elektrik akımı veya farklı kemokonvülsanlar yardımıylamaksimum stimülasyonla uyarılan tek nöbetleri inhibe etmemiştir. Sub-maksimalstimülasyonda ve eşik testlerinde, yalnızca minimal bir aktivite göstermiştir.Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel veprimer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacınprimer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel hem de jeneralize epilepsilerdeki(epileptiform boşalım/fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojikprofilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Genel özellikler

Levetirasetam uzatılmış salınımlı tabletin biyoyararlanımı, levetirasetam ani salınımlı tabletinkine benzerdir. Tek bir doz 1000 mg, 2000 mg ve 3000 mg Levetirasetam XRuygulamasından sonraki farmakokinetiğin

(EAAC_mak_S)k_S)

dozla orantılı olduğugösterilmiştir. Uzatılmış salimli levetirasetamın plazma yarılanma ömrü yaklaşıkolarak 7 saattir.
Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Levetirasetamın farmakokinetiği, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlikprofiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez. Levetirasetam anlamlı olarakproteinlere bağlanmaz (<%10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyunhacmine yakındır. Uygulanan dozun %66'sı değişmeksizin böbrekler yoluyla atılır.Levetirasetamın majör metabolik yolu (dozun %24'ü), asetamid grubunun enzimatikhidrolizidir. Bu karaciğer sitokrom P450'ye bağımlı değildir. Metabolitlerinin bilinenherhangi bir farmakolojik aktivitesi yoktur ve böbrekler yoluyla atılır. Yapılançalışmalarda Levetirasetamın plazma yarılanma ömrü yaklaşık olarak 6-8 saatarasında bulunmuştur. Yarılanma ömrü, yaşlılarda (esasen, bozulmuş renal klerensebağlı olarak) ve böbrek yetmezliği olan kişilerde artmaktadır.

Emilim:

Levetirasetam, oral uygulamadan sonra hemen hemen tamamıyla absorbe olur. Uzamış salimli levetirasetam pik plazma konsantrasyonuna yaklaşık olarak 4 saatteulaşır. Uzamış salimli levetirasetam ile pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmazamanı, ani salınımlı tabletlerden yaklaşık olarak 3 saat daha uzundur.
İki adet 500 mg'lık uzamış salimli levetirasetam tabletin günde bir kez tek bir seferde uygulanması, bir adet 500 mg'lık ani salınımlı tabletin günde iki kez aç kamauygulanmasındaki ile karşılaştırılabilir C_maks ve

EAA(EAA0-24),C_maksC_mj_n,C_mak_SC_mj_n'%17%26(T_maks),2

saat daha uzundu.
İki adet 750 mg'lık uzamış salınımlı levetirasetam tablet, tek bir seferde uygulanan üç adet 500 mgTık uzamış salınımlı levetirasetam tablete biyoeşdeğerdi.

Dağılım:

Levetirasetam anlamlı olarak proteinlere bağlanmaz (<% 10) ve dağılım hacmi intrasellüler ve ekstrasellüler suyun hacmine yakındır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak0,5 - 0,7 L/kg olup, bu değer toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir.

Biyotransformasyon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize edilmez. Levetirasetamın majör metabolik yolu asetamid grubunun enzimatik hidrolizi olup, bu da ucb L057(dozun %24'ü) olarak tanımlanan karboksilik asit metabolitini oluşturmaktadır. Bu daher hangi bir karaciğer sitokrom P450 izoenzimine bağımlı değildir. Levetirasetamınen önemli metaboliti olan ucb L057, hayvanlardaki nöbet modellerinde inaktiftir.2-okzo-pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun %2'si) ve 5'inci pozisyonda 2-okzo-pirolidin halkasının açılmasıyla (dozun %1'i) iki adet minör metabolitbelirlenmiştir. Levetirasetam veya onun majör metabolitinin birbirine enantiyomerikdönüşümü söz konusu değildir.
Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlarını (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz(UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği

in vitroin vitroİn vitroin vivoin vivo

olarak beklenmediğini göstermektedir. Bu nedenle levetirasetamındiğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasyon:

Yetişkinlerde levetirasetamın plazma yarılanma ömrü 7±1 saat olup ilacın dozundan veya tekrarlanan uygulamasından etkilenmez. Levetirasetam sistemik dolaşımdandeğişmemiş ilaç olarak böbrekler yoluyla atılım ile elimine olur ki bu da uygulanandozun %66'sım oluşturur. Toplam vücut klerensi 0.96 ml/dak/kg olup renal klerensiise 0.6 ml/dak/kg'dır. Atılma mekanizması glomerüler filtrasyon ve sonrasındaparsiyel tubüler reabsorbsiyon iledir.
Levetirasetamın metaboliti olan ucb L057, 4 ml/dak/kg'hk bir renal klerens ile glomerüler filtrasyon ve aktif tubüler sekresyonla atılır. Levetirasetamın atılımıkreatinin klerensi ile bağıntılıdır. Levetirasetamın klerensi böbrek fonksiyonbozukluğu olan hastalarda azalmaktadır

(Bkz.4.2. Pozoloji ve Uygulama ŞekliÖzelPopiilasyonlara İlişkin Ek Bilgiler)

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Levetirasetamın farmakokinetiği, düşük bireysel ve bireylerarası değişkenlik profiliyle birlikte doğrusal olup zamanla değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar: Yaşlı hasta popülasyonunda levetirasetam uzatılmış salimli tabletin kullanımına spesifik olarak işaret edecek farmakokinetik veriler yetersizdir.Levetirasetam ani salimli tabletin farmakokinetiği, kreatinin klerensi 30-74 mL/dakarasında olan 61-88 yaşlar arası 16 yaşlı hastada değerlendirilmiştir. 10 günlük, günde2 kez levetirasetam kullanımın ardından, muhtemelen bu popülasyondaki böbrekfonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak sağlıklı erişkinlere göre total vücut klerensi%38 azalmış ve yarılanma ömrü 2,5 saat uzamıştır.
Çocuk Hastalar: 16 yaşın altında etkinlik ve güvenliliği saptanmamıştır.
Cinsiyet: Uzatılmış salimli levetirasetamın kadınlarda (N=12), erkeklere (N=12) göre Cmaks'ı %21-30 ve EAA'si %8-18 daha fazla bulunmuştur. Fakat vücut ağırlığınagöre düzeltilmiş klerensler karşılaştırılabilir düzeydedir.
Irk: Uzatılmış salimli veya ani salimli levetirasetam ile ırkın etkilerini araştırmak üzere formal farmakokinetik çalışma yürütülmemiştir. Ancak beyaz ırk (N=12) veyaAsyalıları (N=12) kapsayan çapraz çalışma karşılaştırmaları, ani salimli levetirasetamınfarmakokinetiğinin her iki ırk arası karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.
Karaciğer Yetmezliği: Hafif (Child-Pugh A) ve orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın farmakokinetiğinde birdeğişiklik tespit edilmemiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh C), toplam vücut klerensi normal bireylerin %50'si kadar olmakla birlikte budüşüşün büyük kısmı azalmış renal klerens ile izah edilmektedir.
Böbrek Yetmezliği: Levetirasetam uzatılmış salimli tabletin renal yetmezliği olan hastalarda yapılmış kontrollü çalışması bulunmamaktadır. Ancak, ani salimli tablet ileyapılmış kontrollü çalışmalar ile benzer olması beklenmektedir. Diyaliz uygulananson dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda Levetirasetam XR yerine Levetirasetamani salimli tablet kullanılması önerilmektedir.
Ani salimli tabletin farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan erişkinlerdeki durumu çalışılmıştır. Levetirasetamın total vücut klerensi, hafif böbrek yetmezliği olanlarda%40 (CLcr=50-80 mL/dak), orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda %50(CLcr=30-50 mL/dak), ağır böbrek yetmezliği olanlarda %60 (CLcr<30 mL/dak)azalmıştır. Levetirasetamın klerensi, kreatinin klerensi ile koreledir.
Anürik son dönem BY'nde total vücut klerensi normal kişilere göre (CLcr >80 mL/dak) %70 azalmıştır. Vücuttaki levetirasetamın %50'si, 4 saatlik standarthemodiyaliz işlemi süresince uzaklaştırılmaktadır.
Renal yetmezliği olanlarda levetirasetam dozu azaltılmalı, diyaliz uygulanan hastalara ani salimli tablet verilmelidir.

(Bkz. 4.2. Pozoloji ve Uygulama şekli ve dozu)5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinoj eni site çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.
Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakınilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlıkartışı, sentrilobüler hipertrofi, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerininartışı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.
Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fötal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün'de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fötalağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minöranomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyo mortalite üzerine bir etkisi yoktur vemalformasyon görülme sıklığında bir atış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers EtkininGözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/m bazındainsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetuslar için 1200 mg/kg/gün'dür.
Sıçanlarda, 200, 600, 800,1200 ve 1800mg/kg/günTük dozları kapsayan 4 embriyo-fbtal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800 mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fötal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da,kardiyovasküler/iskelet yapı anomalileri olan fetusların görülme sıklığında birartış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetuslar için200mg/kg/gün'dür (mg/m² bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).
70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, Fo dişileri için ve sütten kesilinceye dek Fıyavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün'dür (mg/m²bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı). Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatalve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda (mg/m² bazındainsanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katına tekabül eden) hayvanların standartgelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etkigözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Hidroksipropil metilselülozGliseril behenat
Polimetil metakrilat metakrilik asit kopolimeri Sodyum stearil fumaratPolivinil alkol -part hidrolizeTitanyum dioksit (El71)
Talk
Ksantan zamkı Lesitin (soya)

6.2. Geçimsizlikler

Bildirilmemiştir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

50 ve 100 XR tablet içeren PVDC/A1 folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imhaedilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Adresi : 34460 İstinye - İstanbul Tel No : (212) 362 18 00Faks No : (212)362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

2014/203

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 04.03.2014 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

13