Zoretanin 20 Mg Yumuşak Jelatin Kapsül Kısa Ürün Bilgisi

Dermatolojik İlaçlar » Akne İlaçları » Sistemik Akne İlaçları » Sivilce İlaçları » Isotretinoin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI ZORETANİN 20 mg yumuşak jelatin kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Bir yumuşak jelatin kapsül 20 mg izotretinoin içerir.
Yardımcı maddeler:
Soya yağı.......................................... 265,600 mg
Disodyum edetat..................................... 1,000 mg
Kısmen hidrojenize soya yağı......................15,400 mg
Sorbitol solüsyonu %70 (kristalize olmayan)... 16,985 mg Ponceau 4R (cochineal red A)......................0,336 mg
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM Yumuşak jelatin kapsül
San / portakal renkli opak viskoz sıvı içeren, açık menekşe renkli, oblong yumuşak jelatin kapsüllerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
ZORETANİN, şiddetli akne formlarının (nodüler veya konglobat akne veya kalıcı yara izi bırakma riski olan akne) ve sistemik antibakteriyel ve topikal tedavi ile birlikte standart tedavilere yanıt vermeyen aknenin tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Kullanıma İlişkin Uyanlar:
1. Tedaviye, bir sonraki normal adet döneminin ikinci veya üçüncü gününden önce başlanmamalıdır.
2. Tedaviye başlamadan önceki iki hafta içinde negatif gebelik testi sonucu alınmalıdır.
(Tedavi sırasında her ay gebelik testlerinin yapılması tavsiye edilir.)
3. ZORETANİN tedavisine başlamadan önce, hekim, gebe kalma potansiyeli bulunan hastalara, alınacak önlemler, çok ağır fetaj malformasyon riski ve ZORETANİN tedavisi sırasında veya tedavi kesildikten sonraki bir ay içinde gebe kalmanın muhtemel sonuçlan hakkında sözlü ve yazılı bilgi vermelidir.
4. Aynı etkili ve kesintisiz gebelik önleyici tedbirler, araya giren süre ne kadar uzun olursa olsun, tedavinin tekrarlandığı her sefer alınmalı ve tedaviden sonra bir ay devam etmelidir.
5. Hasta, bu önlemlere rağmen, ZORETANİN tedavisi sırasmda veya tedavi bırakıldıktan sonraki bir ay içinde gebe kaldığı takdirde, fetusta ağır bir malformasyonun görülme riski çok yüksektir (örneğin, eksensefali).
Standart doz
ZORETANİN, sistemik retinoid kullanımı konusunda deneyimli ve izotretionin tedavisi ile ilişkili teratojenite riskini bilen hekimlerce reçete edilmelidir. Hem kadm hem de erkek hastalara kullanma talimatının bir kopyası verilmelidir. (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).
ZORETANİN'e verilen terapötik yanıt ve advers etkiler doza bağlıdır ve hastalarda değişkenlik gösterir. Bu durum tedavi sırasında her hasta için ayrı doz ayarlamasını gerektirir. ZORETANİN tedavisine günde 0.5 mg/kg'lık dozla başlanmalıdır. Çoğu hasta için doz günde 0.5-1.0 mg/kg arasında değişir. Çok şiddetli hastalığı olan veya vücudunda akne olan hastalarda 2.0 mg/kg'a varan yüksek dozlar gerekebilir.
Kapsüller yemeklerle birlikte günde bir veya iki kez alınmalıdır.
Tedavide 120-150 mg/kg'lık kümülatif tedavi dozunun remisyon oranlarını artırdığı ve relapsı önlediği gösterilmiştir. Dolayısıyla her hastada tedavi süresi günlük doza göre değişir. 16-24 haftalık tedaviyle akne tamamen remisyona sokulabilir. Önerilen doza şiddetli intolerans gösteren hastalarda, tedaviye daha düşük dozla uzun süre devam edilebilir.
Hastaların çoğunda tek bir tedavi dönemi sonunda akne tamamen temizlenebilir. Kesin relaps durumunda, ZORETANİN tedavisinde önceki günlük dozun ve kümülatif tedavi dozunun aynısı uygulanmalıdır. Akne, tedavi kesildikten sonraki 8 hafta boyunca gelişebileceği için, tedaviye bu süre bitmeden yeniden başlanmamalıdır.
intoleransı olan hastalar
Önerilen doza ciddi derecede intoleransı olan hastalarda, daha uzun tedavi süresi gerekeceği ve daha yüksek relaps riski olacağı göz önünde bulundurularak, tedaviye daha düşük dozlarla devam edilebilir. Bu hastalarda mümkün olan maksimum etkililiğe ulaşmak için tolere edilebilen en yüksek dozda tedaviye devam edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, tedaviye düşük dozla (10 mg/gün) başlanmalıdır. Sonrasında doz, 1 mg/kg/gün'e veya hastanın dayanabileceği maksimum doza kadar arttırılmalıdır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinde kullanımı kontrendikedir.
Pediyatrik popülasyon
12 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir. 12 yaşından büyük çocuklarda doz ayarlaması gerekli değildir. ,
Geriyatrik popülasyon
Doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ZORETANİN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalarda
- Kadın hasta tüm korunma koşullarına uymadığında gebe kalma potansiyeli bulunan kadın hastalarda (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri)
Hamile ve emziren kadınlarda
- ZORETANİN hamile veya emziren kadın hastalarda kontrendikedir. (Bkz. 4.6 Gebelik ve laktasyon)
Tetrasiklinler
- Tetrasiklinlerle birlikte tedavi gören hastalarda (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Karaciğer yetmezliği
- Karaciğer yetmezliği (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
A hipervitaminozisi
- Daha önceden A hipervitaminozisi olan hastalar (Bkz. 4.8 İstenmeyen etkiler).
Yükselmiş kan lipid değerleri
- Aşın düzeyde yükselmiş kan lipid değerleri olan hastalar (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).
Aşın duyarlılık
- ZORETANİN, izotretinoine veya ilacm içeriğindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
- ZORETANİN, soya yağı ve hidrojene soya yağı içerir. Bu nedenle, ZORETANİN soyaya alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri

ZORETANİN TERATOJENİKTİR.
Kısa süreli olsa dahi, ZORETANİN'in herhangi bir miktar kullanımı sırasında gebelik meydana gelirse, yüksek düzeyde sakat çocuk doğurma riski bulunmaktadır. ilaca maruz kalan tüm fetuslar potansiyel olarak etkilenebilir.
ZORETANİN, korunma koşullannın tümü sağlanmadığı sürece, gebe kalma potansiyeli bulunan kadm hastalarda kontrendikedir.
Gebeliği önleme ile ilgili bilgiler, hastalara hem sözlü hem de yazılı olarak verilmelidir.

Gebeliğin önlenmesi

Kadm hasta aşağıdakilerden emin olmalıdır:

- Hasta teratojenik riski anlamalıdır.
- Hasta ilacın kullanımına yönelik uyanlan anlayabilecek ve uygulayabilecek durumda olmalıdır.
- Hasta doktor tarafından ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedavi bitimini izleyen 1 ay boyunca gebe kalmanın tehlikeleri konusunda bilgilendirilmiş olmalıdır.
- Hasta ZORETANİN tedavisine başlamadan bir ay evvel, tedavi sırasında ve tedavi kesildikten sonraki bir ay boyunca gebelikle ilgili önlemleri aralıksız uyguluyor olmasının gerekliliğini anlamış ve kabul etmiş olmalıdır. Bariyer yöntemi dahil, en az 1, ve tercihen 2, komplementer kontraseptif önlem kullanılmalıdır.
- Tedaviye başlamadan iki hafta evvel hastadan negatif gebelik testi alınmış olmalıdır. Hasta, tedavi süresince ve tedavinin kesilmesini takiben 5 hafta boyunca hamilelik testi yaptıracağım kabul etmelidir.
- Hasta, ZORETANİN tedavisine bir sonraki normal menstrüel dönemin ikinci veya üçüncü gününde başlamalıdır.
- Hasta, kontraseptif önlemlerin başansızlığma karşı uyanlmış olmalıdır.
- Hasta, aylık sıkı takip gerekliliğini anlamalıdır.
- Hasta, hamileliğin potansiyel sonuçlan ve hamilelik riski olduğunda hekime derhal danışmasının gerektiğini anlamış ve konu hakkında bilgilendirilmiş olmalıdır.
- Hasta, amenore olduğunda bile, etkili kontrasepsiyon hakkındaki tüm tavsiyelere uymalıdır.
- Hasta, relaps durumunda ZORETANİN tedavisinden bir ay evvel, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki bir ay süresince aynı kesintisiz ve etkili kontraseptif önlemleri uygulamalıdır ve uyulması gereken aynı gebeliği önleyici değerlendirmeleri izlemelidir.
- Hasta, uyanlan tamamen anlamalıdır ve kendisine anlatıldığı gibi uygulanabilir gebeliği önleyici tedbirlere uyacağına dair istekli olduğunu kabul etmelidir.
- Hasta, zorunlu kontraseptif önlemleri kulla

nmbilinçli olmalıdır.

__ı_
Reçete eden hekim, herhangi bir gebelik riski olmadığım gösteren zorlayıcı sebepleri göz önünde bulundurmadığı sürece, belirtilen koşullar halihazırda cinsel aktivitesi olmayan kadm hastalar için de aynca geçerlidir. Kısırlık geçmişi sebebiyle normalde kontrasepsiyon uygulamayan kadm hastalar (histerektomi durumu dışında) veya cinsel aktivite yokluğu olduğunu iddia edenler dahil, kadm hastalara ZORETANİN kullanırken yukanda belirtilen talimattan takip ederek etkili kontraseptif önlemleri kullanmalan konusunda tavsiye verilmelidir.

Reçete eden hekim aşağıdakilerden emin olmalıdır:

- Hastanın, şiddetli akne formlanna (nodüler veya konglobat akne veya kalıcı iz bırakma riskindeki akne) ve sistemik antibakteriyel ve topikal tedavi ile birlikte standart tedavilere J yanıt vermeyen akneye sahip olduğundan.
- Tedavi öncesinde, süresince ve tedavinin kesilmesini takiben 5 hafta boyunca negatif gebelik testi alındığından. Gebelik testinin gün ve sonuçlarının belgelendiğinden.
- Hastanın, bariyer yöntemi dahil, en az 1 ve tercihen 2 etkili kontrasepsiyon yöntemini, tedaviye başlamadan en az bir ay önce kullanmış olduğundan ve tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesinden sonraki en az 1 ay süresince etkili kontrasepsiyon kullanmaya devam ediyor olduğundan.
- Hastanın, yeterli derecede anladığının teyidi dahil, yukanda listelenen gebeliği önleyici koşullara uygun olduğundan
- Hastanın, sözü edilen koşullan kabul ettiğinden
ZORETANİN tedavisi sırasında veya sonraki bir ay içerisinde bu önlemlere rağmen gebe kalındığında, fetusta çok ciddi malformasyon riski büyüktür (özellikle merkezi sinir sistemi, kalp ve büyük kan damarları etkilenir). Ayrıca spontan düşük riski de fazladır. Eğer gebelik oluşursa, hekim ve hasta gebeliğe devamın uygunluğunu konuşmalıdır.

Kontrasepsiyon

- Bayan hastalara, gebeliğin önlenmesi hakkında kapsamlı bilgi verilmelidir ve eğer etkili kontrasepsiyon kullanmıyorlarsa onlara kontraseptif tavsiye verilmelidir.
-

Minimum

gereklilik olarak, potansiyel gebelik riski altında olan bayan hastalar en az bir etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmak zorundadır. Tercihen hasta bariyer yöntemi dahil kontrasepsiyonun iki tamamlayıcı formunu kullanmalıdır. Amenore hastalar dahil, kontrasepsiyona tedavinin kesilmesini takiben en az 1 ay boyunca devam edilmelidir.

Gebelik testi

- Lokal deneyimlere göre, medikal olarak desteklenmiş minimum 25 MlU/ml hassaslıktaki gebelik testlerinin, menstrüel dönemin ilk 3 gününde şu şekilde uygulanması önerilmektedir.
Tedavi öncesinde:
- Kontrasepsiyona başlamadan evvel gebelik riskini saf dışı bırakmak amacıyla, başlangıçta gebelik testi uygulanması önerilmektedir. Testin gün ve sonuçlan kaydedilmelidir. Düzenli adet görmeyen hastalarda, bu gebelik testinin zamanlaması hastanın cinsel aktivitesini yansıtmalıdır ve hastanın son korunmasız cinsel ilişkisinden yaklaşık 3 hafta sonra yapılmalıdır. Reçete eden hekim hastayı kontrasepsiyon konusunda bilgilendirmelidir.
- Gebelik testi, görüşme sırasında veya hekim ziyaretinin 3 gün öncesinde gerçekleştirilmelidir ve en az 1 ay boyunca hasta etkili kontrasepsiyon kullanana kadar ZORETANİN kullanımı ertelenmelidir. Bu test, ZORETANİN ile tedaviye başladığında hastanın hamile olmadığım garanti etmektedir.
Takip ziyaretleri:
- Takip ziyaretlerinin

zamanı

28 günlük aralıklar ile ayarlanmalıdır. Aylık olarak tekrarlanan gebelik testlerine ihtiyaç, hastanın cinsel aktivitesi ve son menstrüel geçmişi (anormal adet, kaçırılan periyod ve amenore) göz önünde bulundurularak, lokal deneyimlere göre belirlenmelidir. Belirtildiğinde, takip eden gebelik testi hekim ziyaret gününde veya ziyaretin 3 gün öncesinde gerçekleştirilmelidir.
Tedavi bitimi:
- Tedavi bittikten 5 hafta sonra, herhangi bir hamilelik şüphesine yer vermemek amacıyla, kadın hastalar son bir gebelik testi uygulamalıdır.
Erkek hastalar
Mevcut veriler, ZORETANİN alan hastaların semen ve seminal sıvısından gelen matemal maruziyet seviyesinin, ZORETANİN'in teratojenik etkileri ile ilişkilendirmeye yetmediğini göstermektedir.
Erkek hastalara, ilaçlarını kimseyle, özellikle kadınlarla, paylaşmamaları konusu hatırlatılmalıdır.
Ek önlemler
Mikrodozdaki progestron preparatlar (minihaplar), ZORETANİN tedavisi sırasında gebelikten korunmak için yeterli olmayabilir.
Hastalara, ilacı başkalarına vermemeleri ve kullanılmamış kapsülleri tedavi sonunda eczacılarına geri vermeleri konusunda yol gösterilmelidir.
ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedavinin bitimini izleyen 1 aylık dönem içerisinde, kazaen maruziyeti ve hamile kan alıcısının fetusuna potansiyel riski önlemek amacıyla hastaların kan bağışında bulunmaları engellenmelidir.

Psikiyatrik bozukluklar

ZORETANİN tedavisi gören hastalarda depresyon, agresif ve suç işlemeye yönelik davranışlarda artış, psikotik semptomlar ve nadiren intihar girişimleri ve intihar bildirilmiştir. Bu olaylar için, nedensel bir ilişki bağlantısı bulunamamıştır. Depresyon geçmişi olan hastalara özel ilgi gösterilmeli ve bütün hastalar, depresyon belirtileri açısından izlenmeli ve gerekiyorsa uygun bir tedavi için yönlendirilmelidirler. Ancak, ZORETANİN'in kesilmesi semptomları hafifletmeyebilir ve bu nedenle ileri psikiyatrik ve psikolojik değerlendirme yapılması gerekebilir.

Deri ve subkfitanöz doku bozuklukları

Aknenin akut şiddetlenmesi bazen ilk periyod süresince görülür ancak devam eden tedavi ile hafifler, bu süre genellikle 7-10 gündür ve doz ayarlaması gerektirmez.
Kuvvetli güneş ışığına veya UV ışınlarına maruziyet önlenmelidir. Gerekli olduğunda, yüksek koruma faktörlü (en az 15 koruma faktörü) bir güneşten korunma ürünü kullanılmalıdır.
Atipik bölgelerde hipertrofik kalıcı yara izi ve daha nadiren tedavi bölgelerinde hiper veya hipo pigmentasyon riski taşıdıklarından agresif kimyasal dermabrazyon ve kütanöz lazer tedavisi, ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süresince kullanılmamalıdır. Jelli epilasyon, epidermal striping, yara izi veya dermatit riski taşıması nedeniyle ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 5-6 ay süreyle kullanılmamalıdır.
Lokal tahriş artabileceğinden, ZORETANİN'in topikal keratolitik veya eksfolyatif akne karşıtı ajanlarla birlikte kullanılması engellenmelidir.
ZORETANİN ciltte ve dudaklarda kuruluğa sebep olduğundan, hastalara tedavinin başından itibaren cildi nemlendirici merhem veya krem ve dudak kremi kullanmaları tavsiye edilmelidir.
Pazarlama sonrasında elde edilmiş ve ZORETANİN kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi cilt reaksiyonları (Eritema Multiforme, Stevens-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz) raporları bulunmaktadır. Bu olaylar ciddi olabilir ve hastaneye yatış, sakatlık, hayatı tehdit edici olaylar veya ölümle sonuçlanabilir. Hastalar, şiddetli cilt reaksiyonları için yalandan takip edilmeli ve gerekirse ZORETANİN tedavisinin sonlandınlması düşünülmelidir.

Göz bozuklukları

Kuru göz, korneada bulanıklık, azalan gece görüşü, keratit, blefarit ve konjunktivit genellikle tedavinin kesilmesini takiben geçmiştir. Kuru gözlere, yağlı göz merhemi uygulaması veya gözyaşı yedekleme tedavisinin uygulanması ile yardım edilebilir. Kuru gözlü hastalar keratit oluşma olasılığına karşı izlenmelidir. Görme bozuklukları yaşayan hastalar, göz doktoruna yönlendirilmeli ve ZORETANİN'in kesilmesi düşünülmelidir. Tedavi süresince, hastanın gözlük takmasına neden olabilen, kontak lens intoleransı meydana gelebilir.
ZORETANİN tedavisi sırasında azalan gece görüşü meydana gelmiştir ve çok nadiren tedavinin kesilmesini takiben devam edebilmiştir (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Bazı hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar bu potansiyel problem hakkında bilgilendirilmeli ve gece araç
sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Görme problemleri dikkatle izlenmelidir.

Kas-iskelet ve eklem dokusu bozuklukları

Miyalji, artralji ve artan serum kreatin fosfokinaz oluşabilir ve etkin egzersize azalmış tolerans ile ilişkilendirilebilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).
Keratinizasyon bozukluklarının tedavisi için birkaç yıl boyunca yüksek doz aliminin sonrasında prematüre epifizeal klozür, hiperostoz, tendon ve ligamenlerin kalsifikasyonu dahil kemik değişiklikleri meydana gelmiştir. Bu hastalarda, doz seviyeleri, tedavi süresi ve toplam kümülatif doz genellikle akne tedavisi için önerilen dozun çok çok üstünde olmuştur. Bu nedenle, her bir hastada yarar/zarar oranının dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır.

Selim intrakraniyal hipertansiyon

ZORETANİN kullanımı birkaç (psödotümör serebri) selim intrakraniyal hipertansiyon vakasıyla ilişkili olmuştur, bunların bazılarında tetrasiklinlerle birlikte kullanım söz konusudur (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Selim intrakraniyal hipertansiyonun işaret ve belirtileri, baş ağrısı, mide bulantısı ve kusma, görme sıkıntısı ve papila ödemini içermektedir. Selim intrakraniyal hipertansiyon gelişen hastalar, ZORETANİN'i hemen kesmelidir. Bu nedenle, tetrasiklinlerle birlikte tedaviden kaçınılmalıdır.

Hepatobiliyer bozukluklar

Daha sıkı bir inceleme klinik olarak belirtilmedikçe, karaciğer fonksiyonu veya enzimleri, tedaviden önce ve tedavi başladıktan 1 ay sonra ve takiben 3 aylık aralıklarla incelenmelidir. Karaciğer transaminazlannda geçici ve geri dönüşümlü artışlar bildirilmiştir. Çoğu vakada bu değişiklikler normal aralık dahilinde kalmıştır ve değerler tedavi sırasında başlangıç seviyelerine dönmüştür. Ancak, transaminaz seviyeleri normal seviyeleri aştığmda, dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

Renal yetmezlik

Şiddetli renal yetmezlik ve renal bozukluk, izotretinoinin farmakokinetiklerini etkilememektedir. Bu nedenle, ZORETANİN renal yetmezliği olan hastalara verilebilir. Ancak, hastaların tedaviye düşük doz ile başlaması ve dozun tolere edilebilen maksimum dozlara titrasyonu tavsiye edilmektedir (Bkz.4.2. Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

Lipid metabolizması

Daha sıkı bir inceleme klinik olarak belirtilmedikçe, serum lipid (açlık) değeri, tedavi başladıktan 1 ay sonra ve takiben 3 aylık aralıklarla ayrıca kontrol edilmelidir. Serum lipid değerleri, dozun azaltılması ve tedavinin kesilmesi ile genellikle normale döner. Serum lipidlerdeki değişiklikler ayrıca perhiz kurallarının ölçülerine olan cevapla çözümlenebilir. Yaşamsal önem taşıyan bir akut pankreatitin 800 mg/dl veya 9 mmol/Tnin üzerinde artan serum trigliserit düzeyleri ile ilişkili olduğu bilmen bir gerçektir, dolayısıyla serum trigliserid düzeylerindeki klinik olarak anlamlı yükselmelerin kontrol edilmesi tavsiye edilmektedir (Bkz. 4.8. İstenmeyen etkiler). Bu sebepten, eğer kontrol edilemeyen hipretrigliseridemi veya pankreatit belirtileri gelişirse ZORETANİN kesilmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar

ZORETANİN, daha önceden bağırsak bozukluğu geçmişi olmayan hastalarda enflamatuvar bağırsak hastalığı (bölgesel ileit dahil) ile ilişkilendirilmektedir. Bazı vakalarda bu durumun ZORETANİN tedavisi kesildikten sonra da devam ettiği görülmüştür. Şiddetli diyare (hemorajik), karnı ağrısı, rektal kanama yaşayan hastalar, ZORETANİN'i hemen kesmelidir.

Alerjik reaksiyonlar

Sadece önceki topikal retinoid maruziyeti sonrasında, nadiren anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmiştir. Seyrek olarak aleıjik kütanöz reaksiyonları bildirilmiştir. Çoğu zaman kol ve bacaklar ve ekstrakütanöz bölümlerin purpurası (çürükler ve kırmızı lekeler) ile şiddetli aleıjik vaskülit vakaları bildirilmiştir. Şiddetli aleıjik reaksiyonlar, tedavinin kesilmesini ve dikkatli izlemeyi gerektirebilir.

Yüksek riskli hastalar

ZORETANİN tedavisi gören yüksek riskli hastalarda (diyabet, aşın şişmanlık, alkolizm veya lipid metabolizması bozuklukları olanlar) serum lipid ve/veya kan glukoz değerlerinin sık aralıklarla kontrol edilmesi gerekebilir.
Diyabeti olduğu bilinen veya diyabetten şüphelenilen hastalarda kan glukoz düzeylerinin sık aralıklarla kontrolü önerilir. Nedensel bir ilişki olmasa da, ZORETANİN tedavisi sırasında açlık kan şekerlerinin yükseldiği bildirilmiştir ve yeni diyabet olguları teşhis edilmiştir.
ZORETANİN ile tedavi edilmiş kadın ve erkek hastalar, tedavi sırasında ve tedavinin bitiminden sonraki bir ay içerisinde kan bağışı yapamazlar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popttlasyon

ZORETANİN kullanımı sırasında pediatrik hastalarda sırt ağrılarında artış (%29) ve artralji (%22) görülmüştür. ZORETANİN'in 12 yaşından küçük pediyatrik hastalarda kullanımı çalışılmamıştır.

Fruktoz intoleransı

ZORETANİN, %70 sorbitol solusyonü (kristalize olmayan) içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
ZORETANİN içinde azo renklendirici ponceau 4R kırmızı bulunmaktadır. Aleıjik reaksiyonlara sebep olabilir.
Bu tıbbi ürün 1,000 mg disodyum edetat ihtiva eder; yani esasmda “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

ZORETANİN ve A vita

mininin

aynı anda kullanılmaması gerekir çünkü A hipervitaminozisini yoğunlaştırabilir.
Ender vakalarda, bazıları tetrasiklinlerin birlikte kullanımı dahilinde olan, selim intrakranial hipertansiyona bağlı “ psödotümör serebri” bildirilmiştir. Dolayısıyla tetrasiklinlerle destekleyici tedaviden kaçınılmalıdır. (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). İzotretinoin ile etkileşim sonucu mikro dozdaki progestron preparatlannın etkisi azalmaktadır. Bu nedenle, mikro dozdaki progestron preparatlan veya küçük dozdaki ilaçlar (minipill) kullanılmamalıdır. Sistemik kortikosteroidlerin osteoporoza neden olduklan bilinmektedir. Izotretinoinin sistemik kortikosteroidlerle birlikte kullanımda kemik kaybında artışa yol açıp açmadığına dair bir çalışma bulunmamaktadır. Bu yüzden birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır.
Lokal tahriş artabileceğinden, ZORETANİN'in topikal keratolitik veya eksfolyatif akne karşıtı ajanlarla birlikte kullanılması engellenmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik, ZORETANİN ile tedavide mutlak kontrendikasyondur. Eğer bu uyanlara rağmen, ZORETANİN ile tedavi sırasında veya takip eden 1 ay içerisinde gebelik meydana gelirse, fetusun çok şiddetli ve ciddi malformasyon riski bulunmaktadır.

Genel tavsiyeGebelik kategorisi X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar /Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Kısırlık geçmişi nedeniyle normalde kontraseptif önlem almayan kadın hastalar dahil tüm kadınlara aşağıdaki önerilere göre ZORETANİN tedavisi sırasında bu tip önlemler alması uyarısında bulunulmalıdır.

Gebelik dönemi

ZORETANİN tedavisiyle ilişkili olarak önemli fetal malformasyonlar bildirilmiştir: Merkezi sinir sistemi anormallikleri (Hidrosefali, serebellar malformasyonlar/anormallikler, mikrosefali), yüzde dismorfi, yarık dudak, dış kulakta anormallikler (dış kulak yokluğu, dış işitme kanallarının küçük olması veya yokluğu), göz anormallikleri (mikroftalmi), kardiyovasküler anormallikler (fallot tetralojisi, büyük damarların transpozisyonu, septal defekt gibi konotrunkal malformasyonlar), timus bezi anormallikleri ve paratiroid bezi anormallikleri. Ayrıca spontan düşük riski de büyüktür. ZORETANİN ile tedavi edilen bayan hastada gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve tavsiye için teratolojide uzman veya deneyimli bir hekime yönlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

ZORETANİN yüksek derecede lipofilik olduğundan ilacm anne sütüne geçme olasılığı fazladır. Advers etki potansiyeli taşıdığından emziren annelerde ZORETANİN kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği (fertilite)

ZORETANİN tedavisi sırasında veya sonraki bir ay içerisinde bu önlemlere rağmen gebe kalındığında, fetusta çok ciddi malformasyon olma riski büyüktür (özellikle merkezi sinir sistemi, kalp ve büyük kan damarları etkilenir). Ayrıca spontan düşük riski de büyüktür.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ZORETANİN tedavisi sırasında ve tedavi kesildikten sonra gece görüşünde azalma olmuştur. Bazı hastalarda bu durumun başlaması ani olduğundan, hastalar bu potansiyel problem hakkında bilgilendirilmeli ve gece araç sürerken veya herhangi bir aracı kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz. 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

4.8. İstenmeyen etkiler

ZORETANİN kullanımı ile ilişkilendirilen yan etkilerin bazılan doz orantılıdır. Önerilen dozlarda zarar/yarar oram hastalığın şiddeti göz önüne alındığında genelde kabul edilebilir düzeydedir. Yan etkiler, doz değiştirildikten veya tedavi kesildikten sonra genellikle geri dönüşlüdür, ancak bazılan tedavi durdurulduktan sonra da devam edebilir.
Aşağıda listelenen advers reaksiyonlar, ZORETANİN inceleme çalışmalarından elde edilen deneyimleri ve pazarlama sonrası deneyimlerini yansıtmaktadır. Bu olaylann bazılarının ZORETANİN tedavisiyle ilişkisi bilinmemektedir. ZORETANİN alan hastalardaki yan etkilerin ve
advers reaksiyonların çoğu, çok yüksek dozda A vitamini alan hastalarda tarif edilenler (cilt ve mukoz dokularının kuruluğu, örneğin dudaklar, nazal yollar ve gözler) ile benzerdir.
Aşağıdaki semptomlar ZORETANİN'in en sık bildirilen istenmeyen yan etkilerdir: Deride kuruma, mukozalarda kuruma örneğin dudaklar, şilit, burun mukozası (epistaksis), farinks (ses kısıklığı), gözler (konjunktivit, geri dönüşümlü kornea opaklığı ve kontakt lenslere intolerans).
Çok yaygın (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek(>l/l 0.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Çok seyrek	Gram pozitif mikroorganizmalara (Staphylococcus aureus) bağlı lokal veya sistemik enfeksiyonlar.
Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Çok yaygm Yaygm Çok seyrek	Anemi, kırmızı kan hücresi parametrelerinde bozukluk (kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma ve hematokrit, sedimentasyon oranının yükselmesi gibi), platelette artma veya platelet sayısında (trombositopeni) azalma. Beyaz kan hücre sayısında azalma, Nötropeni Lenfadenopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları: Seyrek	Aleıjik deri reaksiyonu, anafilaktik reaksiyonlar, sistemik aşın duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Çok seyrek	Diabetes mellitus, hiperürisemi
Psikiyatrik hastalıkları Seyrek Çok seyrek	Depresyon, şiddetli depresyon, agresif davranışlarda artış, anksiyete, davranış değişiklikleri Davranış bozuklukları, intihar girişimi, intihar
Sinir sistemi hastalıkları: Yaygm Çok seyrek	Baş ağnsı, İntrakranial basmç artışı (psödotümör), nöbetler, bitkinlik, baş dönmesi /

Göz hastalıkları: Çok yaygın Çok seyrek	Blefarit, konjuktivit, göz kuruluğu, göz iritasyonu Bulanık görme, lentiküler katarakt, nadiren renk görünüşünde sıkıntı, kontak lens intoleransı, kornea opaklığı, karanlığa uyum bozuklukları (gece görünüşünün azalması), keratit, selim intrakraniyal hipertansiyon belirtisi olarak Papila ödemi, fotofobi, fotoaleıjik reaksiyonlar.
Kulak ve iç kulak hastalıkları: Çok seyrek	Belli frekansları duyma bozukluğu
Vasküler hastalıkları: Çok seyrek	Vaskülit (Örneğin; Wegener granülomatozu, aleıjik vaskülit),
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları: Yaygın Çok seyrek	Epistaksis, nazal kuruluk, nazofarenjit Bronkospazm (özellikle astım hastalarında), ses kısıklığı
Gastrointestinal hastalıkları: Çok seyrek Sıklığı bilinmeyen	Kolit, ileit gibi enflamatuar barsak hastalığı, boğaz kuruluğu, hemoraji, şiddetli diyare, bulantı, pankreatit (bkz Bölüm 4.4) Özofajit ve özofajiyal ülserasyon, dış eti kanamsı ve enflamasyonu
Hepato-bilier hastalıkları: Çok yaygm Çok seyrek	Transaminaz değerlerinde artış (bkz. Bölüm 4.4) Hepatit
Deri ver deri altı doku hastalıkları: Çok yaygm Seyrek Çok seyrek Sıklığı bilinmeyen	Şilit, dermatit, ciltte kuruluk, pruritus, deri frajilitesi Geri dönüşlü olarak saç dökülmesi Akne fulminans, akne alevlenmesi, eritem (yüzde), ekzantem, saç bozukluklan, hirşutizm, tırnak distrofisi, paronişi, fotosensitivite, piyojenik granülom, hiperpigmentasyon, terleme Eriteme multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Kas- iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları: Çok yaygın Çok seyrek Sıklığı bilinmeyen	Artralji (eklem ağnsı), miyalji (kas ağnsı), sırt ağnsı. Artrit, ligament ve tendonlann kalsifikasyonu ve diğer kemik değişiklikleri, epifiz, erken füzyon, hiperostozis, azalan kemik yoğunluğu, tendinit. Rabdomiyoliz
Böbrek ve idrar hastalıkları: Çok seyrek	Glomerülonefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: Çok seyrek	Granüllü doku oluşumunda artış, keyifsizlik
Araştırmalar: Çok yaygm Yaygm Çok seyrek	Serum trigliserid düzeyinde artış, HDL'de azalma, Kolesterol düzeyinde artış, kan glikozunda artış, hematüri ve proteinüri Serum kreatin fosfokinaz değerinde artış

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
izotretionoin, A vitamini türevidir. izotretionoinin akut toksisitesi düşük olsa da, aşın doz vakalarında A hipervitaminozu belirtileri görülebilir. Akut A vitamini toksisitesinin belirtileri şiddetli baş ağnsı, mide bulantısı veya kusma, bitkinlik, hırçınlık ve kaşıntıyı içerir. İzotretinoinin kazara veya kasıtlı doz aşımı belirtileri benzer olacaktır. Bu belirtilerin geri dönüşümlü olması ve tedavi gerektirmeden hafiflemesi beklenir. Aşın dozdan sonraki ilk saatlerde midenin boşaltılması endikedir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Sistemik akne tedavisi için retinoid ATC kodu: D10BA01
Etki mekanizması:
ZORETANİN'in etken maddesi olan izotretinoin, all-trans pozisyonda olan retinoik asidin (tretinoin) bir stereoizomeridir. ZORETANİN'in kesin etki mekanizmasının aynntılan henüz bilinmemektedir ancak şiddetli aknenin klinik tablosunda gözlenen iyileşme, yağ bezi aktivitesinin baskılanması ve histolojik olarak yağ bezlerinde görülen küçülmeyle ilişkilidir. Aynca izotretinoinin dermal antienflamatuar etkisi de kanıtlanmıştır.
Etkinlik/Klinik çalışmalar
Pilosabase ünitenin epitel örtüsünün hiperkomifikasyonu komisitlerin kanala dökülmesine, kanalın keratin ve sebum ile

tıkanmasına

yol açar. Bunu komedon oluşumu ve sonuç olarak da enflamatuar lezyon takip eder. ZORETANİN sebosilerin proliferasyonunu baskılar; aknede düzenli farklılaşma programım yeniden düzenleyici bir etki gösterdiği gözükmektedir.
Sebum,

propionibacterium acnes

'in büyümesi için majör substrattır, dolayısıyla azalmış sebum üretimi kanalın bakteriyel kolonizasyonunu baskılar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

İzotretinoin ve onun metabolitlerinin kinetiği lineer olduğundan tedavi sırasındaki plazma konsantrasyonları tek doz verilerinden elde edilebilir. Bu özellik karaciğerde ilaç metabolize eden enzimlerin aktivitesinin izotretinoin ile indüklenmediğini de kanıtlar.

Emilim:

izotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi değişkendir; mutlak biyoyararlammı henüz bilinmemektedir çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir. Bununla beraber köpeklerde yapılan çalışmaların genelleştirilmesi sistemik biyoyararlanımın oldukça düşük ve değişken düzeyde olduğunu göstermektedir. Akne hastalarında aç hastaya günde 80mg izotretinoin verildikten 2-4 saat sonra kanda sağlanan kararlı durumda maksimum konsantrasyonun

(C_ma

310 ng/ml olduğu saptandı (aralık: 188-473 ng/ml). izotretinoinin eritrositlere girişi zayıf olduğundan plazmadaki konsantrasyonları kandaki konsantrasyonlarından yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir. izotretinoin besinlerle alındığında biyoyararlammı açlığa kıyasla iki kat daha fazladır.

Dağılım:

izotretinoin plazma proteinlerine ve özellikle de albumine bağlanır (>% 99.9); dolayısıyla serbest izotretinoin (=farmakolojik açıdan aktif) oram çok geniş bir terapötik konsantrasyon aralığında %0.1 'den düşüktür.
izotretinoinin insanlardaki dağılım hacmi saptanmamıştır çünkü bu bileşik insanlarda intravenöz preparasyon olarak kullanıma uygun değildir.
Günde iki kere 40 mg ile tadavi edilen şiddetli aknesi olan hastalarda izotretinoinin kandaki kararlı durum konsantrasyonları (C_min_)SS) 120-200 ng/ml arasında değişir; bu hastalarda 4-okso-izotretinoin konsantrasyonu izotretinoin konsantrasyonlarından 2-5 kat daha yüksektir. İnsanlarda izotretinoinin dokulara dağılımıyla ilgili çok az bilgi vardır. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonu serumdakinin yansı kadardır.

Metabolizma:

izotretinoinin oral yolla alınmasından sonra plazmada 3 ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) ve 4-okso-tretinoin. Ana metabolit, kararlı durumda esas bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek plazma konsantrasyonlarındaki 4-okso-izotretinoindir. Glukuronid konjügatlan içeren başka küçük metabolitler de saptanmıştır ancak tamamen tanımlanamamışlardır.
İzotretinoin metabolitleri birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. Böylece hastalarda gözlenen klinik profil, izotretinoin ve metabolillerinin farmakolojik aktivitesinin sonucu olabilir.
izotretinoin ve tretinoin (all-trans konumdaki retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize olduğundan (=yenilenebilir), tretinoin metabolizması izotretinoininki ile yakından ilişkilidir, izotretinoin dozunun %20-30'unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.
Enterohepatik dolaşım insanlarda izotretinoinin farmakokinetik özelliklerinde anlamlı rol oynayabilir.

In vitro

metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoine metabolizasyonunda birkaç CYP enzimlerinin yer aldığı göstermiştir. Tek bir izoformun predominant bir rolünün olduğu varsayılmamaktadır. ZORETANİN ve metabolitleri CYP aktivitesini anlamlı olarak etkilemez.

Eliminasvon:

Radyoaktif işaretli izotretinoin oral yolla uygulandıktan sonra, idrar ve feçeste hemen hemen eşit miktarda ilaç saptanmıştır. izotretinoinin oral yolla uygulandıktan sonra, akneli hastalarda değişikliğe uğramamış ilacın terminal eliminasyon yan-ömrü ortalama olarak 19 saattir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yan-ömrü daha uzundur ve ortalama olarak 29 saattir. İzotretinoin fizyolojik bir retinoid olduğundan ZORETANİN tedavisi bittikten sonra yaklaşık iki hafta içinde endojen retinoid konsantrasyonlanna ulaşılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği
ZORETANİN karaciğer yetmezliği olanlarda kontrendike olduğundan bu hasta popülasyonlannda izotretinoinin kinetiğiyle ilgili bilgiler sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite
izotretinoinin akut toksisitesi, çeşitli hayvan türlerinde belirlenmiştir. LD

50

yaklaşık olarak, tavşanlarda 2000 mg/kg, farelerde 3000 mg/kg ve sıçanlarda 4000 mg/kg'ın üzerinde olmuştur.
Kronik toksisite
Sıçanlardaki 2 yılı aşkın uzun süreli çalışma (izotretinoin dozu 2, 8 ve 32 mg/kg/gün), yüksek doz gruplarında kısmi saç kaybı kanıtlan ve plazma trigliserid artışlan göstermiştir. İzotretinoinin kemirgenlerdeki bu yan etki spektrumu, vitamin A'mnkine benzemektedir, ancak sıçanlardaki vitamin A ile gözlenen yoğun doku ve organ kalsifikasyonlanm içermemektedir. Vitamin A ile gözlenen karaciğer hücre değişiklikleri, izotretinoin ile meydana gelmemiştir.
A hipervitaminozisi sendromunun tüm gözlenen yan etkileri, izotretinoinin kesilmesinin ardından spontane olarak geri dönüşümlü olmuştur. Genel olarak zayıf deney hayvanlanmn bile büyük bölümü 1-2 hafta içerisinde kurtanlmıştır.
Teratojenisite
Diğer A vitamini türevleri gibi, izotretinoinin hayvan deneylerinde teratojenik ve embriyotoksik olduğu gösterilmiştir.
İzotretinoinin teratojenik potansiyeline bağlı olarak, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadm

hastalara

uygulanmasının terapötik sonuçlan bulunmaktadır (Bkz. 4.3. Kontrendikasyonlar, 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri, 4.6. Gebelik ve laktasyon).
Fertilite
Terapötik dozlarda izotretinoin, spermlerin sayısını, motilitesini, morfolojisini etkilemez ve izotretinoin alan erkekler tarafından embriyonun oluşumunu ve gelişimini tehdit etmez.
Mutajenisite
İzotretinoinin, sırasıyla

in vitroin vivo

hayvan testlerinde mutajenik ya da karsinojenik olduğu gösterilmemiştir.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Soya yağı DL-alfa-tokoferol Disodyum edetat Bütil hidroksianizol
Lipodan HP-100 (Grindsted PS 101 trigliserid) _#
Kısmen hidrojenize soya yağı, bırakılma noktası 42-44 C Balmumu, san Granüle jelatin Gliserol (%98-%101)
%70 sorbitol solüsyonu (kristalize olmayan)
Saf su
Ponceau 4R (cochineal kırmızı A) indigo karmin Titanyum dioksit
6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değil
6.3. Raf ömrü
36 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C'nin altındaki oda sıcaklığında, kuru bir yerde ve ışıktan koruyarak saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
30 kapsüllük şeffaf PVC/PVDC Al. folyo blister ambalajlardadır.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kull

anılmamış

olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” “Ambalaj ve Ambalaj Atıklanmn Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Actavis ilaçlan A.Ş.
Gültepe Mah. Polat İş Merkezi 34394 Levent-Şişli/İstanbul Tel: (0212) 316 67 00 Faks: (0212) 264 42 68
8. RUHSAT NUMARASI
122/21
?
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 27.03.2007 Ruhsat yenileme tarihi: 27.03.2012
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ