Tigesil-liyo 50mg Iv İnfüzyon İçin Liyofilize Toz içeren Flakon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Tetrasiklinler » Tetrasiklin » Tigesiklin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİGESİL-LİYO 50 mg IV infiizyon için liyofilize toz içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Tigesiklin
Her TİGESİL-LİYO flakon intravenöz infiizyon için 50 mg liyofilize tigesiklin tozu içerir. Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/ml tigesiklin içermektedir.

Yardımcı maddeler:

Disodyum EDTA 2.5 mg
Sodyum hidroksit k.m (pH ayarı için)
Yardımcı maddeler için 6.1 'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İntravenöz infiizyon çözeltisi için konsantre toz, steril.
Turuncu renkte liyofilize kek veya toz.
İnfuzyon için hazırlanmış çözelti sarı-turuncu renkte çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyoniar

TİGESİL-LİYO yetişkinlerde aşağıda belirtilen enfeksiyonların tedavisinde endikedir:
- Metisiline dirençli

Staphylococcus aureus

(MRSA) da dahil komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları
- Komplike intraabdominal enfeksiyonlar
- Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar dahil

Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaLegionella pneumophila'mn

neden olduğu toplum kökenli bakteriyel pnömoni.
TİGESİL-LİYO diyabetik ayak enfeksiyonu tedavisinde endike değildir (Bkz. Bölüm 5.2).
TİGESİL-LİYO, yalnızca diğer alternatiflerinin uygun olmadığının bilindiği ya da şüphelenildiği durumlarda kullanılmalıdır.

4.2. Fozoloji ve uygulama şekli Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

intravenöz yol ile uygulanır; 100 mg başlangıç dozundan sonra 12 saatte bir 50 mg şeklinde kullanılır.
Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları ve komplike intraabdominal enfeksiyonların tedavisinde önerilen tedavi süresi 5-14 gün'dür. Toplum kökenli bakteriyel pnömoni için önerilen tedavi süresi 7- 14 gündür. Tedavinin süresi, enfeksiyonun şiddeti ve bulunduğu vücut bölgesi ile hastanın klinik ve bakteriyolojik seyrine göre belirlenmelidir.

Uygulama şekli:

TİGESİL-LİYO intravenöz infıizyon yoluyla uygulanır. İnfıizyon süresi yaklaşık 30-60 dakika arasında olmalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmez (Bkz. Bölüm 5.2.).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olanlarda hiçbir doz ayarlaması gerekmez (Child Pugh A ve Child Pugh B). İleri derecede karaciğer yetmezliği olanlarda (Child Pugh C), TİGESİL-LİYO dozu, 100 mg'lık başlangıç dozdan sonra her 12 saatte bir 25 mg'a düşürülmelidir. İleri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar, dikkatli bir şekilde tedavi edilmeli ve tedavi yanıtı monitörize edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Güvenirlilik ve etkinliği belirlenmemiştir. Bu nedenle 18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur (Bkz, Bölüm 5.2.).

4.3. Kontrendikasyonlar

TİGESİL-LİYO tigesikline aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Faz 3 ve 4 klinik çalışmalarda karşılaştırma ajanına göre tigesiklin tedavisi gören hastalarda tüm nedenleri kapsayan mortalite oranlarında artış gözlenmiştir. Karşılaştırma ajanı içeren 13 adet Faz 3 ve Faz 4 klinik çalışmanın dahil edildiği toplu analizde, tigesiklin alan hastaların %4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ajanını alan hastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm gerçekleşmiştir; bu da düzeltilmemiş risk farkını %0.9 (%95 CI 0.1, 1.8) yapmıştır. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında düzeltilmiş tüm ölüm sebeplerine bağlı risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1, 1.2) olmuştur. Bu artışın nedeni belirlenememiştir. Tedavi seçenekleri değerlendirilirken tüm sebeplere bağlı mortalite oranlarındaki bu artış göz önünde bulundurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).
Tigesiklin dahil hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlar ile tedavide anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar rapor edilmiştir ve hayati tehlike yaratabilir.
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler. Bu nedenle tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere aşırı duyarlılığı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Hemen hemen tüm antibakteriyel ajanlarla, hafif tablolardan yaşamı tehdit edecek dereceye varabilen şiddetli psödomembranöz kolit vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle herhangi bir antibiyotik tedavisinden sonra diyare yakınması ile gelen hastalarda bu tablonun düşünülmesi önemlidir.
Diğer antibiyotik preparatlarında olduğu gibi, bu ilacın kullanımı ile mantarlar dahil duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması söz konusu olabilir. Hastalar tedavi süresince dikkatli
bir şekilde izlenmelidir. Süperenfeksiyonun gelişmesi durumunda uygun tedavi yapılmalıdır. Tigesiklin tedavisi ile ilişkili olarak ciddi boyutlara varabilen akut pankreatit (sıklık: yaygın olmayan) görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8.). Tigesiklin almakta olan hastalarda akut pankreatitİ düşündüren klinik belirtiler, bulgular veya laboratuvar anormallikleri geliştiğinde akut pankreatit tanısı düşünülmelidir. Rapor edilen olguların çoğu, en az bir haftalık tedaviden sonra gelişmiştir. Pankreatit için bilinen risk faktörleri taşımayan hastalarla ilgili olgular rapor edilmiştir. Hastalar, tigesiklin tedavisinin kesilmesinden sonra genellikle düzelmektedir. Pankreatit geliştiği düşünülen hastalarda tigesiklin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.
Sıçanlarda yapılan tigesiklin çalışmalarının sonuçlarında, kemikte renk değişmesi gözlemlenmiştir. TİGESİL-LİYO, insanlarda diş gelişimi sırasında uygulandığında dişlerde kalıcı renk değişimi ile ilişkili olabilir.
Klinik olarak belirgin bağırsak perforasyonundan sonra komplike intraabdominal enfeksiyonu (klAE) olan hastalarda tigesiklin monoterapisi düşünüldüğünde dikkatli olunmalıdır. Faz III komplike intraabdominal enfeksiyon (klAI) çalışmalarında (n=l642), bağırsak perforasyonu ve sepsis/septik şok gelişen 6 hasta tigesiklin ile ve 2 hasta imipenem/cilastatin ile tedavi edilmiştir. Tigesiklin uygulanan 6 hastanın APACHE II skorları (ortalama=13), imipenem/cilastatin uygulanan diğer 2 hastaya (APACHE II değeri = 4 ve 6) göre daha yüksektir. Her iki tedavi grubu arasındaki temel APACHE II skorlarının farklılığı ve hasta sayısının azlığından dolayı, bu sonucun tedavi İle ilişkisi kanıtlanamaz.
Tigesiklin tedavisi alan hastalarda önemli karaciğer yetmezliği ve fonksiyon bozukluğu olan izole olgular bildirilmiştir.
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzerler ve benzer yan etkilere sahip olabilirler. Bu tür yan etkiler; ışığa hassasiyet, psödotümör serebri, pankreatit ve anti-anabolik etkiler (yükselmiş BUN, azotemi, asidoz ve hiperfosfatemi'ye sebep olan) olabilir.
Tigesiklinin hastane kökenli pnömoni (HAP) hastalarındaki etkinlik ve güvenilirliği belirlenmemiştir. Hastane kökenli pnömoni hastalarında yapılan bir çalışmada, hastalar tigesiklin (başlangıçta 100 mg, daha sonra her 12 saatte bir 50 mg) veya karşılaştırma ilacı uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca, hastaların belirlenen ek tedavileri almasına izin verilmiştir. Ventilatör ilişkili pnömoni hastalarından oluşan ve tigesiklin verilen alt grupta, karşılaştırma ilacı ile kıyaslandığında, daha düşük tedavi oranları (klinik olarak değerlendirilebilir popülasyon için %70.1'e karşı

%

47.9) ve daha yüksek mortalite (15/122 [%12.3]'e karşı 25/131 [%19.1]) gözlenmiştir.
Ventilatör ilişkili pnömoni tanısı ve bu zeminde gelişen bakteremisi olan hastalardan tigesiklin tedavisi görenlerde karşılaştırma ajanı ile tedavi görenlere oranla daha yüksek mortalite görülmüştür (9/18 [%50.0]'a karşı 1/13 [%7.7]).
Klinik açıdan belirgin bağırsak perforasyonu veya kaçınılmaz sepsis ya da septik şok tablosuna sekonder komplike karın-içi enfeksiyonları olan ciddi derecede hastalara, tigesiklin tedavisi uygulanması durumunda, kombine antibakteriyel tedavi verilmesinin gerekliliği düşünülmelidir.
Tigesiklinin antikoagül ani arla birlikte uygulanması durumunda hastalar, protrombin zamanı veya uygun olan diğer antikoagülasyon testleriyle izlenmelidir.
Bu tıbbi ürün her mİ'sinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Bir ilaç etkileşim çalışmasında tigesiklin (100 mg'ın ardından her 12 saatte bir 50 mg) ve digoksin (0.5 mg'ın ardından 24 saatte bir 0.25 mg) sağlıklı gönüllülere uygulanmıştır. Tigesiklin, digoksinin C_max'mda hafif (%13) düşüşe yol açmış fakat EAA (Eğri Altında kalan Alan) ya da klerensini etkilememiştir. C_max'daki bu ufak değişiklik, EKG interval ölçümlerindeki değişiklikler ile de gösterildiği üzere, digoksinin kararh-durum farmakodinamiğini değiştirmemiştir. Ayrıca, digoksin de tigesiklinin farm^kokinetik profili üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. Bu nedenle, TİGESİL-LİYO nun digoksin ile birlikte kullanıldığı durumlarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Sağlıklı gönüllülere tigesiklin (lOOmg ve ardından her 12 saatte bir 50 mg) ile varfarinin (25 mg tek doz) birlikte uygulanması ile R-varfarin ve S-varfarin klerenslerinde, sırasıyla,

%

40 ve % 23 azalma, EAA'de ise, sırasıyla, % 68 ve % 29 artış meydana gelmiştir.
Tigesiklin, varfarinin INR (International normalized ratio, PT) üzerine etkilerini önemli düzeyde değiştirmemiştir. Ayrıca varfarin, tigesiklinin farmakokinetik profilini değiştirmemiştir. Tigesiklinin varfarin ile birlikte uygulandığı hallerde, protrombin zamanı ya da uygun olan bir başka antikoagulasyon testi ile monitorizasyon yapılması uygun olur.
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan

in vitro

çalışmalarda, sitokrom P450 (CYP) izoformlarından 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aracılığıyla gerçekleşen metabolizmaların tigesiklin ile inhibe edilmediği gösterilmiştir. Bu nedenle tigesiklinin, bu enzimlerle metabolize olan diğer ilaçların metabolizmalarını değiştirmesi beklenmez.
Ayrıca, tigesiklin yoğun bir biyotransformasyona uğramadığı için, bu izoformları inhibe eden ya da uyaran ilaçların tigesiklinin klerensini etkilemeleri de beklenmemektedir.
Antibiyotiklerin oral kontraseptiflerle birlikte kullanımı, oral kontraseptif etkinliğini azaltabilir.
Öze! popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) TİGESİL-LİYO gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Gebelerde uygun ve kontrollü çalışmalar yapılmamıştır. Hayvan deneylerinin sonuçları, tigesiklinin gebelikte uygulanması durumunda fetusa zararlı olabileceğini göstermektedir. Tigesiklin gebelikte, yalnızca potansiyel yararın fetusa gelebilecek potansiyel zarardan fazla
olması halinde kullanılmalıdır. Tigesiklin, doğum öncesi ve sırasında kullanılmak üzere araştırılmamıştır.
Hayvan deneylerinde tigesiklinin plasentadan geçtiği ve fetal dokularda tespit edildiği kanıtlanmıştır. Tigesiklin uygulaması ile sıçan ve tavşanlarda fetal vücut ağırlığında azalma (kemik oluşumunda gecikme ile birlikte) ve tavşanlara fetal kayıplar bildirilmiştir. Sıçan ve tavşanlarda tigesiklinin teratojenik etkisine rastlanmamıştır.
Laktasyon dönemi
Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç süte geçebildiğinden, süt vermekte olan annelere tigesiklin verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Hayvan deneylerinde ^I4C-tigesiklin uygulanması ile laktasyon dönemindeki sıçanlarda tigesiklinin süte geçtiği saptanmıştır. Tigesiklinin sınırlı oral biyoyararlanımından dolayı, süt emmekte olan yavrularda anne sütü kaynaklı sistemik tigesiklin geçişi çok az veya hiç görülmemektedir.
Üreme yeteneği/ Fertilite:
EAA (Eğri Altında kalan Alan) baz alınarak insandaki günlük dozun 4.7 katı dozda tigesiklin uygulanması ile sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde bir etki gözlemlenmemiştir. Dişi sıçanlarda aynı dozlar tigesiklin uygulanmasının ardından yumurtalık veya estrus siklusunda etkin madde ile ilişkili etkiler gözlemlenmemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TlGESİL-LİYO baş dönmesine yol açabilir ve bu nedenle araç veya makina kullanım yeteneğini bozabilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Faz III klinik çalışmalarda tigesiklin ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 1415'tir. Bu hastaların yaklaşık %4Tinde, araştırmacı tarafından ilaca bağlı olduğu düşünülen advers etki bildirimi olmuştur. Hastaların %5'inde advers etkiye bağlı olarak tedavi kesilmiştir.
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın: Abse, enfeksiyonlar Yaygın olmayan: Sepsis/Septik şok
Faz 3 klinik çalışmalarında, enfeksiyonla ilgili ciddi advers etkiler, tigesiklin ile tedavi gören hastalarda karşılaştırma ajanına göre daha sık rapor edilmiştir (% 6.7'ye karşılık % 4.6).
Kan ve lenf sistemi bozuklukları:
Yaygın: Aktive parsiyel tromboplastin zamanında uzama (aPTT), protrombin zamanında uzama (PT)
Yaygın olmayan: Enternasyonal normalize oranda (INR) artma Bilinmiyor: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Bilinmiyor: Anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar (Bkz. Bölüm 4.3. ve 4.4.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar:

Yaygın: Pnömoni

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Yaygın: Bilirubinemi, kan üre azotunda (BUN) artış, hipoglisemi Yaygın olmayan: Hipoproteinemi

Sinir sistemi bozuklukları:

Yaygın: Baş dönmesi

Vasküler bozukluklar:

Yaygın: Flebit
Yaygın olmayan: Tromboflebit

Gastrointestinal bozukluklar:

Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Karın ağrısı, anoreksi, dispepsi Yaygın olmayan: Akut pankreatit

Hepato-biliyer bozukluklar:

Yaygın: Serum aspartat aminotransferaz (AST) yüksekliği, serum* alanın aminotransferaz (ALT) yüksekliği, hiperbilirubinemi
Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer hasarı (çoğunlukla kolestatik)
* AST ve ALT anormallikleri tigesiklin ile tedavi edilen hastalarda tedaviden sonra, karşılaştırıldığı ilacı kullanan hastalarda ise tedavi sırasında, daha sık görülmüştür.
Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği (Bkz. Bölüm 4.4.)

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları:

Yaygın: Kaşıntı, döküntü
Bilinmiyor: Steven Johnson Sendromu dahil ağır deri reaksiyonları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar:

Yaygın: Baş ağrısı, anormal doku iyileşmesi
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, enjeksiyon bölgesinde enflamasyon, ağrı, ödem ve flebit

Laboratuar değerleri:

Yaygın: Serumda amilaz yükselmesi, kan üre azotunda yükselme (BUN)
Tüm Faz 3 ve 4 cSSSI ve cLAI çalışmalarında, ölüm, tigesiklin alan hastalarda %2.3 (52/216), karşılaştırma ilacı kullananlarda % 1.5 (33/2206) oranlarında olmuştur.

Antibiyotik Sınıf Etkileri

:
Hafif düzeyden yaşamı tehdit edici boyutlara kadar değişik düzeylerde psödomembranöz kolit (Bkz. Bölüm 4.4.).
Mantarlar dahil duyarlı-olmayan organizmalarda çoğalma (Bkz. Bölüm 4.4.).

Tetrasiklin Sınıf Etkileri

:
Glisilsiklin sınıfı antibiyotikler, yapısal olarak tetrasiklin sınıfı antibiyotiklere benzemektedir. Tetrasiklin sınıfına özgü advers reaksiyonlar arasında fotosensitivite, psödotümör serebri, pankreatit ve kan üre azotunda (BUN) yükselme, azotemi, asidoz ile hiperfosfatemiye yol açan anti-anabolik etki bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.4.).
Tigesiklin, diş gelişimi sırasında kullanıldığında dişlerde kalıcı renk değişikliğine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4.).
Karşılaştırma ilacı kullanılan 13 adet faz III ve faz IV çalışmalarının toplu analizinde, tigesiklin alan hastaların %4.0'ünde (150/3788) ve karşılaştırma ilaçlan alan hastaların %3.0'ünde (110/3646) ölüm bildirilmiştir. Bu çalışmaların birleştirilmiş analizinde karşılaştırma ilacı alan hastalar ile tigesiklin alan hastalar arasında tüm ölüm sebeplerinin risk farkı %0.9 (%95 CI
0.1, 1.8) olarak bulunmuştur. Bu çalışmaların toplu analizinde, çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre, tigesiklin ve karşılaştırma ajanı tedavisi gören hastalar arasında tüm ölüm sebeplerine bağlı düzeltilmiş risk farkı %0.6 (%95 CI, 0.1,1.2) olmuştur.
Tigesiklin ile karşılaştırma ajanı arasında enfeksiyon tipine göre önemli bir farklılık gözlenmemiştir (Bkz. Tablo

\).

Konu ile ilgili olarak dengeli sonuçların elde edilmeme nedeni tanımlanamamıştır. Genel olarak ölümler, altta yatan komorbidite veya enfeksiyonun kötüleşmesi ya da komplikasyonları sonucu meydana gelmiştir.

Tablo 1: Enfeksiyon Tipine Göre Ölümle Sonuçlanan Yan Etki Görülen Hastalar

	Tigesiklin		Karşılaştırma		Risk Farklılığı*
Enfeksiyon Tipi cSSSI cIAI	n/N	%	n/N	%	% (%95 CI)
CAP	12/834	1.4	6/813	0.7	0.7 (-0.5, 1.9)
	42/1382	3.0	31/1393	2.2	0.8 (-0.4, 2.1)
Onaylı olmayan endikasyonlar HAP	12/424	2.8	11/422	2.6	0.2 (-2.3, 2.7)
VAPa Dışı VAPa	66/467	14.1	57/467	12.2	1.9 (-2.6, 6.4)
	41/336	12.2	42/345	12.2	0.0 (-5.1, 5.2)
RP	25/131	19.1	15/122	12.3	6.8 (-2.9, 16.2)
DFI	11/128	8.6	2/43	4.7	3.9 (-9.1, 11.6)
Genel	7/553	1.3	3/508	0.6	0.7 (-0.8, 2.2)
(düzeltilmemiş) Genel	150/3788	4.0	110/3646	3.0	0.9 (0.1,1.8)
(düzeltilmiş)	150/3788	4.0	110/3646	3.0	0.6 (0.1, 1.2)**

CAP= Toplum kökenli pnömoniler; cIAI: Komplike intra-abdominai enfeksiyonlar cSSSI= Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları; HAP= Hastane kökenli pnömoniler VAP=Ventilatör kaynaklı pnömoniler; RP= Dirençli patojenler; DFI=Diyabetik ayak enfeksiyonu
* Tigesiklin ve karşılaştırma ilacı alan gruplarda ölen hastaların yüzdeleri arasındaki farklılık. %95 CI, süreklilik düzeltmesiyle Wilson Skor Metodu'na göre hesaplanmıştır.

**

(Çalışma ağırlığına bağlı rastgele etki modeline göre) düzeltilmiş genel risk farkı tahmini ve %95 CI. ^a Bunlar HAP popülasyonunun alt gruplandır.
Not: Bu çalışmalara 300 ve 305, 900 (cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400 (cIAI), 308 ve 313 (CAP), 311 (HAP), 307 MRSA veya vankomisin-dirençli enterekok (VRE) hastalarındaki dirençli gram pozitif patojen çalışması ve 319 (diyabetik ayak enfeksiyonu ve/veya osteomiyelit) çalışmaları dahildir.
Tigesiklin tedavisi sırasında en sık bildirilen acil tedavi gerektiren advers reaksiyonlar bulantı

%

26.4 (%16.9'u hafif, %8.1'i orta şiddette, %1.3'ü şiddetli) ve kusma % 18.1 (%11.0'i hafif, % 6.1'i orta şiddette, %1.0'i şiddetli) olmuştur. Bulantı ve kusma genellikle tedavinin başlangıcında (1.-2. günlerde) ortaya çıkmıştır. Tedavinin kesilmesi en sık olarak bulantı (%1.1) ve kusma (%1.I) ile ilişkili olarak gündeme gelmiştir.
Toplum kökenli bakteriyel pnömoni tedavisi alan hastalarda bulantı insidansı tigesiklin için %24, levofloksasin için %8; kusma insidansı tigesiklin için %16, levofloksasin için %6'dır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda uygulanacak tedavi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Tİgesiklinin sağlıklı gönüllülerde tek doz olarak 300 mg (60 dakika içinde, intravenöz) şeklinde uygulanması, bulantı ve kusmanın artmasına yol açmıştır. Tİgesiklinin hemodiyaliz ile anlamlı miktarda atılımı mümkün değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tetrasiklinler ATC kodu: J01AA12

Etki mekanizması:

Bir glisilsiklin antibiyotik olan tigesiklin, bakterilerde ribozomların 30S altünitesine bağlanarak amino-acyl tRNA moleküllerinin ribozomun A bölgesine girmesini bloke eder ve protein translasyonunu inhibe eder. Bu, uzayan peptid zincirine amino asit moleküllerinin girişini engeller. Tigesiklin minosiklinin 9.pozisyonuna bağlı bir glisilamido grubu taşır. Bu yapı, doğal ya da semisentetik tetrasiklinlerden hiçbirinde bulunmamaktadır ve

in vitroin vivoin vitroin vivo

etkinlik gösterdiği ortaya konmuştur.
Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında çapraz direnç gözlemlenmemiştir.

In vitroEnterococcusStaphylococcus aureus ve Escherichia colVNeisseria gonorrhea'ya.

karşı tigesiklin ile kısmi bakterisidal etki ve 3-log azalma gözlemlenmiştir.
Tigesiklin ayrıca,

S.pneumoniae, HAnfluenzaeL.pneumophila

gibi yaygın solunum suşlarına karşı bakterisidal etki göstermiştir.
Mümkün olduğu takdirde, klinik mikrobiyoloji laboratuvarı, yerel hastaneler ve uygulama alanlarında kullanılan antimikrobiyal ilaçlara ait kümülatif

in vitro

duyarlılık test sonuçlarını, nozokomiyal ve toplum kökenli patojenlerin duyarlılık profilini tanımlayan periyodik raporları hekimlere sunmalıdır. Bu raporlar, hekimlerin en etkili antimikrobiyal ilacı seçmelerinde yardımcı olacaktır.
Duyarlı(S), dirençli (R) ve intermediyan (I) patojenleri ayırdetmek için kullanılan genel MİK duyarlılık testi eşik değerleri aşağıdaki tabloda belirtilmiştir:

	MIK(mg/	)		Zon (mm)
Patojen	S	I	R	S	I	R
Staphylococcus aureus (metisiline dirençli izolatlar dahil)	<0.5a	-	-	>19	-	-
S.pneumoniaeStreptococcus	<0.25a	-	-	>19	-	-
Enterococcus faecalisEnterobacteriaceaeb	<0.25a	-	-	>19	-	-
	<2	4	>8	>19	15-18	<14
Anaeroblarc	<4	8	>16	NA	NA	NA

Si

Dirençli suşlann bugün için mevcut bulunmaması, “duyarlı” dışındaki diğer herhangi bir sonucun belirlenmesine engeldir.
MIK değerleri dışında kalan “duyarsız” sınıfına dahil olan izolatlar sonraki test için referans laboratuvarlarına gönderilmelidir.
^bTigesiklin,

MorganellaProteusProvidenciain vitro

aktivitesi azalmıştır.
⁰ Agar seyreltme
Edinilmiş direnç prevalansı coğrafık bölgelere göre ve belirli türler için zamana göre değişkenlik gösterebilir; bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde dirençle ilgili lokal bilgi bulunması çok önemlidir. Aşağıda yer alan bilgiler, mikroorganizmaların tigesikline duyarlı olup olmayacağını belirlemeye yönelik tahmini bir kılavuz niteliğindedir:

Patojen_

Duyarlı:_

Gram pozitif aeroblar:_

Enterococcus avium Enterococcus casseliflavus

Enterococcus faecalis*Enterococcus faecalisEnterococcus faeciumEnterococcus gallinarium Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus*pvl

gen dahil toplumda edinilmiş MRSA ile ilişkili moleküler ve virulans markerları içeren izolatlar dahil)

Staphylococcus epidermidis

(metisiline duyarlı ve dirençli suşlar dahil)

Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae

*

Streptococcus anginosus*S.anginosus, S. intermedius ve S.constellatus

dahil)

Streptococcus pyogenes

*

Streptococcus pneumoniae(penisiline duyarlı izolatlar)

Viridans grup streptococci

Gram negatif aeroblar :_

Acinetobacter calcoaceticus/baumannii complex Aeromonas hydrophila Acinetobacter baumannii Citrobacter jreundii*

Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae*

Escherichia coli* (ESBL üreten suşlar dahil)

Haemophilus influenzae*-Haemophilus parainfluenzae Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae(ESBL üreten suşlar dahil)

Klebsiella pneumoniae (AmpC üreten suşlar dahil)

Legionella pneumophila*

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Salmonella enterica serEnteritidis Salmonella enterica ser. Typhimurium Shigella boydii Shigella dysenteriae Shigella jlexneri Stenotrophomonas maltophilia Serratia marcescens Shigella sonnei

Anaerob bakteriler;

_

Bacteroides fragilis*

Bacteroides distasonis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron*

Bacteroides uniformis*

Bacteroides vulgatus*

Clostridium difficile Clostridium perfringens*

Peptostreptococcus

spp.

Peptostreptococcus micros*

Porphyromonas

spp.

Prevotellaspp.

_

Atipik bakteriler:

_

Chlamydia pneumoniae*

Mycobacterium abscessus Mycohacterium cheionae Mycobacterium fortuitum

Mycopiasma pneumoniae*

_
¦Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı izolatlar İçin klinik etkinlik gösterilmiştir.

Dirençli:

_

Gram negatif aeroblar:

_

Pseudomonas aeruginosa

_

Anaerob bakteriler:

_

Doğal şekilde varolan hiçbir türün tigesikline dirençli olmadığı gösterilmiştir.

_

Direnç

Avrupa'da yapılan gözlem çalışmalarında tigesikline duyarlı olduğu belirlenen suşlarda direnç seyrek olarak görülmüştür. Tigesiklin ile diğer antibiyotikler arasında hiçbir çapraz direnç gelişimi olmamıştır. Tigesiklin, tetrasiklin için iki önemli direnç mekanizması olan ribozomal korunma ve efluksa karşı gelme özelliğine sahiptir.

İn vitro

çalışmalarda tigesiklin ile diğer antibiyotik sınıfları arasında hiçbir antagonizma gözlemlenmemiştir.
Klinik etkinlik ve güvenlilik

Komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonları:

Tigesiklinin, yetişkinlerde komplike deri ve deri yapısı enfeksiyonlarının tedavisindeki (cSSSI) etkinliği iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çok uluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün arasında uygulan tigesiklin (lOOmg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.), vankomisin (12 saatte bir 1 gr I.V.)/aztreonam (12 saatte bir 2 gr I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara, yara enfeksiyonları ve selülit (>10 cm, cerrahi girişim/drenaj gerektiren veya altta yatan komplike hastalığı olan), majör abseler, enfekte ülserler ve yanık gibi komplike derin yumuşak doku enfeksiyonu olan hastalar alınmıştır. Etkinlik için primer son nokta, iyileşmenin değerlendirildiği vizitte (TTOC-Test of Cure), klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifıye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT: clinical modified Intent-To-Treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır (Bkz. Tablo 2).
Tablo 2: Komplike deri ve deri dapısı enfeksiyonlarında 5-14 günlük tedavi sonucunda klinik

yanıt oranları

_

	Tigesiklin®	Vankomisin/Aztreonamb
	n/N(%)	n/N (%)
CE	365/422 (86.5)	364/411 (88.6)
c-mITT	429/538 (79.7)	425/519(81.9)
Başlangıçta 100 mg, daha sonra	ler 12 saatte bir 50 mg

Vankomisin(her 12 saatte bir 1 g I.V.) /Aztreonam (her 12 saatte bir 2 g I.V.)
Tigesiklin, diyabetik ayak enfeksiyonlu hastalarda ertapenem ile karşılaştırmalı yapılan çalışmada eşdeğerlik kriterini karşılamamıştır (Bkz. Tablo 3). Randomize, çift kör, çok uluslu, çok merkezli yapılan bu çalışmada tigesiklin (her 24 saatte bir 150 mg) ile ertapenem (her 24 saatte bir lg ve/veya vankomisin) 28 güne kadar karşılaştırılmıştır. Etkinlik için primer son nokta iyileşmenin değerlendirildiği (TOC -Test of Cure) vizitte, klinik açıdan değerlendirilebilir grup (CE-Clinically Evaluable) ile klinik modifıye tedaviye niyet grubundaki (c-mITT:clinical modifıed Intent-To-Treat) hastalardaki klinik yanıt oranıdır. İki tedavinin iyileştirme oranları arasındaki fark için eşdeğerlik aralığı %-10'dur.
Tablo 3: Diyabetik ayak enfeksiyonu hastalarında 28 günlük tedavi sonucunda klinik yanıt oranları

	Tigesiklin3 n/N (%)	Ertapenemb/ ±Vankomisin) n/N (%)
CE	316/408 (77.5)c	334/405 (82.5)c
c-mITT	340/476 (71.4)°	363/466 (77.9)d

A "*—---

---¦
her 24 saatte bir 150 mg her 24 saatte bir lg ^ düzeltilmiş fark= -5.5 ; CI % 95 = -11.0,0.1 ^d düzeltilmiş fark= -6.7; CI % 95 = -12.3, -1.1

Komplike intraabdominal enfeksiyonlar;

Tigesiklinin yetişkinlerde komplike intraabdominal enfeksiyonların (cIAI) tedavisindeki etkinliği, iki randomize, çift-kör, aktif kontrollü, çok uluslu ve çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda 5-14 gün süreyle uygulanan tigesiklin (100 mg'lık başlangıç dozunu takiben her 12 saatte bir 50 mg I.V.) imipenem/silastatin (her 6 saatte bir 500 mg I.V.) ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmalara apandisit, kolesistit, divertikülit, gastrik/duodenal perforasyon, intraabdominal abse, bağırsak perforasyonu ve peritonit gibi komplike tamlı hastalar dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, iyileşme değerlendirmesi vizitinde (TOC) mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir popülasyon (ME) ile mikrobiyolojik modifıye tedaviye niyet populasyonundaki (m-mITT) klinik yanıttır (Bkz. Tablo 4).
Tablo 4: Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda 5-14 gün süreli tedaviyi değerlendiren iki pivotal çalışmadaki klinik iyileşme oranı

	Tigesiklin3 n/N (%)	İmipenem /Silastatin0 n/N (%)
ME	441/512(86.1)	442/513(86.2)
m-mITT	506/631 (80.2)	514/631 (81.5)

Başlangıçtaki 100 mg dozdan sonra her 12 saatte bir 50 mg İmipenem/Silastatin (her 6 saatte bir 500 mg)
Toplum kökenli bakteriyel pnömoni
Tigesiklin, erişkinlerde yapılan randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çok uluslu, çok merkezli iki çalışmada toplum kökenli bakteriyel pnömoninin tedavisi açısından değerlendirilmiştir (çalışma 308 ve 313). Bu çalışmalarda tigesiklin (100 mg intravenöz başlangıç dozunun ardından her 12 saatte bir 50 mg), levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz) ile karşılaştırıImıştır. Bir çalışmada (çalışma 308), en az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra her iki tedavi kolunda oral levofloksasine (günde 500 mg) geçişe izin verilmiştir. Tedavinin toplam süresi 7- 14 gündür. Çalışmalara, hospitalizasyon ve intravenöz tedavi gereken toplumdan edinilmiş bakteriyel pnömoni hastaları dahil edilmiştir. Primer etkinlik son noktası, klinik açıdan değerlendirilebilir (CE) ve klinik açıdan modifiye tedavi ilacını en az bir kez alan hastaların (c-mlTT) ko-primer popülasyonlarında, iyileşmenin değerlendirildiği vizitteki (Test of Cure-TOC) klinik yanıttır (Bkz. Tablo 2). Mikrobiyolojik açıdan değerlendirilebilir hastalarda, patojene göre TOC'da görülen klinik iyileşme oranları Tablo 3'de sunulmaktadır.
Tablo 2. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni'de Yapılan İki Çalışmada Toplam 7-14 Gün

Süreli Tedaviden Sonra Klinik İyileşme Oranları

__
Tigesiklin Levofloksasin
n/N(%) n/N(%) %95 CI^c

Çalışma 308ö
CE	125/138(90.6)	136/156(87.2)	(-4.4, 11.2)
c-mITT	149/191(78)	158/203(77.8)	(-8.5, 8.9)
Çalışma 313
CE	128/144(88.9)	116/136(85.3)	(-5.0, 12.2)
c-mITT	170/203(83.7)	163/200(81.5)	(-5.6, 10.1)

£ Başlangıçta 100 mg, ardından her 12 saatte bir 50 mg Levofloksasin (her 12 veya 24 saatte bir 500 mg intravenöz)
p
Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı
En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500 mg) geçiş izni verilmiştir.
Tablo 3. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Tanısı Alan ve Bakteriyolojik Açıdan

Patojen	Tigesiklin n/N(%)	Levofloksasin n/N(%)
Haemophiius influenzae	14/17(82.4)	13/16(81.3)
Legionella pneumophila	10/10(100.0)	6/6(100.0)
Streptococcus pneumoniae	44/46(95.7)	39/44(88.6)
(sadece oenisiline-duvarlı olanlar)

o
iki tane Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Çalışması
Eşzamanlı bakteriyemi vakalarını kapsamaktadır [tigesiklin ve levofloksasin için iyileşme oranlan,
sırasıyla 20/22(%90.9) ve 13/18(%72.2)]
Tigesiklinin etkinliğini daha iyi değerlendirmek için, mortalite riski yüksek olan ve geçmişinde antibiyotik tedavisi alan toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarında bir post-hoc analiz gerçekleştirilmiştir. Yüksek risk grubu, her iki çalışmada, aşağıdakilerden herhangi birinin görüldüğü toplum kökenli bakteriyel pnömoni hastalarını içermektedir:
• Yaş >50
• PSI skoru >3

• Streptococcns pneumoniae

pnömonisi
Bu analizin sonuçlan Tablo 4'de gösterilmektedir. Yüksek risk grubunda en sık rastlanan risk faktörü >50 yaş'tır.

Tablo 4. Toplum Kökenli Bakteriyel Pnömoni Hastalarında Klinik İyileşme Oranının Mortalite Riski Bazında Post-hoc Analizi*

	Tigesiklin n/N(%)	Levofloksasin n/N(%)	% 95 CID
Çalışma 308c CE Yüksek risk Var Yok	93/103(90.3) 32/35(91.4)	84/102(82.4) 52/54(96.3)	(-2.3, 18.2) (-20.8, 7.1)
c-mITT Yüksek risk Var Yok	111/142(78.2) 38/49(77.6)	100/134(74.6) 58/69(84.1)	(-6.9, 14) (-22.8, 8.7)
Çalışma 313 CE Yüksek risk Var Yok	95/107(88.8) 33/37(89.2)	68/85(80) 48/51(94.1)	(-2.2, 20.3) (-21.1,8.6)
c-mITT Yüksek risk Var Yok	112/134(83.6) 58/69(84.1)	93/120(77.5) 70/80(87.5)	(-4.2, 16.4) (-16.2, 8.8)

* Ölüm riski yüksek olan hastalar, aşağıdakilerden herhangi birine uyanları kapsamaktadır: Yaş>50, PSI skoru >3, veya

Streptococcus pneumoniae''yt

bağlı bakteriyemi ^b Tedaviler arası farklılık için %95 güvenlik aralığı
^c En az 3 günlük intravenöz tedaviden sonra, çalışma 308'deki her iki tedavi kolunda oral levofloksasin'e (günde 500mg) geçiş izni verilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tigesiklin intravenöz yolla uygulanır, dolayısıyla biyoyararlanımı % 100'dür.

Dağılım:

Klinik çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarda (0.1-1.0 ng/ml) tigesiklinin

in vitro%

71-% 89 arasındadır. Hayvan ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar tigesiklinin dokulara hızlı bir şekilde dağıldığını ortaya koymuştur. ¹⁴C-tigesiklinin tek doz veya çoklu dozlar halinde verildiği sıçanlarda, radyoaktivitenin birçok dokuya iyi bir şekilde dağıldığı, en fazla tutulum olan bölgelerin ise kemik, kemik iliği, tükürük bezleri, tiroid bezi, dalak ve böbrekler olduğu görülmüştür. İnsanlarda tigesiklinin kararlı durum dağılım hacmi ortalama 500-700 1 (7-9 l/kg)'dır ve bu değerler, tigesiklinin insanlarda plazma dışında dokulara yaygın bir şekilde dağıldığının bir ifadesidir.
100 mg başlangıç dozu takiben her 12 saatte bir 50 mg tigesiklin verilen sağlıklı deneklerde tigesiklinin spesifik dokular veya vücut sıvılarındaki kararlı durum farmakokinetik profili, iki ayrı çalışmada incelenmiştir. Bir bronkoalveolar lavaj çalışmasında, alveolar hücrelerde tigesiklinin eğri altında kalan konsantrasyonu (AUC₀__12s) 134 ng.s/ml bulunmuştur ve bu değer, bu hastalardaki serum AUC^^in 77.5 katıdır.
Aynı çalışmada epitel doku sıvısındaki AUC₀__12s (2.28 ^.s/ml) ise serum AUCo.^'den %32 daha fazla bulunmuştur. Bir deri blister çalışmasında, blister sıvısında AUC₀._12s (1.61 |!g.s/ml) değerinin bu deneklerdeki serum AUC₀__12s değerlerinin yaklaşık %26 altında olduğu saptanmıştır. Bir tek-doz çalışmasında doku ekstraksiyonu için elektif cerrahi ya da medikal prosedürler uygulanacak hastalara bu işlem öncesinde 100 mg İ.V. tigesiklin verilmiştir. Uygulamadan 4 saat sonra şu dokulardaki konsantrasyon ölçümü yapılmıştır: Safra kesesi, akciğer, kolon, sinoviyal sıvı ve kemik. Tigesiklin, seruma oranla safra kesesi (38 kat, 6 hasta), akciğer (3.7 kat, 5 hasta) ve kolon (2.3 kat, 6 hasta)'da daha yüksek konsantrasyonlara ulaşmıştır. Bu dokularda, tigesiklinin çoklu dozlarından sonraki konsantrasyonları ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

Bivotransformasvon:

Tigesiklin yoğun şekilde biyotransformasyona uğramaz. İnsan karaciğer mikrozomları, karaciğer kesitleri ve hepatositler üzerinde yapılan

in vitro

tigesiklin çalışmalarında sadece çok ufak miktarlarda metabolit oluşumu görülmüştür.
Sağlıklı erkek gönüllülerde, ¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste saptanan başlıca ¹⁴C işaretli materyal, tigesiklin olmuştur fakat, her biri verilen dozun en fazla %10'u kadar miktarlarda olmak üzere, bir glukoronid (N-asetİl metaboliti) ve bir tigesiklin epimeri de bulunmuştur.

Eliminasvon:

¹⁴C-tigesiklin uygulamasının ardından idrar ve feçeste total radyoaktivitenin saptanması, verilen dozun %59'unun safra/feçes, %33'ünün ise idrarla atıldığını göstermektedir. Genel olarak tigesiklinin primer atılım yolu ve şekli, değişmemiş tigesiklin halinde safra yolu ile atılımdır. Değişmemiş haldeki tigesiklinin glukuronidasyonu ve idrarla atılımı sekonder yollardır.

Dogrusallık/Dogrusal olmayan durum:

Tigesiklin doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda tigesiklinin tek-doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir. Buna karşılık orta düzeyde karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh B), tigesiklinin yarı ömrü

%%

25 azalmıştır.
Ayrıca, ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda (Child Pugh C), tigesiklinin yarı ömrü %43 uzamış, klerensi ise %55 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2.).

Böbrek vetmezli&i:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tigesiklinin tek doz farmakokinetiğinin değişmediği gözlemlenmiştir (kreatin klerensi <30 ml/dak, n=6). İleri derecede böbrek yetmezliğinde EAA (eğri altında kalan alan), normal böbrek fonksiyonları olanlara oranla %30 artmıştır.

Gerivatrik popülasvon:

Sağlıklı yaşlı vakalar ile genç vakalar arasında farmakokinetik özellikler açısından önemli bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

Pedivatrik hastalar:

18 yaşın altındaki hastalarda tigesiklinin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir.

Cinsiyet:

Erkek ve kadınlar arasında tigesiklinin klerensi açısından bir farklılık görülmemiştir.

Irk:

Tigesiklinin klerensinde ırka bağlı bir değişiklik gözlemlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriKarsinojenisite:

Tigesiklinin karsinojenik potansiyelini saptamaya yönelik, yaşam boyu uzun süreli hayvan çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mutajenisite:

Çin hamster yumurtalık hücresi (CHO)

in vitroin vitroin vitroin vivo

mikronukleus değerlendirmelerinin de dahil olduğu bir seri testte mutajenik ve klastojenik potansiyel gözlenmemiştir.

Diğer:

İnsandaki günlük dozların 8.1 ve 9.8 katı dozlardaki tigesiklin uygulamaları ile sırasıyla sıçan ve köpeklerde yapılan çalışmalarda, kemik iliğinde hiposellülerite ile birlikte eritrosit, retikülosit, lökosit ve trombosit sayısında azalma gözlemlenmiştir. Bu değişimlerin iki hafta doz uygulaması sonrasında döndürülebilir olduğu gösterilmiştir.
Hayvan çalışmalarında tigesiklinin bolus I.V. uygulaması ile birlikte bir histamin yanıtı ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkiler, sırasıyla sıçan ve köpeklerde, insandaki günlük dozların 14.3 ve 2.8 katı dozlarda kullanımı ile ortaya çıkmıştır.
Tigesiklin uygulamasının ardından sıçanlarda herhangi bir fotosensitivite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Glikoz monohidrat Disodyum EDTA Sodyum Hidroksit Hidroklorik asit
6.2. Geçimsizlikler
Aşağıda belirtilen ilaçlar, tigesiklin ile aynı setten eşzamanlı olarak verilmemelidir: Amfoterisin B, Amfoterisin B likit kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol.
Uygun intravenöz çözeltiler şunlardır: Enjeksiyon için 9 mg/ml (% 0.9) sodyum klorür çözeltisi (USP) enjeksiyon için 50 mg/ml (% 5) dekstroz çözeltisi (USP) ve Laktatlı Ringer enjeksiyonu (USP). TİGESİL-LİYO

%

0.9 sodyum klorür (USP) veya % 5'lik dekstroz çözeltisi (USP) ile birlikte uygulandığında aşağıda belirtilen ilaç ya da çözeltiler ile aynı setten verilebilir:
Amikasin, dobutamin, dopamin HCl, gentamisin, haloperidol, Laktatlı Ringer çözeltisi, lidokain HC1, metoklopramid, morfin, norefınefrin, piperasılin/tazobaktam (EDTA formülasyonu) potasyum HC1, propofol, ranitidin HCl, teofılin, tobramisin.
6.3. Raf ömrü
Ürünün raf ömrü 24 aydır.
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25^#C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Rekonstitüe edilmiş çözelti sarı-turuncu renginde olmalıdır; bu renk oluşmamışsa çözelti kullanılmayıp atılmalıdır.
Rekonstitüe edildiğinde, tigesiklin oda sıcaklığında (25 °C) 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar,
I.V. torbasında geriye kalan süre boyunca) saklanabilir.
Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisi veya 50 mg/ml (% 5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi ile karıştırılan tigesiklin rekonstitüe edilen çözeltinin I.V. torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8° CMe 48 saat süreyle saklanabilir.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, kauçuk tıpa üzerine Al flip-off kapak ile kapatılmış renksiz 6 mİ Tip I cam flakon, 10 adet
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Uygulama talimatları:
Liyofılize toz 5 mİ, 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisi veya 50 mg/ml (% 5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi veya Laktatlı Ringer enjeksiyonu (USP) ile karıştırılarak, 10 mg/ml konsantrasyonunda tigesiklin elde edilir. Flakon, ilacın tamamen erimesini sağlamak amacıyla hafifçe döndürülmelidir. Daha sonra, derhal hazırlanmış çözeltiden flakon içerisinden 5 mİ çekilir ve infuzyon için 100 mİ IV torbasına aktarılır. 100 mg' lık doz için, 2 flakon ilaç hazırlanarak 100 mİ IV torbasına aktarılmalıdır. Hazırlanan çözelti sarı - turuncu renkte olmalıdır, değilse çözelti kullanılmayıp atılmalıdır. Parenteral ürünler, uygulama öncesinde renk değişikliği (örn. yeşil veya siyah) ve partikül açısından mutlaka incelenmelidir. Rekonstitüe edildiğinde oda sıcaklığında 24 saate kadar (flakonda 6 saate kadar, IV torbasında geriye kalan süre boyunca) saklanabilir. Alternatif olarak 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür çözeltisi veya 50mg/ml (% 5)'lik enjeksiyon için dekstroz çözeltisi ile karıştırılan tigesiklin rekonstitüe edilen çözeltinin IV torbasına ivedilikle aktarılmasını takiben buzdolabında 2-8“C'de 48 saat süreyle saklanabilir.
TİGESİL-LİYO tek başına ayrı bir IV hattan veya ortak IV hat üzerinden uygulanabilir. Aynı IV hattın peşpeşe birkaç ilaç infüzyonu için kullanıldığı durumlarda, TİGESİL-LİYO uygulamasından önce ve sonra damar hattı 9 mg/ml (% 0.9)'luk enjeksiyon için sodyum klorür solüsyonu veya 5 mg/ml (% 5)'lik enjeksiyon için dekstroz solüsyonu ile temizlenmelidir. Tigesiklin ile uyumlu bir infiizyon çözeltisi kullanılmalı ve aynı damar hattından uygulanan ilaç (ilaçların) tigesiklin ile geçimli olmasına dikkat edilmelidir (Bkz. Bölüm 6.2.).
Tigesiklin orta-ciddi bakteriyel enfeksiyonların empirik tedavisi için intravenöz kullanılan geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Doğrudan doğruya çevreye risk vermez. Onayı takiben EU ülkelerinde ve diğer Avrupa ülkelerinde enjeksiyon için uygulama amacı ile dağıtılacaktır. Ürünün ana kullanıcıları hastaneler ve klinikler olacaktır. Ürün flakon içinde sunulacaktır. Kullanılan ambalaj malzemeleri dosyamızda izah edildiği üzere bu aktif maddenin dağıtımına uygun amaçtadır; sağlığa ve çevreye riskli maddeler içermez.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetme!iği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Koçak Farma İlaç ve Kimya San. A.Ş.
Bağlarbaşı Gazi Cad. No: 40 Üsküdar/İSTANBUL Tel: 0216 492 57 08 Faks: 0216 334 78 88 E-posta:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI
2014/216
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 11.03.2014
Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
18/18