Rexapin 10mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diazepinler, Oksazepinler ve Tiyazepinler » Olanzapin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REXAPİN 10 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Her bir film kaplı tablet 10 mg olanzapin içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz 130 mg
Ac-Di-Sol (Kroskarmeloz sodyum) 15 mg
Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.
Beyaz renkli, yuvarlak film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 13-17 vaş arası ergenlerde:

Olanzapin, şizofreni grubu psikotik bozuklukların tedavisinde endikedir.
Olanzapin, başlangıç tedavisine yamt vermiş hastaların idame tedavisinde klinik düzelmenin sağlanmasında etkilidir.
Bipolar bozuklukta olanzapin, orta derece ile ağır manik dönemlerin tedavisinde ve bipolar bozuklukta rekürarışların önlenmesinde endikedir.
Hekimler 13-17 yaş arası ergenler için alternatif tedaviler arasında karar verirken kilo artışı ve hiperlipidemi için artan potansiyeli de (lipid ve prolaktin değişikliklerinin yetişkin hastalarayapılan çalışmalardan daha fazla olduğu bildirilmiştir) göz önünde bulundurulmalıdır.Hekimler ergenlere bu ilacı verirken potansiyel uzun dönem riskleri de dikkate almalıdır. Budurum bir çok vakada hekimleri öncelikli olarak diğer ilaçları kullanmaya yönlendirebilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve sfiresi:

Yetişkinler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır.
Manik dönem: Başlangıç dozu, monoterapide genellikle günde tek doz uygulanan 15 mg veya kombinasyon tedavisinde günde 10 mg (bkz. bölüm 5.1).
Bipolar bozuklukta reküransın önlenmesi: Önerilen başlangıç dozu günde 10 mg'dır. Manik dönem tedavisi için olanzapin kullanan hastalarda, reküransm önlenmesi için tedaviye aynıdozda devam edilmelidir. Eğer yeni bir manik, mikst ya da depresif dönem olursa, gerektiğişekilde doz ayarlaması ve klinik olarak endike olduğu şekilde duygudurum semptomları içinek tedavi ile olanzapin tedavisine devam edilmelidir.
Şizofreninin, manik dönemlerin ve bipolar bozuklukta reküransm önlenmesi tedavisi sırasında, günlük doz, kişisel klinik duruma bakılarak günde 5-20 mg arasında ayarlanabilir.Önerilen başlangıç dozundan daha yüksek bir doza, yalnızca klinik olarak uygun şekildeyemden değerlendirme yapıldıktan sonra geçilmeli ve artış, doz aralıkları 24 saatten kısaolmayacak şekilde yapılmalıdır. Olanzapinin emilimi yiyeceklerden etkilenmediği için, açveya tok kamına verilebilir. Olanzapin kullanımı kesilirken, kademeli doz azaltımmagidilmelidir.

13-17 vas arası ergenler

Şizofreni: Olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defe 2,5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimi gıdadan etkilenmediği için, aç veya tok kamınaverilebilir. Şizofrenili ergen hastalarda etkinliği 2,5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozaj aralığında,en sık görülen ortalama doz olan 12,5 mg/gün (ortalama doz 11.1 mg/gün) ile yapılan klinikçalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'lık doz artışı yada azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'm üzerindeki dozların güvenliliği ve etkililiği klinik çalışmalarda değerlendirmemiştir.
idame tedavisi: Ergen hastalardaki şizofreninin idame tedavisinde REXAPİN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak, olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardakifarmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ile birlikte erişkin hastaların verilerinden idametedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bu nedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastalarınakut cevabm dışmda remisyonu azaltmak için gereken en düşük dozda tedaviye devametmeleri önerilmektedir. İdame tedavisine devam edilip edilmeyeceğini belirlemek içinhastalar periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.
Bipolar bozukluk (manik ya da mikst dönemler): Oral olanzapinin önerilen başlangıç dozu, hedef doz 10 mg/gün olacak şekilde günde bir defa 2.5 veya 5 mg'dır. Olanzapinin emilimiyiyeceklerden etkilenmediği için, aç veya tok kanuna verilebilir. Bipolar I bozukluğu olanergenlerde (manik ya da mikst dönemlerde) etkinliği 2.5 ila 20 mg/gün'lük esnek dozajaralığında, en sık görülen ortalama doz olan 10,7 mg/gün (ortalama doz 8.9 mg/gün) ileyapılan klinik çalışmalarla kanıtlanmıştır. Doz ayarlaması gerektiğinde, 2.5 mg veya 5 mg'lıkdoz artışı ya da azaltımı önerilmektedir.
Günde 20 mg'm üzerindeki dozların güvenliliği ve etkinliği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.
İdame tedavisi: Ergen hastalardaki bipolar bozukluğun (manik ya da mikst dönemler) idame tedavisinde REXAPİN'in etkinliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir; ancak,olanzapinin yetişkin ve ergen hastalardaki farmakokinetik parametrelerinin kıyaslanması ilebirlikte erişkin hastaların verilerinden idame tedavisinin etkinliği tahmin edilebilir. Bunedenle, genellikle tedaviye cevap veren hastaların akut cevabm dışmda remisyonu azaltmak
için gereken en düşük dozda tedaviye devam etmeleri önerilmektedir. idame tedavisinde devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için hastalar periyodik olarak tekrardeğerlendirilmelidir.
Uygulama şekli:
Tabletler bütün olarak, bir bardak su ile birlikte ağız yoluyla alınır.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Bu tip hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg) düşünülmelidir. Orta derecede karaciğer yetmezliği (siroz, Child-Pugh, sınıf A veya B) olanhastalarda, başlangıç dozu 5 mg olmalıdır ve doz dikkatle artırılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri yetersizliği nedeniyle 13 yaşın altmda olan çocuklarda olanzapin kullanılması tavsiye edilmemektedir.
Şizofreni ve bipolar bozuklukla alakalı manik ya da mikst dönemlerin tedavisinde olanzapinin güvenliliği ve etkinliği, 13-17 yaş arası ergenlerde yapılan kısa dönemli çalışmalardav saptanmıştır. Olanzapinin ergenlerde kullanımı 2,5 mg/gün'den 20 mg/gün'e kadar olan dozaralığında olanzapin alan 268 ergende yapılan yeterli ve iyi kontrol edilmiş olanzapinçalışmalarından elde edilen bulgularla desteklenmektedir. Ergenler için önerilen başlangıçdozu yetişkinler için olandan daha düşüktür. (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli 4.2)Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalardaki hastalarla kıyaslandığında, ergen hastalarda dahafazla kilo alımı ve sedasyon gözlenmiştir ve total kolesterol, trigliseridler, LDL kolesterol,prolaktin ve karaciğer aminotransferaz seviyelerinde daha önemli artışlar yaşanmıştır, (bkz.bölüm 4.4,4.8,5.1 ve 5.2).
Geriyatrik popülasyon: Rutin olarak daha düşük bir başlangıç dozu (5 mg/gün) endike değildir, ancak 65 yaş ve üzerindekilerde, klinik özellikleri gerektirdiğinde düşünülmelidir(bkz. bölüm 4.4).
Cinsiyet: Erkek hastalara kıyasla kadm hastalarda, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
^ Sigara içenler: Sigara içen hastalarla içmeyenler kıyaslandığında, başlangıç dozu ve doz aralığının rutin olarak değiştirilmesi gerekmemektedir.
Metabolizmayı yavaşlatan (kadm cinsiyeti, geriyatrik yaş, sigara içmeme durumu) birden fazla etkenin varlığı durumunda, başlangıç dozunun azaltılması düşünülmelidir. Bu tiphastalarda doz artırılması gerektiğinde dikkatle yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).
4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda ve dar açılı glokom riski taşıdığı bilmen hastalarda kontrendikedir.
4.4 özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Antipsikotik tedavisi sırasında, hastanın klinik durumundaki iyileşme birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu süre zarfında hastalar yakından izlenmelidir.

Parkinson hastalığı

Parkinson hastalarında dopamin agonistlerinin yol açtığı psikozun tedavisinde olanzapin kullanımı önerilmemektedir. Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanan hastalarda, Parkinsonsemptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar plasebo kullananlara göre çok yaygm ve dahasık bildirilmiş (bkz. bölüm 4.8) ve psikotik semptomların tedavisinde olanzapin plasebodandaha etkili bulunmamıştır. Bu çalışmalarda, hastaların başlangıçta anti-Parkinson ilaçlarınınen düşük etkin dozunda stabil kalmaları ve çalışma boyunca aynı anti-Parkinson ilacmda(dopamin agonisti) ve dozunda kalmaları istenmektedir. Olanzapin, günde 2.5 mg ile^ başlanarak ve araştırmacının kararına göre günde maksimum 15 mg'a kadar titre edilmiştir.

Nöroleptık Malign Sendrom (NMS)

NMS, antipsikotik ilaç tedavisiyle ilişkili potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durumdur. Olanzapin ile ilişkili olarak NMS vakaları da seyrek olarak bildirilmiştir. NMS'un klinikbelirtileri hiperpireksi, adale sertliği, zihinsel durumda değişiklik ve otonomik instabilitedir(düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, diaforez ve kardiyak ritim bozukluğu). Ekbelirtiler olarak yükselmiş kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüre (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği sayılabilir. Eğer hasta NMS'a ilişkin belirti ve semptomlar gösterirse veya NMS'aait ek klinik belirtiler olmaksızın açıklanamayan yüksek ateş görülüyorsa, olanzapin dahil tümantipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Hiperglisemi ve diyabet

Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, oral olanzapin kullanımıyla seyrek olarak, bazen ketoasidoz ya da koma ile ilişkili hiperglisemi ve/veya diyabetin alevlenmesi veya gelişmesidurumları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bazı vakalarda önceden kilo artışı olmasınınkolaylaştırıcı bir faktör olabileceği bildirilmiştir. Kullanılan antipsikotik kılavuzları ileuyumlu olarak uygun klinik izleme önerilebilir. REXAPİN dahil herhangi bir antipsikotikajanla tedavi edilen hastalar hiperglisemi (polidipsi, poliüri, polifaji ve güçsüzlük gibi) belirtive semptomları için ve diabetes mellituslu veya diabetes mellitus risk faktörlerini taşıyanhastalar kötüleşen glukoz kontrolü için düzenli olarak gözlenmelidir. Kilo düzenli olarakizlenmelidir.

Lipid değişiklikleri

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda lipidlerde istenmeyen değişiklikler gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Özellikle dislipidemik hastalar velipid bozukluğu gelişme riski olan hastalarda, klinik olarak uygun olduğu şekilde lipiddeğişiklikleri kontrol edilmelidir. REXAPİN dahil, herhangi bir antipsikotik ajanla tedavigören hastalar, kullanılan antipsikotik kılavuzları ile uyumlu olaralk lipidler açısından düzenliolarak izlenmelidir.

Antikolineriik aktivite

Olanzapin,

in vitro

antikolinerjik aktivite gösterirken, klinik çalışmalar süresince bağlantılı olayların insidansının düşük olduğu bildirilmiştir. Her ne kadar, eşlik eden hastalıklarıolanlarda olanzapin kullanımına ait klinik deneyim sınırlıysa da, prostat hipertrofisi veyaparalitik ileusu ve ilişkili durumları olan hastalarda dikkatle reçete edilmesi önerilir.

Hepatik fonksiyon

özellikle tedavinin başlangıcında, karaciğer aminotransferazlan, ALT ve AST'm geçici asemptomatik artışları yaygm olarak görülmüştür. Yükselen ALT ve/veya AST'ı olanhastalarda, karaciğer yetmezliği belirtisi ve semptomları olan hastalarda, sınırlı karaciğerişlevsel rezervi ile ilişkili altta yatan hastalığı olanlarda ve potansiyel olarak hepatotoksikilaçlarla tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalı ve takip yapılmalıdır. Hepatit teşhisi konanvakalarda (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil) olanzapin tedavisikesilmelidir.

Nötropeni

Herhangi bir sebeple düşük lökosit ve/veya nötrofil sayımı olan hastalarda, nötropeniye yol açtığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda, geçmişinde ilaca bağlı gelişmiş kemik iliğidepresyonu/toksisitesi olan hastalarda, beraberindeki bir hastalık, radyasyon tedavisi veyakemoterapi nedeniyle kemik iliği depresyonu olan hastalarda ve hipereozinofilik durumlarıveya miyeloproliferatif hastalığı olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Olanzapinle birliktevalproat kullanıldığında yaygm olarak nötropeni bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Tedavinin kesilmesi

Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlar çok seyrek olarak (< %0.01) bildirilmiştir.

QT aralığı

Klinik çalışmalarda, klinik olarak anlamlı QTc uzamaları (Fridericia QT düzeltmesi -başlangıç QTcF < 500 milisaniye olan hastaların başlangıçtan sonraki herhangi bir zamanda [QTcF] > 500 milisaniye), olanzapin ile tedavi edilen hastalarda yaygm değildir (%0.1 - %1)ve ilişkili kardiyak olaylarda plaseboya göre anlamlı fark bulunmamaktadır. Buna rağmen,diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi olanzapin, özellikle konjenital uzun QT sendromu,konjestif kalp yetmezliği, kalp hipertrofisi, hipokalemi veya hipomagnezemisi olanhastalarda, özellikle yaşlılarda, QTc aralığını artırdığı bilmen ilaçlarla birlikte reçete edilirkendikkatli olunmalıdır.

Tromboembolizm

Seyrek olarak venöz tromboembolik olay (VTE) riskine neden olabilir. Olanzapin tedavisi ile venöz tromboembolizm görülmesi arasında bir nedensellik ilişkisi saptanmamıştır. Ancak,şizofrenisi olan hastalarda çoğunlukla venöz tromboembolizm risk faktörleri var olduğundan,hastaların hareketsizliği gibi VTE ile ilgili tüm risk faktörleri belirlenmeli ve önleyicitedbirler alınmalıdır.

Genel SSS etkisi

Olanzapinin başlıca santral sinir sistemi (SSS) etkileriyle birlikte, diğer santral etkili ilaçlarla ve alkolle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.

İn vitro

olarak dopamin antagonizmasısergilediğinden, olanzapin direkt ve indirekt dopamin agonistlerinin etkisini antagonizeedebilir.

Nöbetler

Olanzapin, nöbet geçmişi olan hastalarda veya nöbet eşiğini düşürebilecek faktörlerin görüldüğü hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Olanzapin ile tedavi edilen hastalarda nöbetlerseyrek olarak bildirilmiştir. Bu vakaların çoğunda, nöbet öyküsü ya da nöbet oluşumu içinrisk faktörlerinin olduğu rapor edilmiştir.

Tardif dizkinezi

Bir senelik veya daha kısa süreli karşılaştırmalı çalışmalarda, olanzapinle bağlantılı, tedaviyle ortaya çıkan diskinezi insidansı istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktür. Her nekadar tardif diskinezi riski uzun süre ilaca maruz kalanlarda artıyor olsa da, olanzapin alanhastalarda tardif diskinezi belirti ve semptomları ortaya çıkarsa dozun azaltılması veya ilacınkesilmesi düşünülmelidir. Bu semptomlar geçici olarak kötüleşebilir ve hatta tedavikesildikten sonra bile ortaya çıkabilir.

Postüral hipotansiyon

Olanzapinin yaşlılarda kullanımıyla ilgili olarak yapılan klinik çalışmalarda, postüral hipotansiyon seyrek olarak görülmüştür. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi, 65 yaşınüzerindeki hastalarda tansiyonun belirli aralarla ölçülmesi önerilir.

Ani kardivak ölüm

Olanzapinle yapılan pazarlama sonrası raporlarda, olanzapin kullanan hastalarda ani kardiyak ölüm vakası bildirilmiştir. Retrospektif gözlemsel kohort çalışmasmda, olazapinle tedaviedilen hastalardaki tahmini ani kardiyak ölüm riski antipsikotik kullanmayan hastalardagörülen riske göre yaklaşık iki katma kadar yüksek bulunmuştur. Çalışmada, olanzapinin riskitoplu analizde atipik antipsikotiklerle olan riskle kıyaslanabilir.

Pedivatrik popülasvon

Olanzapin, 13 yaşm altındaki çocukların tedavisinde kullanılmak için endike değildir. 13-17 yaş aralığındaki hastalarda yapılan çalışmalar kilo alımı, metabolik parametrelerde değişimlerve prolaktin düzeylerinde artışlar dahil, çeşitli istenmeyen etkiler göstermiştir. Bu etkiler ileilişkili uzun dönem sonuçlan çalışılmamıştır ve halen bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.8 ve5.1).

Laktoz

REXAPİN tabletleri laktoz içermektedir. Galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir herediter problemleri olan hastalar bu ilacıkullanmamalıdırlar.
Böbrek hastalığı ve prolaktine bağlı meme kanseri olan kişilerde dikkatli kullanılmalıdır.
Her bir REXAPİN tablette lmmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; içerdiği sodyum miktarı göz önüne almdığmda herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

Olanzapini etkileyen potansiyel etkileşimler

Olanzapin CYP1A2 ile metabolize olduğundan, bu izoenzimi özellikle indükleyen veya inhibe eden maddeler olanzapinin farmakokinetiğini etkileyebilir.

CYP1 A2'nin indüksivonu

Olanzapin metabolizması sigara içme ve karbamazepinle indüklenip olanzapin konsantrasyonlarmda azalmaya yol açabilir. Olanzapin klerensinde yalnızca hafiften ortadereceye kadar artış gözlenmiştir. Klinik sonuçlar sınırlı olmakla birlikte monitorizasyontavsiye edilir ve eğer gerekirse olanzapin dozunda artış düşünülebilir (bkz. bölüm 4.2).

CYP1 A2'nin inhibisvonu

Spesifik CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksaminin, olanzapinin metabolizmasını belirgin bir şekilde inhibe ettiği kanıtlanmıştır. Fluvoksamini takiben alman olanzapinin maksimumkonsantrasyonundaki ortalama artış sigara içmeyen kadınlarda %54 ve sigara içen erkeklerde%77 olmuştur. Olanzapinin ortalama eğri altındaki alan (EAA) artışı, sırasıyla %52 ve % 108olmuştur. Fluvoksamin veya siprofloksasin gibi herhangi bir CYP1A2 inhibitörükullanımında daha düşük bir olanzapin başlangıç dozu düşünülmelidir. Bir CYP1A2inhibitörü ile tedavi başlatılmışsa, olanzapin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Azalmış bivovararlanım

Aktif kömür oral olanzapin biyoyararlanımmı %50-60 azalttığı için, olanzapinden en az 2 saat önce veya sonra alınmalıdır.
Fluoksetin (CYP2D6 inhibitörü), tek doz olarak kullanılan antiasit (alüminyum, magnezyum) veya simetidinin olanzapinin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemediği bulunmuştur.

Olanzapinin diğer ilaçları etkileme potansiyeli

Olanzapin, dopamin agonistlerin direkt ve indirekt etkilerini antagonize edebilir.
Olanzapin,

in vitroin vivo

çalışmalarda doğrulandığı gibi, belirtilen etkin maddelerdeherhangi bir metabolizma inhibisyonu olmadığından özel bir etkileşim beklenmez: trisiklikantidepresan (çoğunlukla CYP2D6 yolu), varfarin (CYP2C9), teofilin (CYP1A2) ya dadiazepam (CYP3A4 ve 209).
Lityum veya biperidenle birlikte uygulandığmda olanzapin etkileşim göstermemiştir.
Valproatın plazma seviyelerinin terapötik olarak izlenmesi, eşzamanlı olanzapin kullammma başlandıktan sonra valproat dozunun ayarlanması gerekmediğini göstermiştir.

Genel SSS etkisi

Alkol ve santral sinir sistemi depresyonuna neden olan ilaçları kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır.
Olanzapinin Parkinson hastası ve demansı olan hastalarda anti-Parkinson ilaçları ile birlikte kullanımı önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

OTc aralığı

Olanzapinin, QTc aralığım artırdığı bilmen ilaçlar ile beraber kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

REXAPİN pediyatrik popülasyon üzerinde çalışılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamasına ait veri yoktur.

Gebelik dönemi

Olanzapin'in gebe kadınlarda kullammma ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, solunum güçlüğü veya beslenmebozukluklarını içermektedir.
REXAPİN, gerekli olmadıkça (yalnızca fetüse olabilecek potansiyel riskine karşın potansiyel yararları düşünülerek) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /veveya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilmiş çalışma bulunmamaktadır. Hastalar olanzapin tedavisi sırasında gebe kalırlarsa veya gebe kalmaya niyetleri varsa doktorlarınıbilgilendirmeleri gerektiği konusunda uyarılmalıdırlar.

Laktasyon dönemi

Emziren sağlıklı annelerde gerçekleştirilen bir oral olanzapin çalışmasında, olanzapinin anne sütüne geçtiği saptanmışta Kararlı durumda ortalama yeni doğan maruziyetinin (mg/kg),anneye uygulanan olanzapin dozunun (mg/kg) %1.8'i olduğu tahmin edilmektedir. Hastalareğer olanzapin kullamyorda emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

İnsanlar üzerinde ya da klinik dışı üreyebilirlik çalışmalarından elde edilmiş veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilere yönelik bir çalışma yapılmamıştır.
Olanzapin somnolans ve baş dönmesine neden olabileceğinden, hastalar motorlu araçlar da dahil makine kullanımı sırasında dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Yetişkinler

Klinik çalışmalarda, olanzapin kullanımı ile ilişkili olarak en sık (hastaların > %1'i) olarak görülen istenmeyen etkiler somnolans ve kilo alımı, eozinofili, prolaktin, kolesterol, glukoz vetrigliserit düzeylerinde artış (bkz. bölüm 4.4), glukozüri, iştah artışı, baş dönmesi, akatizi,Parkinsonizm (bkz. bölüm 4.4), diskinezi, ortostatik hipotansiyon, antikolinerjik etkiler,hepatik aminotransferazlarda geçici asemptomatik artışlar (bkz. bölüm 4.4), döküntü, asteni,yorgunluk ve ödemdir.
Aşağıda spontan bildirim ve klinik çalışmalarda gözlenen laboratuvar incelemeleri ve advers reaksiyonlar listelenmiştir. Tüm sıklık gruplarında, advers reaksiyonlar azalan ciddiyetsırasıyla sunulmuştur. Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: Çok yaygm (>1/10); yaygın(>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000);çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygm :Eozinofili
Yaygm olmayan : Lökopeni, nötropeni
Bilinmiyor :Trombositopeni

İmmün sistem bozuklukları

Bilinmiyor : Alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygm :Kilo artışı¹
Yaygm :Yükselmiş kolesterol düzeyleri^2,3, yükselmiş glukoz düzeyleri⁴,
yükselmiş trigliserit düzeyleri^2,5, glukozüri, iştahta artış
Bilinmiyor : Bazı ölümcül vakalar da dahil olmak üzere çok seyrek olarak
ketoasidoz ya da koma ile ilişkili diyabetin alevlenmesi veya gelişmesi (bkz. bölüm 4.4), hipotermi

Sinir sistemi bozukluktan

Çok yaygın : Somnolans
Yaygın : Baş dönmesi, akatizi⁶, parkinsonizm⁶, diskinezi⁶
Bilinmiyor : Nöbet geçmişi ya da nöbet risk faktörü taşıyan birçok vakada nöbetler,
nöroleptik malign sendrom (bkz. Bölüm 4.4), distoni, (okülojirasyon dahil), tardif diskinezi, ilacm kesilmesinden sonra gelişen semptomlar⁷

Kardiyak bozukluklar

Yaygm olmayan : Bradikardi, QTc uzaması (bkz. bölüm 4.4)
Bilinmiyor : Ventriküler taşikardi / fibrilasyon, ani ölüm (bkz. bölüm 4.4)

Vasküler bozukluklar j

Yaygm : Ortostatik hipotansiyon
Bilinmiyor : Tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm : Kabızlık ve ağız kuruluğu dahil olmak üzere hafif, geçici
w antikolinerjik etkiler
Bilinmiyor : Pankreatit

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygm : Özellikle tedavinin ilk dönemlerinde karaciğer aminotransferazlarmda
(ALT, AST) geçici, asemptomatik yükselmeler (bkz. bölüm 4.4) Bilinmiyor: Hepatit (hepatoselüler, kolestatik veya mikst karaciğer hasarı dahil)

Deri ve deri altı doku bozukluktan

Yaygm :Döküntü
Yaygm olmayan : Işığa duyarlılık reaksiyonu, alopesi

Kas, iskelet ve bağ doku bozukluklan

Bilinmiyor :Rabdomiyoliz

Böbrek ve idrar yolu bozukluklan

Yaygm olmayan : Üriner inkontinans
Bilinmiyor :İdrar yapmada zorlanma

Üreme sistemi ve göğüs bozukluklan

Bilinmiyor :Priapizm

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygm : Asteni, yorgunluk, ödem
Yaygm olmayan : Titreme, yüzde ödem, intihar girişimi*
Seyrek : Titreme ve ateş, sersemlik hissi, ani ölüm*

: Yükselmiş plazma prolaktin düzeyleri*
: Yüksek kreatin fosfokinaz, artmış total bilirubin : Artmış alkalen fosfataz ^{1 2}
(%22.2), > %15 kilo artışı yaygın (%4.2) ve > %25 yaygın olmayan (%0.8) şekilde görülmüştür. Uzun süreli maruziyette (en az 48 hafta), başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, > %15 ve > %25 kilo artışı çok yaygındır(sırasıyla %64.4, %31.7 ve %12.3).
² Başlangıçta lipid disregülasyonu bulgusu bulunmayan hastaların açlık lipid değerlerindeki (toplam kolesterol,LDL kolesterol ve trigliseritler) ortalama artışlar daha yüksek olmuştur.
³ Sonradan yüksek seviyelere çıkan ( > 6.2 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.17 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden ( > 5.17 - < 6.2 mmol/1), yüksekdeğerlere (> 6.2 mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
⁴ Sonradan yüksek seviyelere çıkan ( > 7 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 5.56 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık glukoz değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 5.56 - < 7 mmol/1), yüksek değerlere (> 7mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
⁵ Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 2.26 mmol/1) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (< 1.69 mmol/1) içinizlenmiştir. Açlık trigliserid değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.69 - < 2.26 mmol/1), yüksek değerlere( > 2.26 mmol/1) kadar değişimi çok yaygındır.
6 Klinik çalışmalarda, olanzapin ile tedavi edilen hastalarda Parkinsonizm ve distoni insidansı sayısal olarakplasebo verilenlere göre daha fazladır ancak istatistiksel olarak anlamlı derecede farklı değildir. Olanzapin iletedavi edilen hastalarda Parkinsonizm, akatizi ve distoni insidansı, titre edilmiş haloperidol dozları alanhastalardan daha azdır. Bireylerin önceden var olan akut ve tardif ekstrapiramidal hareketleri geçmişi hakkındadetaylı bilgi olmadığı durumda, olanzapinin daha az tardif diskinezi ve/veya diğer tardif ekstrapiramidalsendromlar yarattığı sonucuna varılamaz.
⁷ Olanzapin aniden kesildiğinde terleme, insomnia, tremor, anksiyete, bulantı veya kusma gibi akut semptomlarbildirilmiştir.
⁸ 12 haftaya kadar olan klinik çalışmalarda olanzapinle tedavi edilen hastalarda plazma prolaktinkonsantrasyonları normal taban çizgisinde olan prolaktin değerinin üst sınırını yaklaşık %30 aşmıştır. Buhastaların büyük çoğunluğunda bu yükselmeler genellikle hafif ve normal değerin üst sınırının 2 katı kadaraltında kalmıştır. Genellikle olanzapinle tedavi edilen hastalarda meme ve menstrüel ilişkili klinik belirtiler (ör.kadınlarda amenore, meme büyümesi, galaktore, erkeklerde jinekomasti/meme büyümesi) yaygm değildir.Potansiyel olarak cinsel fonksiyonla ilişkili advers reaksiyonlar (ör. Erkeklerde erektil fonksiyon bozukluğu veher iki cinste libidoda azalma) yaygm olarak gözlenmektedir.

*Bu terimler ciddi advers olayları ifade eder fakat advers ilaç reaksiyonları tanımını karşılamazlar. Ciddiyetleri nedeniyle burada bahsedilmiştir.

Uzun süreli maruzivet (en az 48 hafta)

Kilo artışı, glukoz, toplam/LDL/HDL kolesterol veya trigliseritlerinde, klinik olarak anlamlı değişiklikler olan hastaların oram zaman içinde artmıştır. 9-12 aylık tedaviyi tamamlayanyetişkin hastalarda ortalama kan glukozu artış hızı yaklaşık 6 ay sonra yavaşlamıştır.

Özel popülasvonlara ilişkin ek bilgiler

Demansı olan yaşlı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda olanzapin tedavisi, ölüm ve serebrovasküler adversreaksiyonların plaseboya göre daha yüksek insidansı ile
ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). Bu hasta grubunda, olanzapin kullanımı ile ilişkilendirilen ve çok yaygm görülen istenmeyen etkiler yürümede anormallik vedüşmelerdir. Pnömoni, vücut sıcaklığında artış, letarji, eritem, görsel halüsinasyonlar veüriner inkontinans yaygm olarak görülmüştür.
Parkinsonla ilişkili ilaca bağlı (dopamin agonistleri) psikozu bulunan hastaların katıldığı klinik çalışmalarda, Parkinson semptomlarında kötüleşme ve halüsinasyonlar çok yaygmolarak ve plaseboya göre daha sık bildirilmiştir.
Bipolar mani hastalarında yapılan bir klinik çalışmada, olanzapinin valproatla birlikte kullanımı, %4.1 oranında nötropeniye neden olmuştur; bu duruma katkıda bulunan olası birfaktör yüksek plazma valproat düzeyleri olabilir. Olanzapinin lityum veya valproatla birliktekullanımı tremor, ağız kuruluğu, iştah artışı ve kilo alımı seviyelerinde artışa (> %10) nedenolmuştur. Konuşma bozukluğu da yaygm olarak bildirilmiştir. Olanzapinin lityum veyadivalproeksle birlikte kullanıldığı tedaviler boyunca hastaların %17.4'ünde, akut tedavi (6haftaya kadar) boyunca başlangıç kilosuna göre > %7 artış gözlenmiştir. Bipolar bozukluğuolan hastalarda reküransın önlenmesi için uzun süreli olanzapin tedavisi (12 aya kadar),hastaların %39.9'unun kilosunda başlangıç kilolarına göre > %7 artış ile ilişkilendirilmiştir.

Pedivatrik Popûlasvon

Olanzapin, 13 yaşm altındaki çocuk hastaların tedavisi için endike değildir. Ergenler ve yetişkinlerin karşılaştırılması için hiçbir çalışma tasarlanmamış olmasına rağmen, ergençalışmalarından elde edilen veriler, yetişkin çalışmalarından elde edilenler ilekarşılaştırılmıştır.
Aşağıda, yetişkin hastalara kıyasla ergen hastalarda (13-17 yaş) daha fazla sıklıkta rapor edilen veya sadece ergen hastalar ile yapılan kısa süreli klinik çalışmalarda bildirilen adversetkiler özetlenmektedir. Klinik olarak anlamlı kilo artışının (>%7) ergen hastapopülasyonunda benzer maruziyete tabi kalan yetişkinlere kıyasla daha sık meydana geldiğigörülmüştür. Kilo artışının ve klinik olarak anlamlı kilo artışı yaşayan ergen hastaların oranı,kısa süreli maruziyete kıyasla uzun süreli maruziyette (en az 24 hafta) daha büyük olmuştur.
Her sıklık grubu içinde belirtilen advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık terimleri: Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yagm : Kilo alımı⁹, trigliserit düzeylerinde artış¹⁰, iştah artışı Yaygm: Kolesterol düzeylerinde artış¹¹

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygm : Sedasyon (hipersomnia, letarji, somnolans dahil)

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygm : Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer bozukluklar

Çok yaygm : Karaciğer aminotransferazlarmda (ALT / AST; bkz. bölüm 4.4) yükselmeler

Araştırmalar

Çok yaygm : Toplam bilirubin düzeyinde düşüş, GGT düzeyinde artış, plazma prolaktin düzeylerinde artış^12
9 Kısa süreli tedavi sonrası (ortalama süre 22 gün), başlangıç vücut ağırlığına (kg) göre > %7 kilo artışı çokyaygın (%40.6), > %15 kilo artışı yaygın (%7.1) ve > %25 kilo artışı da yaygın (%2.5) olarak görülmüştür. Uzunsüreli maruziyette (en az 24 hafta), hastaların %89.4'ünde başlangıç vücut ağırlığına göre > %7, %55.3'ünde >%15 ve %29.1'inde > %25 kilo artışı olmuştur.
¹⁰Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 1.467 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyeleri (<1.016 mmol/L) için izlenmiştir. Açlık trigliserit değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden (> 1.06 - < 1.467 mmol/L), yüksekdeğerlere (> 1.467 mmol/L) kadar değişmiştir.
"Sonradan yüksek seviyelere çıkan (> 5.17 mmol/L) başlangıçtaki açlık normal seviyelerindeki değişiklikler (<4.39 mmol/L) yaygın olarak izlenmiştir.. Açlık toplam kolesterol değerinin başlangıçtaki sınır değerlerden(> 4.39 - < 5.17 mmol/L), yüksek değerlere (>5.17 mmol/L) kadar değişimi çok yaygındır.
¹²Plazma prolaktin düzeylerindeki artış yetişkin hastaların %47.4'ünde rapor edilmiştir.
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş)

%5

ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon⁸, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, karın ağrısı^b, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu.
⁸ hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir ^b alt ve üst karın ağrısını içerir
>2,5 mg/gün dozlarında olanzapinle tedavi edilen ergen hastalarda (13-17 yaş)

%2

ve üzerinde ve plasebodan 2 kat daha sık olarak gözlenen yan etkiler aşağıdaki gibidir;
Sedasyon⁸, kilo artışı, baş ağrısı, iştah artışı, baş dönmesi, ekstremitelerde ağrı, halsizlik, ağız kuruluğu, kabızlık, nazofarenjit, ishal, huzursuzluk, karaciğer enzimlerinde (ALT, AST)yükselme^b, dispepsi, burun kanaması, solumjun yolu enfeksiyonu⁶, sinüzit, artralji, kas-iskeletsertliği
⁸ hipersomnia, letarji, sedasyon ve somnolansı içerir
^b alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST) ve hepatik enzim karaciğer enzimlerini içerir
^c alt solunum yolları enfeksiyonu, solunum yolları enfeksiyonu, viral solunum yolları enfeksiyonu, üst solunum yolları enfeksiyonu, viral üst solunum yolları enfeksiyonunu içerir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve semptomlar:

Doz aşımına ilişkin çok yaygm semptomlar (> %10 insidans) taşikardi, ajitasyon/saldırganlık, konuşma bozukluğu, çeşitli ekstrapiramidal semptomlar ve sedasyondan komaya kadardeğişen azalmış bilinç seviyesidir.
Tıbbi bakımdan anlamlı doz sekelleri arasında deliryum, konvülziyon, koma, olası nöroleptik malign sendrom, solunum depresyonu, aspirasyon, hipertansiyon veya hipotansiyon, kardiyakaritmi (aşırı doz vakalarının < %2'sinde) ve kalp durması bulunmaktadır. 450 mg gibi düşükakut doz aşımı durumunda ölümcül sonuçlar bildirilmesine karşın, yaklaşık 2 g oral olanzapinkullanımını takiben sağ kalım da bildirilmiştir.

Doz aşımı tedavisi

Olanzapin için özel bir antidot bulunmamaktadır. Kusmaya zorlanma önerilmez. Doz aşımı tedavisinin standart prosedürleri önerilebilir (ör. gastrik lavaj, aktif kömür uygulaması). Aktifkömürün birlikte uygulaması ile olanzapinin oral biyoyararlanımı %50-60 oranındaazalmıştır.
Hipotansiyonun ve dolaşım yetersizliğinin sebep olduğu kollapsm tedavisi ve solunum fonksiyonunun desteği de dahil olmak üzere, klinik tabloya göre semptomatik tedaviuygulanmalı ve hayati organ fonksiyonları izlenmelidir. Beta stimülasyon hipotansiyonukötüleştireceği için, epinefrin, dopamin ya da beta agonist aktivitesi olan diğersempatomimetik ilaçlar kullanılmamalıdır. Olası aritmilerin saptanması için kardiyovaskülerizlem gereklidir. Hasta iyileşene kadar yakın tıbbi gözlem ve izleme sürdürülmelidir.

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diazepinler, oksazepinler ve tiazepinler ATC kodu: N05A H03
Etki mekanizması:
Olanzapin, bir seri reseptör sistemi üzerinde geniş farmakolojik profil sergileyen, antipsikotik, antimanik ve duygudurum dengeleyici bir ajandır.
Klinik öncesi çalışmalarda, olanziapin, serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; dopamin Dı, Dj, D3,

D4, D5;in vitroin vivo

olarak D2 aktivitesinden çok dahafazla 5HT2 aktivitesi göstermiştir. Elektrofizyolojik çalışmalar, olanzapinin motor fonksiyonlailgili striatal (A9) yolaklarda az etki gösterirken, selektif olarak mezolimbik (A10)dopaminerjik nöronlarm ateşlemesini azalttığmı ortaya koymuştur. Olanzapin, motor yanetkilerin göstergesi olan katalepsinin oluşması için gerekenin altındaki dozlarda, antipsikotikaktivitenin bir belirteci olan şartlanmış kaçınma yanıtını azaltır. Diğer bazı antipsikotikbileşiklerin aksine, olanzapin “anksiyolitik” teste verilen yamtı artırır.
Farmakodinamik etkiler:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir tek oral doz (10 mg) Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) çalışmasında olanzapin, D2 reseptör tutulumuna göre daha yüksek 5HT2A tutulumuoluşturmuştur. İlave olarak, şizofreni hastalarında yapılan bir Tek Foton Emisyon BilgisayarlıTomografisi (SPECT) görüntüleme çalışması, olanzapine yamt veren hastaların, klozapineyamt veren hastalarla kıyaslandığında, başka diğer antipsikotiklere ve risperidona yamt verenhastalardan daha düşük striatal D2 tutulumuna sahip olduklarını göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Olanzapin, pozitif ve negatif semptomları olan 2900'den fazla şizofreni hastasında yapılan iki plasebo kontrollü çalışmanın ikisinde ve üç karşılaştırmalı kontrollü çalışmalım ikisinde,pozitif semptomlarda olduğu kadar, negatif semptomlarda da anlamlı olarak büyükiyileşmeler sağlamıştır.
Farklı seviyelerde şizofreni, şizoafektif ve ilişkili depresif sendromlar (Montgomery-Asberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde başlangıç ortalaması 16.6) dahil alakalı bozukluklarıolan 1481 hastada yapılan bir çok uluslu, çift-kör, karşılaştırma çalışmasında, başlangıç vebitiş duygudurum skoru değişikliği amaçlı bir sekonder analiz, olanzapinin (-6.0) haloperidole(-3.1) göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (p=0.001) sağladığını göstermiştir.
Bipolar bozukluğun manik ve mikst dönemlerini geçiren hastalarda, manik semptomların azaltılması açısından olanzapin, 3 haftadan sonra hem plasebo, hem de valproatsemisodyumdan (divalproeks) daha üstün etki göstermiştir. Olanzapinin haloperidole karşıuygulandığı karşılaştırmalı bir çalışmada, 6 ve 12 haftada hastaların manik ve depresifsempto

mlarının

semptomatik remisyonunun gerçekleşme oranında benzer etkinliğe sahipoldukları gösterilmiştir. En az 2 hafta boyunca lityum veya valproat tedavisi uygulanan
hastalarda, tedaviye 10 mg olanzapin eklenmesi, 6 haftadan sonra mani ve depresyon semptomlarında, valproat ve lityumun tek başlarına uygulanmasına göre çok daha fazlaazalma sağlamıştır.
Olanzapinle elde edilen remisyon ve sonrasında olanzapin ya da plaseboya randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan 12 aylık bir reküransın önlenmesi çalışmasındaolanzapin, bipolar reküransın primer bitiş noktası için plaseboya göre istatistiksel olarakanlamlı bir üstünlük göstermiştir. Olanzapin ayrıca, mani veya depresyon reküransmınönlenmesinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj sağlamıştır.
Olanzapin ile birlikte lityumla elde edilen remisyon ve daha sonra tek başına olanzapin ya da lityuma randomize edilmiş manik dönemdeki hastalarda yapılan ikinci bir 12 aylık çalışmadaolanzapin, istatistiksel olarak bipolar reküransın primer bitiş noktasındaki lityumun altmdakalmamıştır (olanzapin %30, lityum %38.3, p=0.055).
Olanzapin ile birlikte bir duygudurum dengeleyici ilaçla (lityum ya da valproat) stabilize olan manik veya mikst dönemdeki hastalarda yapılan bir 18 aylık birlikte tedavi çalışmasında,sendromik (diagnostik) kriterlere göre tanımlanan bipolar reküransın geciktirilmesinde,olanzapinin lityum veya valproat ile birlikte uzun süreli tedavi, tek başına lityum veyavalproata göre istatistiksel olarak anlamlı bir üstünlük sağlamamıştır.

Pedivatrik popülasvon

Ergenlerdeki (13-17 yaş) deneyim, 200'den az ergen hastada şizofrenide (6 hafta) ve mani ile ilişkili bipolar I bozuklukta (3 hafta) olmak üzere kısa dönem etkililik verileri ile sınırlıdır.Olanzapin günde 2.5 mg esnek doz ile kullanılmaya başlanmış ve 20 mg'a artırılmıştır.Olanzapin ile tedavi sırasında, yetişkinler ile kıyaslandığında ergenler anlamlı oranda dahafazla kilo almıştır. Açlık toplam kolesterol, LDL kolesterol, trigliseritler ve prolaktindüzeylerindeki (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8) değişimlerin büyüklüğü yetişkinlere göre ergenlerdedaha fazla olmuştur. Bu etkilerin düzeltilmesine yönelik veri mevcut değildir ve uzun dönemgüvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

5.2 Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Olanzapin, oral uygulamadan sonra iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına 5-8 saatte ulaşır. Emilimi yiyeceklerden etkilenmez. Intravenöz uygulamaya oranla mutlak oralbiyoyararlanımı araştırılmamıştır.

Dağılım:

Olanzapinin kan proteinlerine bağlanma oram 7 ile yaklaşık 1000 ng/ml arasında değişen bir konsantrasyonda; yaklaşık %93'tür. Olanzapin özellikle albümine ve al-asit-glikoproteinebağlanmaktadır.

Bivotransformasvon:

Olanzapin, konjugatif ve oksidatif yollarla karaciğerde metabolize olur. Dolaşımdaki ana metaboliti, kan beyin engelini aşamayan, 10-N-glukuroniddir. Sitokrom P450-CYP1A2 veP450-CYP2D6 N-desmetil ve 2-hidroksimetil metabolitlerinin oluşumuna katkıda bulunurlar,her ikisi de hayvan deneylerinde olanzapinden daha az

in vivo

farmakolojik aktivitegöstermiştir. Hakim olan farmakolojik aktivite ana ilaç olanzapinden kaynaklanmaktadır. Oraluygulamadan sonra, sağlıklı vakalarda, olanzapinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrüyaşa ve cinsiyete göre değişmiştir.

Eliminasyon:

Erkek hastalara karşın kadm hastalarda ortalama atılım yarı ömrü daha uzundur (32.3 saate karşın 36.7 saat) ve klerens daha düşüktür (27.3 L/saate karşın 18.9 L/saat). Buna karşın,olanzapin (5-20 mg) kadm hastalarda da (n=467) erkek hastalarda (n= 869) olduğu gibi birgüvenlilik profili göstermiştir.
Sigara içenlere karşın sigara içmeyen hastalarda (kadınlar ve erkekler) ortalama atılım yarılanma ömrü uzamış (30.4 saate karşın 38.6 saat) ve klerens azalmıştır (27.7 L/saate karşın18.6 L/saat).
Gençlere karşın yaşlı hastalarda, erkeklere karşın kadınlarda ve sigara içenlere karşın sigara içmeyenlerde olanzapinin plazma klerensi daha düşüktür. Ancak, olanzapinin klerens inin veyarılanma ömrünün yaş, cinsiyet ve sigara içmenin etkisinin boyutu fertler arasındaki tümdeğişkenlikle karşılaştırınca küçüktür.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popttlasvon:

Yaşlı olmayan vakalara karşın sağlıklı yaşlılarda (65 ve üstü) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü uzamıştır (33.8 saate karşın 51.8 saat) ve klerens azalmıştır (18.2 L/saate karşın 17.5L/saat). Yaşlılarda görülen bu farmakokinetik değişkenlik gençlerdekinden farklılıkgöstermez. Şizofrenisi olan 65 yaşm üstündeki 44 hastada, günde 5 ile 20 mg arasındauygulanan dozlar dikkat çekici hiçbir yan etki profili sergilememiştir.

Böbrek yetmezliği:

Sağlıklı vakalara karşın böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <10 mL/dak.) ortalama atılım yarı ömründe (32.4 saate karşın 37.7 saat) veya ilacın klerensinde (25.0L/saate karşın 21.2 L/saat) anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Kütle balans çalışmasısonucunda radyoişaretli olanzapinin yaklaşık %57'si, idrarda esas olarak metabolitleri halindebulunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:

Sigara içen ve hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ortalama atılım yarı ömrü (39.3 saat) uzamış ve klerens (18.0 L/saat) sigara içmeyen sağlıklı vakalara benzer bir şekilde azalmıştır(sırasıyla, 48.8 saat ve 14.1 L/saat).

Irk:

Beyaz, Japon ve Çinli gönüllüler ile yapılan bir klinik çalışmada, bu üç popülasyon arasında farmakokinetik parametreler açısından bir farklılık görülmemiştir.

Pedivatrik popttlasvon:

Ergenler (13-17 yaş): Olanzapinin ergenler ve yetişkinlerdeki farmakokinetiği benzerdir. Klinik çalışmalarda, ergenlerdeki ortalama olanzapin maruziyeti yaklaşık %27 daha yüksektir.Ergenler ve yetişkinler arasındaki demografik farklara daha düşük ortalama vücut ağırlığı
dahildir ve ergenlerin birkaç tanesi sigara kullanmaktaydı. Bu tip faktörlerin, ergenlerde gözlenen daha yüksek ortalama maruziyete olası katkısı vardır.

53 Klinik öncesi gfivenlilik verileri

Akut (tek doz) toksisite

Kemirgenlerdeki oral toksisite belirtileri, güçlü nöroleptik bileşiklerde gözlenen etkilerle uyumludur: hipoaktivite, koma, tremor, klonik konvülziyonlar, salivasyon ve kilo alımmdabaskılanma. Medyan letal dozlar yaklaşık 210 mg/kg (fareler) ve 175 mg/kg (sıçanlar) olarakbulunmuştur. Köpekler, 100 mg/kg'a kadar olan dozları mortalite olmadan tolere edebilmiştir.Klinik belirtiler arasında sedasyon, ataksi, tremor, kalp atım hızmda artış, solunum güçlüğü,ıjniyozis ve anoreksi bulunmaktadır. Maymunlarda 1001 mg/kg'a kadar olan oral dozlar aşırıbitkinliğe ve daha yüksek dozlarda bilinç bulanıklığına neden olmuştur.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Farelerde 3 aya ve sıçan ve köpeklerde 1 yıla kadar süren çalışmalarda gözlenen başlıca etkiler SSS depresyonu, antikolinerjik etkiler ve periferik hematolojik bozukluklardır. SSSdepresyonuna karşı tolerans gelişmiştir. Yüksek dozlarda büyüme parametreleri azalmıştır.Sıçanlarda prolaktin düzeyindeki artışla uyumlu reversibl etkiler arasında över ve rahimağırlıklarında azalma ve vajinal epitel ve meme bezindeki morfolojik değişikliklerbulunmaktadır.

Hematolo jik toksisite

Her türde hematolojik parametreler üzerinde etkiler gözlenmiştir. Bunlar arasında farelerin dolaşımdaki lökosit sayısında azalma ve sıçanların dolaşımlarındaki lökositlerde spesifikolmayan azalmalar bulunmaktadır; ancak kemik iliği toksisitesini düşündüren herhangi birbulguyla karşılaşılmamıştır. Günde 8 ya da 10 mg/kg olanzapin ile tedavi edilen birkaçköpekte reversibl nötropeni, trombositopeni ya da anemi gelişmiştir (maruz kalınan toplamolanzapin miktarı [EAA] 12 mg'lık doz verilen bir erkek hasta ile karşılaştırıldığında 12-15kez daha yüksektir). Sitopenik köpeklerde, kemik iliğindeki progenitör hücrelerde ya daproliferasyon halindeki hücreler üzerinde olumsuz etki gözlenmemiştir.

Üreme toksisitesi

Olanzapin teratojenik etki göstermemiştir. Sedasyon erkek sıçanların çiftleşme becerisini etkilemiştir. Sıçanlarda 1.1 mg/kg'lık dozlar (insandaki maksimum dozun 3 katı) östrojenleilgili siklusları etkilemiştir; 3 mg/kg'lık doz (insandaki maksimum dozun 9 katı) üremeparametrelerini etkilemiştir. Olanzapin verilen sıçanların yavrularında fetal gelişimde gecikmeve yavruların bedensel aktivite düzeylerinde geçici azalma saptanmıştır.

Mutaienite

Olanzapin hiç bir standart testte mutajenik ya da klastojenik etkiler göstermemiştir. Bu testler arasında bakteriyel mutasyon testleri ve

in vitroin vivo

memeli testleri de bulunmaktadır.

Karsirıoienite

Sıçan ve farelerde gerçekleştirilen çalışmaların sonuçlarına göre, olanzapinin karsinojenik olmadığı sonucuna varılmıştır.

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:
Prejelatinize nişasta Avicel pH 102
Kollidon VA 64 Laktoz
Ac-di-sol (Kroskarmelloz sodyum)
Magnezyum stearat
Tablet kaplama:
Polivinil alkol Titanyum dioksitMakrogol/PEG 3000

C ^Talk

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Işık ve nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.
25° C'nin altmda oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

^ Karton kutuda, 28 ve 84 tablet film kaplı tablet içeren alüminyum blister ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No: 434467 Maslak /Sarıyer/ İSTANBULTel: 0212 366 84 00Faks: 0212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

205/21

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.Mart.2005 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

19
¹
Bütün başlangıç Vücut Kitle İndeksi (BMI) kategorilerinde klinik olarak anlamlı kilo artışı görülmüştür. Kısa
²
süreli tedaviyi takiben (ortalama süre 47 gün) başlangıç vücut ağırlığına göre > %7 kilo artışı çok yaygın