Rexapin 7.5 Mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIREXAPİN 7.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:
Her bir film kaplı tablet 7.5 mg olanzapin içerir.
Yardımcı maddeler:
Laktoz 97.5 mg
Kroskarmeloz sodyum 11.25 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tablet.
Beyaz renkli, yuvarlak film kaplı tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 vas arası emenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yanıt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta reküranslann önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13-17 yaş arası ergeneler için alternatif tedaviler arasında karar verirken kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkinhastalara yapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önündebulundurulmalıdır. Hekimler ergenelere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri dedikkate almalıdır. Bu durum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçlankullanmaya yönlendirebilir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem; Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransın önlenmesi için tedaviye aynıdozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiğişekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları içinek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir,önerilen başlangıç dozumdan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygjun şekildeyeniden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısaolmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, açveya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımınagidilmelidir.

13-17 vas arası emenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kanunaverilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında,en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinikçalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'lık doz artışı yada azal ti

m

i önerilmektedir.
Günde 20 mg'm üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirmemiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde REXAPİN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastalann verilerinden idametedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalannakut cevabın dışında remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devametmeleri önerilmektedir. İdame tedavisinde devam edilip edilmeyeceğini belirlemek içinhastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimiyiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kamına verilebilir. Bipolar I bozukluğu olanergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'ın üzerindeki dozlann güvenliliği ve etkinliği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde REXAPİN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak,olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ilebirlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bunedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabın dışında remisyonu azaltmakiçin gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. İdame tedavisindedevam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrardeğerlendirilmelidir.
Uygulama şekli:
Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.
Özel popülasyonlara ilişkili ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sımf A veya B) olanhastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altında olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalardasaptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20 mg/gün'e kadar olan dozaralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş olanzapinçalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıçdozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2)Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda dahafazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır, (bkz.bölüm 4.4,4.8, 5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir(bkz. bölüm 4.4).

Cinsiyet: Erkek hastalara kıyasla kadın hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Sigara içenler: Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadın cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tiphastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilinen hastalarda kontrendikedir.
4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri
Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalısı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygın ve dahasık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodandaha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarınınen düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacında(dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ilebaşlanarak ve araştırmacının kararma göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nörolentik Malien Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayati tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu)- Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperelisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral olanzapin kullanımıyla seyrek olarak, bazen ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesidurumları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasımn
kolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir. REXAPİN dahil herhangi bir antipsikotikajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliiiri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirtive semptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyanhastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarakizlenmelidir.

Livid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). özellikle dislipidemik hastalar velipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda,, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipiddeğişiklikleri kontrol edilmelidir. REXAPİN dâhil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavigören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzlan ile uyumlu olarak lipidler açısından düzenliolarak izlenmelidir.

Antikolineriik aktivite

. Olanzapin,

in vitro

antikolineıjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı
w olaylann

insidansının

düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıkları
olanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veya paralitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik fonksiyon

Özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazlan, ALT ve AST'ın geçici asemptomatik artışları yaygın olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer haşan dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçlan kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyaV/ kemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlarıveya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birliktevalproat kullanıldığında yaygın olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

_ .
Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir.

OT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygın değildir (%0.1 - %1)ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen,diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu,konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olan
hastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlarla birlikte reçete ediliıken dikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak,şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan,hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyicitedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

_;
Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

In vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.
ı

Nöbetler

^ Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetlerseyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu içinrisk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif dizldnezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her nekadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alanhastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacınkesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavikesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşmüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

V

Ani kardivak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasında, olazapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalardagörülen riske göre yaklaşık iki katına kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riskitoplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.

Pedivatrik DODülasvon

Olanzapin, 13 yaşm altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimlerve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ileilişkili uzun dönem sonuçlan çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve5.1).

Laktoz

REXAPİN tabletleri laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdırlar.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.
Her bir REXAPİN tablette lmmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; içerdiği sodyum miktan göz önüne alındığında herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler Uİe etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzanini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYPlA2'nin indüksivonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlannda azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYPlA2'nin mhibisvonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alman olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde%77 olmuştur. Olan

zapin

in ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve %108olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörükullammında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış bivovararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımını %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antiasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçlan etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez, trisiklikantidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya dadiazepam (CYP3A4 ve 2C19).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığında olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eşzamanlı olanzapin kullanımına başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçlan kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçlan ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

OTc aralısı

Olanzapinin, QTc aralığını artırdığı bilinen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasmda dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

w Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

REXAPİN pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamasına ait veri yoktur.

Gebelik dönemi _#

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramıdalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenmebozukluklarını içermektedir.
REXAPİN, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararlan düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /veveya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlanmbilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Laktasyon dönemi

Emziren sa

ğlıklı

annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmıştır. Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg),anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalareğer olanzapin kullanıyorda emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertikte

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

!

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır. Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da

Hahil

makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastalaân%l'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozün, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolineıjik etkiler,hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm 4.4), döküntü, asteni,yorgunluk ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplannda, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000);çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygm : Eozinofili
Yaygm olmayan : Lökopeni, nötropeni
Bilinmiyor : Trombositopeni

fmmunsistem bozuklukları

Bilinmiyor : Aleıjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygm : Kilo artışı¹₄
Yaygın : Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri,
yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozün, iştahta artış Bilinmiyor: Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak
ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4), hipotermi

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Somnolans
Yaygın : Baş dönmesi, akatizi⁶, parkinsonizm⁶, diskinezi⁶
Bilinmiyor : Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler,
nöroleptik malign sendrom (bkz. Bölüm 4.4), distoni, (okülojirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacın kesilmesinden sonra gelişen semptomlar⁷

Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor : Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar

Yaygm : Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici
antikolineıjik etkiler Bilinmiyor: Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygm : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlannda
(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4) Bilinmiyor: Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın : Döküntü
Yaygm olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas, iskelet ve bağ doku bozuklukları

Bilinmiyor : Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygm olmayan : Üriner inkontinans
Bilinmiyor : idrar yapmada zorlanma

Üreme sistemi ve göğüs bozuklukları

Bilinmiyor : Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygm : Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*
Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

Araştırmalar

Çok yaygın : Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri⁸
Yaygm olmayan : Yüksek kreatin fosfokinaz, artmış total bilirubin Bilinmiyor: Artmış alkalen fosfataz ^{1 2 3}
maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır (sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).
² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 6.2 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.17 - < 6.2 mmol/1), yüksekdeğerlere (> 6.2 mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 7 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/1), yüksek değerlere (> 7mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - < 2.26 mmol/1), yüksek değerlere(> 2.26 mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
6 Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin iletedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhatalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.
⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerinin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır. Genellikle olanzapinle tedavi edilen hastalarda meme ve menstrüel ilişkili klinik belirtiler (ör.Kadınlarda amenore, meme büyümesi, galaktore, erkeklerde jinekomasti/meme büyümesi) yaygm değildir.Potansiyel olarak cinsel fonksiyonla ilişkili advers reaksiyonlar (ör. Erkeklerde erektil fonksiyon bozukluğu veher iki cinste libidoda azalma) yaygın olarak gözlenmektedir.

*Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruzivet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oram zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel Dovülasvonlara ilişkin ek bilsiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ye serebrovasküler advers reaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ileilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ileilişkilendirilen ve çok yaygm görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygm olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygmolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygın olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrik Popülasvon

Olanzapin, 13 yaşın altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştınlmıştır.
Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversetkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (> %7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oram,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yağın : Kilo alımı⁹, trigliserit düzeylerinde artış¹⁰, iştah artışı Yaygın: Kolesterol düzeylerinde artış¹¹

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok yaygın : Karaciğer aminotransferazlannda (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygın : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış^12
9 Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çokyaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygm (%2.5) olarak görülmüştür. Uzunsüreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55.3'llnde >%15 ve %29.l'inde > %25 kilo artışı olmuştur.
'“Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.06 - < 1.467 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.
"Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (<4.39 mmol/L) yaygm olarak izlenmiştir.. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(> 4.39 . < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (>5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır¹²Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47.4'ünde rapor edilmiştir.
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş) %5 ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon®, kilo artışı, baş ağnsı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı⁰, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.
^a hipersomnia, letaıji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş)

%2

ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon®, kilo artışı, baş ağnsı, iştah artışı, baş dönmesi, ektremitelerde ağn, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solunum yolu enfeksiyonu⁰, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği
® hipersomnia, letaıji, sedasyon ve somnolansı içerir
^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir
⁰ alt solunum yollan enfeksiyonu, solunum yollan enfeksiyonu, viral solunum yollan enfeksiyonu, üst solunum yollan enfeksiyonu, viral üst solunum yollan enfeksiyonunu içerir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygın semptomlar (> %10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadardeğişen azalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliıyum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşın doz vakalanmn < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımım takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz asımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranındaazalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsın tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovaskülerizlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

S. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler ATC kodu: N05A H03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanzapin, serotonin 5HT2A/2C» 5HT3

, 5HTĞ; DOPAMIN Dı, EH» Din vitroin vivo

olarak D2 aktivitesinden çok daha
C fazla 5HT₂ aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonla ilgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10)dopamineıjik nöronların ateşlemesini azalttığını ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yanetkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotikaktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotikbileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yanıtı artırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon BilgisayarlıTomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yanıt veren hastaların, klozapineyanıt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yanıt verenhastalardan daha düşük striatal D₂ tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki O plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmanın ikisinde,pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyükiyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozukluklarıolan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç vebitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole(-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığını göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manık semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproatsemisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşıuygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresifsemptomlarının semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahipolduklan gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan
hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazlaazalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasındaolanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransınınönlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altındakalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde,olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veyavalproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pedivatrik popülasvon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır.Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda dahafazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktindüzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerdedaha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. İntravenöz uygulamaya oranla mutlak oralbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Daeılım:

..
Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oram 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve al-asit-glikoproteinebağlanmaktadır.

Bivotransformasvon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır. Oral
uygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Eliminasvon:

Erkek hastalara karşın kadın hastalarda ortalama atılım yan ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın,olanzapin (5-20 mg) kadın hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi birgüvenlilik profili göstermiştir.
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yanlanma ömrü uzamış (30.4 saate karcın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerensinin veyanlanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştınnca küçüktür.

Dogrusallık/doSrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik Dooûlasvon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yanlanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşın üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek vetmezliüi:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak.) ortalama atılım yan ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışmasısonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halindebulunmuştur.

Karaciğer vetmezliSi:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yan ömrü (39.3 saat)

uzamış

ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır(sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pedivatrik popülasvon:

....
Ergenler (13-17 yaş): Olanzap

inin

ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir.Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı
dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

53 Klinik öncesi gfivenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımındabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozlan mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasypn, ataksi, tremor, kalp atim hızında artış, solunum güçlüğü,miyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 100 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşınbitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolineıjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSSdepresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahima

ğıklazalma

ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolojik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştir. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaçköpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalman toplamolanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya daproliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

.
Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini L etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 kati) östrojenleilgili sikluslan etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 kati) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutaienite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsinoienite...

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Tablet çekirdeği:
Prejelatinize nişasta Avicel pH 102
Kollidon VA 64 Laktoz
Ac-di-sol (Kroskarmelloz sodyum)
Magnezyum stearat |
Tablet kaplama:
Polivinil alkol Titanyum dioksitMakrogol/PEG 3000^ Talk
6.2 GeçimsizliklerGeçerli değil.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
25° C'nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
^ Karton kutuda, 28 tablet film kaplı tablet içeren alüminyum blister ambalajlarda.
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış

olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 4 34467 Maslak /Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20
8. RUHSAT NUMARASI205/90
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 07.Haziran.2005 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
19
¹
Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa
²
süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın
³
(%22.2), > %15 kilo artışı da yaygm (%4.2) ve > %25 yaygm olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli