Incivo 375 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün BilgisiEnfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Proteaz inhibitörleri » Telaprevir KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIINCIVO 375 mg film kaplı tablet2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:Her bir film kaplı tablet, 375 mg telaprevir içermektedir.Yardımcı maddeler:Her bir tablet 2.3 mg sodyum içerir.Sodyum lauril sülfat....................7,58 mg Kroskarmelloz sodyum................30,30 mg Sodyum stearil fumarat................29,29 mg Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız. 3. FARMASÖTİK FORMFilm kaplı tabletBir tarafı “T375” baskılı, 20 mm uzunluğunda sarı renkli tablet. 4. KLİNİK ÖZELLİKLER4.1. Terapötik endikasyonlarINCIVO, peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte, aşağıda belirtilen şekilde kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil) olan erişkin hastalardaki genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde endikedir:- tedavi almamış hastalar - relaps olanlar, tedaviye kısmi cevap verenler ve hiç cevap vermeyenler dahil daha önce tek başına ya da ribavirin ile kombinasyonda interferon alfa (pegile veya pegile olmayan) ile tedavi edilmiş hastalar (bakınız Bölüm 5.1 Daha önceden tedavi gören erişkinlerdeki etkililik). 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresiINCIVO ile tedavi, kronik hepatit C yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir.INCIVO 1.125 mg (375 mg'lık film kaplı üç tablet), oral olarak günde iki defa yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Alternatif olarak 750 mg (375 mg'lık iki tablet) oral olarak her 8 saatte bir yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Toplam günlük doz 6 tablettir (2.250 mg). INCIVO'nun yiyeceklerle birlikte alınmaması veya belirlenen doz aralığında alınmaması, ilacın terapötik etkisinin düşmesine neden olabilecek düşük telaprevir plazma konsantrasyonu ile sonuçlanabilir. INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2b ile birlikte uygulanmalıdır. Peginterferon alfa-2a ya da peginterferon alfa-2b'den hangisinin seçileceği hakkında Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1'e bakınız. Peginterferon alfa ve ribavirinin spesifik dozaj talimatları için bu tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri'ne başvurunuz. Tedavi süresi - Tedavi almamış erişkinler ve daha önceki tedavi relapsları INCIVO ile tedavi, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda başlatılmalıdır ve 12 hafta süreyle uygulanmalıdır (bakınız Şekil 1). - 4. hafta ve 12. haftada Hepatit C virüsü ribonükleik asidi (HCV RNA) saptanmayan hastalar toplam 24 haftalık tedavi süresi için 12 haftalık ek bir süre boyunca tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alırlar. - 4. hafta ya da 12. haftada saptanabilir HCV RNA'sı olan hastalar toplam 48 haftalık tedavi süresi için 36 haftalık ek bir süre boyunca tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alırlar. - 4. hafta ya da 12. haftada saptanamayan HCV RNA'ya bakılmaksızın sirozu olan tüm hastalar toplam 48 haftalık tedavi süresi için 36 haftalık ek bir süre boyunca tek başına peginterferon alfa ve ribavirin önerilmektedir (bakınız Bölüm 5.1). Şekil 1: Tedavi almamış ve daha önceki tedavi relapsları olan hastalar için tedavi süresi
Tedavi süresini belirlemek için 4. hafta ve 12. haftada HCV RNA düzeyleri izlenmelidir. HCV RNA düzeylerinin saptanabilir olup olmadığını belirlemek için 25 IU/ml kantifıkasyon (nicelleme) limiti ve 10-15 IU/ml saptama limiti ile hassas gerçek zamanlı PCR-tayini kullanılmıştır (bakınız Bölüm 5.1). Yetersiz tedavi süresi ve daha yüksek relaps oranlarına neden olabileceğinden yöntemin alt tayin sınırının altındaki tespit edilebilir HCV RNA, “saptanmadı” yerine kullanılmamalıdır. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin kesilmesi konusundaki talimatlar için Tablo 1 'e bakınız.Tedavi süresi - Daha önceki tedaviye kısmi cevap veren veya daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen erişkinler INCIVO ile tedavi, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon şeklinde başlatılmalı ve 12 hafta uygulanmalıdır, bunu toplam 48 haftalık tedavi süresi ile tek başına peginterferon alfa ve ribavirin (INCIVO olmaksızın) takip etmelidir (bakınız Şekil 2). Şekil 2: Daha önceki tedaviye kısmi cevap veren veya daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen hastalar için tedavi süresi
HCV RNA düzeyleri, 4. hafta ve 12. haftada izlenmelidir. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin sonlandınlması konusundaki talimatlar için Tablo l'e bakınız. Tüm hastalar Viral yanıtları yetersiz olan hastaların sürdürülebilir bir virolojik yanıta (SVR) ulaşması oldukça olasılık dışı olduğundan, 4. hafta veya 12. haftada HCV RNA >1,000 IU/ml olan hastaların INCIVO tedavisini son 1 andırmaları önerilmektedir (Bakınız Tablo 1).
Daha önceki tedaviye hiç cevap vermeyen hastalarda, 4. hafta ve 12. haftalar arasında ilave HCV RNA testi yapılması değerlendirilmelidir. HCV RNA konsantrasyonu 1,000 IU/ml'den yüksek ise INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin kesilmelidir. Toplam 48 haftalık tedavi alan hastalar için, 24. hafta ve 36. haftalarda HCV RNA saptanır ise peginterferon alfa ve ribavirin kesilmelidir. Tedavi başarısızlığını önlemek için INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile uygulanmalıdır. Tedavi başarısızlığını önlemek için INCIVO dozu azaltılmamalı veya kesilmemelidir. Eğer INCIVO tedavisi advers ilaç reaksiyonlarından dolayı veya yetersiz virolojik yanıt nedeniyle kesilirse INCIVO tedavisi yeniden başlatılmamalıdır. Doz değişiklikleri, tedaviye ara verilmesi, tedavinin sonlandırılması veya bu tıbbi ürünlere kaldığı yerden devam edilmesine yönelik kılavuzlar için peginterferon alfa ve ribavirinin her birinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (bakınız Bölüm 4.4). Günde iki kez uygulandığında genelde alındığı zamanın 6 saati içerisinde INCIVO dozu unutulduğu durumda, reçetelenen INCIVO dozunu yiyeceklerle birlikte mümkün olan en kısa zamanda almaları konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Unutulan dozun alınması, alınması gereken INCIVO zamanını 6 saatten daha fazla geçmiş ise unutulan bu doz atlanılmalı ve hasta normal dozaj şemasına devam etmelidir. Günde üç kez uygulandığında (8 saat arayla), unutulan INCIVO dozu normalde alınması gereken zaman sonrası 4 saat içerisinde hatırlandığında, reçetelenen INCIVO dozunu 4 yiyeceklerle birlikte mümkün olan en kısa zamanda almaları konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Unutulan dozun alınması, alınması gereken INCIVO zamanını 4 saatten daha fazla geçmiş ise unutulan bu doz atlamlmalı ve hasta normal dozaj şemasına devam etmelidir. Uygulama Yolu:Hastalara, tabletleri bir bütün olarak yutmaları söylenmelidir (ör. Hastalar tabletleri çiğnememeli, kırmamalı veya çözündürmeme!idir).Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek yetmezliği:Orta derecede veya ciddi böbrek yetmezliği olan (CrCl <50 ml/dk) HCV hastalarında INCIVO kullanımına ait hiçbir klinik veri bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.4). Ciddi böbrek yetmezliği olan HCV (-) negatif hastalarda, telaprevire maruz kalmada klinik olarak ilişkili değişiklik gözlenmemiştir (bakınız Bölüm 5.2). Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan HCV hastalannda INCIVO için hiçbir doz ayarlaması önerilmemektedir.Hemodiyaliz hastalarında INCIVO kullanımı ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Kreatinin klirensi 50 ml/dk'dan düşük olan hastalar için aynı zamanda ribavirin Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız. Karaciğer yetmezliği:INCIVO, orta derece ila ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C, skor >7) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.4). Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A, skor 5-6) olan hepatit C hastalannda INCIVO doz değişikliğine gerek yoktur. Ayrıca Child-Pugh skoru >6'da kontrendike olan peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz.Pediyatrik popülasyon:18 yaşından küçük çocuklarda INCIVO'nun güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir.Geriyatrik popülasyon:65 yaş ve üstündeki HCV hastalarında INCIVO kullanımına ait klinik veriler sınırlıdır.4.3. KontrendikasyonlarEtken maddeye veya 6.1 'de listelenen herhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılık. INCIVO'nun peginterferon alfa ve ribavirin ilekombine kullanımı:Gebe veya gebe olma ihtimali bulunan kadınlarda kontrendikedir. Gebe kadınlara uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Eğer bu ilaç gebelik boyunca kullanılırsa ya da hasta bu ilaç tedavisi sırasında gebe kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgi verilmelidir (bakınız Bölüm 4..4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri, Gebelik ve doğum kontrolü gereksinimleri). Eşi gebe olan erkeklerde de kontrendikedir. Vücuttan temizlenmesi sitokrom P450 3A enzimine (CYP3A) oldukça bağımlı olan ve yükselmiş plazma konsantrasyonunun ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkili olduğu (dar terapötik indeks) aktif maddelerle INCIVO'nun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu tür aktif maddeler, alfuzosin, amiodaron, bepridil, kinidin, astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, ergot türevleri (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin), lovastatin, simvastatin, atorvastatin, sildenafil veya tadalafıl (sadece pulmoner arteryel hipertansiyon tedavisi için kullanıldığında) ve oral uygulanan midazolam ve triazolamı içermektedir. INCIVO'nun intravenöz lidokain hariç herhangi bir Sınıf la ve III antiaritmiklerle birlikte birlikte uygulanması kontrendikedir (bakınız Bölüm 4.5). INCIVO'nun CYP3A'yı güçlü bir şekilde indükleyen ve böylece daha düşük maruziyete ve INCIVO'nun etkililik kaybına yol açabilecek aktif maddelerle örneğin rifampisin, St John's wort (Hypericum perforatum, sarı kantaron),karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital ile birlikte kullanımı kontrendikedir.INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine kullanılması gerektiğinden bunların kontrendike olduğu durumlar için peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleriCiddi Deri ReaksiyonlarıTelaprevir kullanımı sırasında, ölümcül ya da ölümcül olmayan toksik epidermal nekroliz (TEN), Steven Johnson Sendromu (SJS) ve Eosinofili ve Sistemik Bulgulann Eşlik Ettiği İlaç Reaksiyonu (DRESS) rapor edilmiştir. Özellikle peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine kullanımda riskin daha yüksek olduğu bilinmektedir. İlerleyen ciddi deri döküntüsü ve sistemik semptomlarla seyreden döküntü dahil olmak üzere ciddi deri reaksiyonları geliştiğinde telaprevir, peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin derhal durdurulması, hastalara derhal tıbbi müdahalede bulunulması gerekmektedir. Ciddi deri döküntüsü Pazarlama sonrası deneyimde ölümcül sonuçlan da içeren toksik epidermal nekroliz (TEN) gözlemlenmiştir (bakınız Bölüm 4.8). Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalannda ciddi deri döküntüleri (başlıca ekzematöz, pruritik ve vücut yüzey alanının %50' sinden fazlasını kapsayan) peginterferon alfa ve ribavirin alanlarda %0.4 bildirilirken INCIVO alan hastalann %4.8'inde bildirilmiştir. Mevcut veriler peginterferon alfa ve belki de ribavirinin, INCIVO kombinasyon tedavisi ile ilişkili döküntü sıklığı ve şiddetine katkı sağlayabileceklerini düşündürmektedir. Deri döküntüsü nedeni ile hastaların %5.8'i sadece INCIVO tedavisini sonlandırırken hastaların %2.6'sında INCIVO kombinasyon tedavisi sonlandırılmış, peginterferon alfa ve ribavirin kolunda tedavisi sonlandınlan olmamıştır.Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalarında hastaların %0.4'ünde Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla (DRESS) ilişkili İlaç Döküntüsü'nden şüphelenilmiştir. Klinik deneyimde, hastalann %0.1'den azında Stevens-Johnson Sendromu görülmüştür. Bu reaksiyonların hepsi ilacın kesilmesiyle çözülmüştür. DRESS, aşağıdaki bir ya da birkaç durumun eşlik ettiği eozinofili ile birlikte döküntüyle seyreder: ateş, lenfadenopati, yüz ödemi ve iç organ tutulumu (hepatik, renal, pulmoner). Vakaların çoğunluğu INCIVO ile tedaviye başladıktan sonraki altı ile on hafta arasında gerçekleşse de, tedavinin başlamasından sonraki herhangi bir zamanda görülebilir. Ürünü reçeteleyen doktor, ciddi cilt döküntü riski hakkında ve yeni bir döküntünün ortaya çıkması ya da mevcut döküntünün kötüleşmesi durumunda hemen hekimlerini haberdar etmeleri konusunda hastaların tam olarak bilgilendirildiğinden emin olmalıdır. Tüm döküntüler ilerleme açısından ve döküntüler düzelene kadar izlenmelidir. Döküntülerin düzelmesi haftalar alabilir. Hangisinin ciddi cilt reaksiyonlarına yol açtığının karıştırılmaması için, INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında diğer ciddi cilt reaksiyonlanna yol açabilen ilaçlar dikkatle kullanılmalıdır. Ciddi deri reaksiyonları durumunda, ciddi deri reaksiyonları ile ilişkili oldukları bilinen diğer ilaçların da kesilmesi düşünülmelidir. Hafif ile orta döküntü hakkında ek bilgi için Bölüm 4.8 e bakınız. Cilt reaksiyonlarının izlenmesi ve INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa'nın kesilmesi hakkındaki öneriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:
Anemi Plasebo-kontrollü Faz 2 ve 3 çalışmalarında, tek başına peginterferon alfa ve ribavirin ile karşılaştırıldığında INCIVO kombinasyon tedavisiyle genel anemi insidansı ve ciddiyeti artmıştır. INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %34'ünde ve peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %14'ünde <10 g/dl hemoglobin değerleri gözlenmiştir. Hemoglobin değerleri, peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %2'sine kıyasla INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %8'inde <8.5 g/dl gözlenmiştir. Hemoglobin düzeylerindeki azalma tedavinin ilk 4 haftasında ortaya çıkmakta, INCIVO dozlamının sonunda en düşük değerlerine ulaşmaktadır. INCIVO dozlamı tamamlandıktan sonra hemoglobin değerleri kademeli olarak düzelmektedir. INCIVO kombinasyon tedavisinden önce ve tedavi sırasında hemoglobin düzeyleri düzenli aralıklarla izlenmelidir (bakınız Bölüm 4.4, Laboratuvar testleri). Aneminin kontrolü için, ribavirin Kısa ürün Bilgisi'nde yer alan ribavirinin doz azaltma kılavuzuna başvurunuz. Anemi kontrolü için eğer ribavirin kalıcı olarak kesilecekse, INCIVO da kalıcı olarak kesilmek zorundadır. Anemi için INCIVO kesilecek ise, hastalar peginterferon alfa ve ribavirin ile tedaviye devam edebilir. Ribavirin, dozlama değişikliği kılavuzuna göre yeniden başlatılabilir. INCIVO dozu azaltılmamalı ve eğer INCIVO kesilirse yeniden başlatılmamalıdır. Gebelik ve doğum kontrolü gereksinimleri INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılmak zorunda olduğundan bu tıbbi ürünler için geçerli olan kontrendikasyonlar ve uyanlar kombinasyon tedavisi için de geçerlidir. Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve/veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir. Bu sebeple, kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın eşlerinde hamilelikten kaçınmak için son derece dikkatli olunmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar ile birlikte onların erkek eşleri ve erkek hastalar ile birlikte kadın eşleri de INCIVO tedavisi sırasında ve tedaviden sonra ribavirinin Kısa Ürün Bilgisi'nde ve aşağıda belirtildiği şekilde 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmak zorundadır. Hormonal kontraseptiflere devam edilebilir ancak INCIVO dozlaması sırasında ve INCIVO kesildikten sonraki 2 ayda güvenilir olmayabilir (bakınız Bölüm 4.5). Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar bu süre boyunca hormonal olmayan 2 ayn etkin doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlanmasını takiben iki ay sonra hormonal kontraseptifler yine 2 etkin doğum kontrol yönteminden biri olarak kullanılmaya uygundur. Ek bilgi için Bölüm 4.5 ve 4.6'ya bakınız. Kardiyovasküler Sağlıklı gönüllülerde yürütülen çalışmanın sonuçlan, her 8 saatte bir 1.875 mg dozunda uygulanan telaprevirin QTcF intervali üzerine, plaseboya uyarlanmış maksimum ortalama 8.0 msn'lik artışla (%90 GA: 5.1 - 10.9) orta düzeyde etkisini göstermiştir (bakınız Bölüm 5.1). Bu dozdaki maruziyet, her 8 saatte bir 750 mg INCIVO'ya ek olarak peginterferon alfa ve ribavirin dozunu alan HCV-enfekte hastalardaki maruziyetle karşılaştırılabilirdir. Bu bulguların potansiyel klinik anlamlılığı belirsizdir. INCIVO, Sınıf Ic antiaritmikler propafenon ve flekainid ile birlikte, uygun klinik ve EKG monitorizasyon yapılarak dikkatle kullanılmalıdır. INCIVO, QT uzamasını indüklediği bilinen tıbbi ürünlerle ve eritromisin, klaritromisin, telitromisin, posakonazol, vorikonazol, ketokonazol, takrolimus, salmeterol gibi CYP3A substratları ile birlikte reçetelendiğinde dikkatli olunması önerilmektedir (bakınız Bölüm 4.5). Domperidon ile birlikte INCIVO uygulamasından kaçınılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5). INCIVO, birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin konsantrasyonlarını artırabilir ve bu ilaçlara bağlı kardiyak advers olaylarla ilişkili risk artışıyla sonuçlanabilir. INCIVO ile bu tür tıbbi ürünlerin birlikte uygulanmasının kesinlikle zorunlu olduğuna karar verilirse, EKG tetkiki dahil klinik izleme önerilmektedir. INCIVO ile birlikte uygulanması kontrendike ve terapötik indeksi dar olan tıbbi ürünler için bakınız Bölüm 4.3. Konjenital QT uzaması olan hastalarda veya konjenital QT uzaması ya da ani ölüm ailesel hikayesi olan hastalarda INCIVO kullanımından kaçınılmalıdır. Bu grup hastalarda INCIVO tedavisinin kesinlikle zorunlu olduğuna karar verilirse, hastalar EKG tetkiki de dahil yakından izlenmelidir. Aşağıdaki durumların eşlik ettiği hastalarda INCIVO dikkatli kullanılmalıdır: - edinilmiş QT uzaması hikayesi; - klinik olarak belirgin bradikardi (kalp hızının sürekli <50 atım olması); - azalmış sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu ile seyreden kalp yetmezliği hikayesi; - QT intervalini uzattığı bilinen fakat metabolizması başlıca CYP3A4'e bağlı olmayan tıbbi ürünlere gereksinim (ör. metadon, bakınız Bölüm 4.5) Bu tür hastaların EKG tetkiki de yapılarak yakından izlenmesi gereklidir. INCIVO tedavisinin başlatılmasından önce ve tedavi sırasında elektrolit bozuklukları (ör. hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi) izlenmeli ve gerektiğinde düzeltilmelidir. Laboratuvar testleri HCV RNA düzeyleri, 4. hafta ve 12. hafta ve de klinik olarak endike olduğu durumlarda izlenmelidir (Aynı zamanda bakınız Bölüm 4.2 INCIVO tedavisini sonlandırma talimatları). Laboratuvar değerlendirmeleri (beyaz kan hücreleri diferansiyel sayılan ile tam kan sayımı, elektrolitler, serum kreatinin, karaciğer fonksiyon testleri, TSH, ürik asit) INCIVO kombinasyon tedavisinin başlatılmasından önce tüm hastalarda yapılmalıdır. INCIVO kombinasyon tedavisinin başlatılması için önerilen başlangıç değerleri: - Hemoglobin: >12 g/dl (kadın); >13 g/dl (erkek) - Trombosit sayısı >90.000/mm3 - Mutlak nötrofil sayısı >1.500/mm3 - Yeterince kontrol edilen tiroid fonksiyonu (TSH) - Kreatinin klerensi >50 ml/dk - Potasyum >3.5 mmol/l Hematolojik değerlendirmeler (beyaz kan hücreleri diferansiyel sayısı dahil) 2, 4, 8 ve 12. haftalarda ve daha sonra klinik olarak uygun olduğunda önerilmektedir. Biyokimyasal değerlendirmeler (elektrolitler, serum kreatinini, ürik asit, hepatik enzimler, bilirübin, TSH) hematolojik değerlendirmelere benzer sıklıkta veya klinik olarak endike olduğunda Önerilmektedir (bakınız Bölüm 4.8). Peginterferon alfa ve ribavirin için, gebelik testi gereksinimleri dahil, Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (bakınız Bölüm 4.6). INCIVO'nun peginterferon alfa-2b ile kombine kullanımı Faz 3 çalışmalarının tümünde INCIVO ve ribavirinle birlikte peginterferon alfa-2a kullanılmıştır. INCIVO ile peginterferon alfa-2b'nin kombine kullanımına ilişkin daha önceden tedavi görmüş hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır ve daha önceden tedavi görmemiş hastalarla ilgili deneyim kısıtlıdır. INCIVO ile kombine kullanımda peginterferon alfa-2a/ribavirin (n=80) ya da peginterferon alfa-2b/ribavirin'in (n=81) karşılaştırıldığı daha önceden tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilen açık etiketli bir çalışmada kıyaslanabilir SVR oranları bulunmuştur. Ancak peginterferon alfa-2b alanlarda daha sık viral alevlenme yaşanmıştır ve bu hastalar kısaltılmış toplam tedavi süresi için gerekli kriterleri daha az sağlayabilmişlerdir. Genel INCIVO, kesinlikle monoterapi şeklinde uygulanmamalıdırve sadece hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile kombinasyon halinde reçete edilmelidir. Dolayısıyla, INCIVO ile tedaviye başlamadan önce peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.HCV NS3-4A proteaz inhibitörü temelli tedavinin başarısız olduğu hastaların yeniden tedavi edilmeleri hakkında hiçbir klinik veri yoktur (bakınız Bölüm 5.1). Yetersiz virolojik yanıt Yetersiz virolojik yanıta sahip hastalarda tedavi sonlandırılmalıdır (bakınız Bölüm 4.2 ve 4.4, Laboratuvar testleri). Diğer HCV genotiplerinin tedavisinde INCIVO kullanımı Genotip 1 dışında başka diğer HCV genotiplerine sahip hastaların tedavisini destekleyecek yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, non-genotip 1 HCV hastalarında INCIVO kullanımı önerilmemektedir. Böbrek yetmezliği Orta şiddette ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrCl <50 ml/dk) ya da hemodiyaliz tedavisi görenlerde güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Bakınız Bölüm 4.4 Laboratuvar testleri. Kreatinin klerensi <50 ml/dk olan hastalar için aynı zamanda ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz (aynı zamanda Bölüm 4.2 ve 5.2'ye bakınız). Hepatik yetmezlik INCIVO, ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C, skor >10) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu popülasyonlarda önerilmemektedir. INCIVO, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B, skor 7-9) olan HCV ile enfekte hastalarda çalışılmamıştır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan HCV (-) negatif hastalarda, telaprevire azalmış maruziyet gözlenmiştir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatit C ile enfekte hastalarda uygun INCIVO dozu saptanmamıştır. Dolayısıyla, böyle hastalarda INCIVO önerilmemektedir (bakınız Bölüm 4.2 ve 5.2). INCIVO ile beraber uygulanmak zorunda olan peginterferon alfa ve ribavirin için bu ürünlerin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. Organ transplant hastalan Peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde uygulanan INCIVO ile pre, peri ve post-transplant hastalann tedavisi açısından hiçbir klinik çalışma mevcut değildir (bakınız ayrıca Bölüm 4.5, İmmünosupresanlar). HCV/HIV (insan immün yetmezlik virüsü) ko-enfeksiyonu HIV antiretroviral tedavisi almamış ya da tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin veya lamivudinle kombine olarak efavirenz veya atazanavir/ritonavir tedavisi almış ancak daha önce HCV tedavisi almamış, HIV ile enfekte 60 hastada peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde INCIVO kullanımı değerlendirilmiştir (Bakınız Bölüm 4.8 ve 5.1). HlV-antiviral preparatlar etkileşimleri için Bölüm 4.5'e bakınız. HCV/HBV (hepatit B virüsü) ko-enfeksiyonu HCV/HBV ko-enfekte hastaların tedavisinde INCIVO kullanımıyla ilişkili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Pediyatrik popülasyon Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adölesanlarda güvenlilik ve etkililiği saptanmadığından bu popülasyonda INCIVO kullanımı önerilmemektedir. Tiroid hastalığı INCIVO kombinasyon tedavisinde, daha önceki veya mevcut bir hipotiroidi durumunun kötüleşmesini ya da relapsını ya da yeni başlayan bir hipotiroidiyi işaret edecek şekilde tiroid stimüle edici hormon (TSH) yükselmeleri görülebilir (bakınız Bölüm 4.8). INCIVO kombinasyon tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında TSH düzeyleri belirlenerek, hipotiroidi olan hastalarda tiroid replasman tedavisinin ayarlanması dahil klinik olarak uygun tedavi yapılmalıdır (Bölüm 4.4 Laboratuvar Testleri). INCIVO'nun bazı yardımcı maddeleri hakkında önemli bilgiler Bu tıbbi ürün, her bir tablette 2.3 mg sodyum içermektedir, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda bu durum hesaba katılmalıdır. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriTelaprevir, başlıca karaciğerde CYP3A tarafından metabolize edilmektedir ve bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır. Metabolizmasında başka enzimler de rol oynayabilir (bakınız Bölüm 5.2). INCIVO'nun ve CYP3A ve/veya P-gp'yi indükleyen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması telaprevir plazma konsantrasyonunu azaltabilir. INCIVO'nun ve CYP3A ve/veya P-gp'yi inhibe eden tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması telaprevir plazma konsantrasyonunu artırabilir.INCIVO güçlü, zamana bağlı bir CYP3A4 inhibitörü olup, aynı zamanda P-gp'yi belirgin olarak inhibe eder. Zamana bağımlılık CYP3A4 inhibisyonunun tedavinin ilk 2 haftasında yoğunlaşabileceğini gösterir. Tedavi bittikten sonra inhibisyonun tamamen yok olması için yaklaşık bir haftaya ihtiyaç olabilir. INCIVO'nun uygulanması, CYP3A veya P-gp substratı olan tıbbi ürünlerin sistemik maruziyetini artırabilir, bu sebeple bu ilaçların terapötik etkisi ve advers reaksiyonları artabilir veya uzayabilir. Klinik çalışmalardan elde edilen ilaç-ilaç etkileşim sonuçlarına göre (örneğin, essitalopram, zolpidem, etinilestradiol), metabolik enzimlerin telaprevir tarafından indüklenmesi olasılığı dışlanamaz. Telaprevir organik anyon taşıyıcı polipeptidleri (OATPs) OATP1B1 ve OATP2B1 inhibe eder. INCIVO ile fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, pitavastatin, bosentan ve repaglinid gibi bu taşıyıcılar tarafından taşınan ilaçların birlikte uygulanması dikkat edilmelidir (bakınız Tablo 2). Simvastatin birden fazla mekanizmanın etkilendiği maruz kalmada öngörülen belirgin bir artış nedeniyle kontrendikedir. Etkileşim çalışmaları sadece erişkinlerde yürütülmüştür. Eş-zamanlı kullanımın kontrendike olduğu durumlar (bakınız Bölüm 4.3) INCIVO, klerensleri CYP3A'ya yüksek oranda bağımlı olan ve eş zamanlı kullanıldığında yükselmiş plazma konsantrasyonları ile ilişkili ciddi ve/veya yaşamı tehdit eden advers olaylara yol açabilecek ilaçlar; kardiyak aritmi tedavisi (ör. amiodaron, astemizol, bepridil, sisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) veya periferik vazospazm ya da iskemi (ör. dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin) veya rabdomiyoliz dahil miyopati (ör. lovastatin, simvastatin, atorvastatin) veya uzamış ya da artmış sedasyon veya solunum depresyonu (ör. oral uygulanan midazolam, triazolam) veya hipotansiyon ya da kardiyak aritmi (ör. alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil) gibi tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. INCIVO, intravenöz lidokain hariç Sınıfla veya III antiaritmiklerle birlikte uygulanmamalıdır. INCIVO, Sınıf Ic antiaritmikler olan propafenon ve flekainid ile birlikte, uygun klinik izlem ve EKG monitorizasyonu da dahil dikkatle kullanılmalıdır. Rifampisin Rifampisin, telaprevirin plazma Eğri Altı Alan (EAA) değerini yaklaşık %92 düşürür. Dolayısıyla, INCIVO rifampisin ile birlikte kullanılmamalıdır. St John's wort (Hypericum perforatum, san kantaron) Telaprevirin plazma konsantrasyonları, bitkisel bir preparat olan St John's wort (Hypericum perforatum, sarı kantaron) ile birlikte kullanımıyla azalabilir. Dolayısıyla St John's wort içeren bitkisel preparatlar INCIVO ile kombine kullanılmamalıdır.Karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital İndükleyici ilaçlarla birlikte uygulanması daha düşük telaprevir maruziyetine ve daha düşük etkililik riskine neden olabilir. Bu nedenle, CYP3A enzimini güçlü biçimde indükleyen karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital gibi ilaçlar ile telaprevirin birlikte kullanımı kon trendi kedir (bakınız Bölüm 4.3). CYP3A enzimini hafif ve orta dereceli olarak indükleyen ilaçlar Spesifik doz önerisi bulunmadığı sürece, özellikle daha önce yapılan tedaviye yanıt alınamamış hastalarda (peginterferon alfa/ribavirin tedavisine kısmi yanıt alınmış ya da hiç yanıt alınamamış) CYP3A enzimini hafif ve orta dereceli olarak indükleyen ilaçlardan kaçınılmalıdır (Tablo 2'ye başvurunuz). Diğer kombinasyonlar Tablo 2, INCIVO ile ilaç etkileşimlerinin bir sonucu olarak dozlama önerilerini göstermektedir. Bu öneriler, ilaç etkileşim çalışmalarına (* ile gösterilmiştir) veya olası etkileşimlerin tahmini büyüklüğü ile ciddi advers olay ya da etkililik kaybı potansiyeline bağlıdır. İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarının çoğunluğu telaprevirin 8 saat arayla 750 mg dozu ile gerçekleştirilmiştir. Telaprevirin 12 saat arayla 1.125 mg (b.i.d.) rejimi ile günlük aynı doz ve benzer telaprevir maruziyeti sonucunda göreceli olarak ilaç etkileşimlerinin de benzer olması beklenir. Her bir farmakokinetik parametre için okların yönleri ( T = artar, i= azalır, =değişiklik yok) %80-125 aralığın içerisinde (<-»), altında (i) veya üstünde (T) olan geometrik ortama oranın %90 güven aralığına dayalıdır.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:Gebelik kategorisi;Telaprevir: B Telaprevir'in, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombine tedavisi: X Telaprevir'in hamilelikte kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, insan üreme toksisitesi bakımından yetersizdir (bakınız Bölüm 5.3). Telaprevir, sıçanlarda (köpeklerde değil) geri dönüşlü olan ve fertiliteyi etkilemeyen tarzda testislerde dejeneratif değişikliklere neden olmuştur. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)Gebelikte ve çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda INCIVO kullanımı önerilmez. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve tedavinin ardından aşağıda anlatıldığı süre boyunca etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadırlar. Gerçekleştirilen hayvan çalışmaları, insanlardaki üreme toksisitesini gösterme açısından yetersizdir (bakınız Bölüm 5.3). Gebelikte ve kontrasepsiyon uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda INCIVO kullanımı önerilmez.Telaprevir, ribavirin ve peginterferon alfa ile birlikte kombinasyonda kullanılmak zorunda olduğundan, bu tıbbi ürünlerle ilişkili kontrendikasyon ve uyarılar kombinasyon tedavisi için de geçerlidir. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte kombine tedavi olarak kullanılmak zorunda olduğu için, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar ve eşleri, ve aynı şekilde erkek hastalar ve eşleri INCIVO tedavisi sırasında 2 etkin kontrasepsiyon yöntemini bir arada kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlandıktan sonra ribavirinin Kısa Ürün Bilgisinde ve aşağıda tarif edildiği şekilde kontrasepsiyona devam edilmelidir. Hormonal kontraseptiflere devam edilebilir ancak INCIVO kullanımı sırasında ve INCIVO tedavisinin kesilmesinden sonraki iki ayda güvenilir bir kontrasepsiyon sağlamayabilir (bakınız Bölüm 4.5). Bu dönem boyunca çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ek olarak iki hormonal olmayan kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. INCIVO tedavisinin tamamlanmasından ardından 2 ay geçtikten sonra hormonal kontraseptifın yeniden etkili iki kontraseptif yöntemden biri olarak kullanılması uygundur. Ek bilgi için ribavirin ve peginterferon alfanın Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. Gebelik dönemiINCIVO kombinasyon tedavisindeki ribavirinin uygulandığı tüm hayvan türlerinde önemli teratojen ve/veya embriyosidal etkilere neden olduğu gösterilmiştir; bu nedenle ribavirinle kombine kullanılan INCIVO gebelik döneminde kontrendikedir.Laktasyon dönemiTelaprevir ve ana metaboliti sıçan sütüne geçer (bakınız Bölüm 5.3).Telaprevirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Anne sütü ile beslenen bebeklerde INCIVO ile kombine peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinin potansiyel advers reaksiyonları nedeniyle, tedavi başlatılmadan önce emzirme kesilmelidir. Ayrıca ribavirin Kısa Ürün Bilgisine bakınız. Üreme yeteneği / fertiliteINCIVO'nun, sıçanlarda fertilite veya doğurganlık üzerine hiçbir etki oluşturmadığı bildirilmiştir.4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerINCIVO'nun, araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkilerini araştıran bir çalışma bulunmamaktadır. INCIVO alan hastaların bazılarında senkop ve retinopati görüldüğü bildirilmiştir ve bu durum hastaların araç veya makine kullanma yeteneğini değerlendirirken dikkate alınmalıdır.Ek olarak peginterferon alfa ve ribavirinin Kısa Ürün Bilgilerine başvurunuz. 4.8. İstenmeyen etkilerGüvenlilik profili özetiINCIVO genel güvenlilik profili, INCIVO kombinasyon tedavisi alan 3,441 deneği İçeren tüm mevcut havuzlanmış Faz 2 ve 3 klinik çalışma verilerine (hem kontrollü hem kontrolsüz) dayalıdır. INCIVO, peginterferon alfa ve ribavirin ile uygulanmak zorundadır. Bu ajanların ilişkilendirilmiş advers reaksiyonları için Kısa ürün Bilgisine başvurunuz. En az orta şiddetli (Evre 2 ve üzeri) ilaç reaksiyonu insidansı plasebo grubuna göre INCIVO grubunda daha yüksektir. INCIVO/plasebo tedavi fazı sırasında INCIVO grubundaki en az Evre 2'lik (insidans >%5.0) en sıklıkla bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları anemi, deri döküntüsü, kaşıntı bulantı ve kusma olmuştur. INCIVO/plasebo tedavi fazı sırasında en sıklıkla bildirilen INCIVO grubundaki en az Evre 3'lük (insidans >%1.0) en sıklıkla bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları anemi, deri döküntüsü, trombositopeni, lenfopeni, kaşıntı ve bulantı olmuştur. INCIVO ile bildirilen Advers İlaç Reaksiyonları Tablo 3'de sunulmaktadır. Advers İlaç Reaksiyonları, sistem organ sınıfı ve sıklığına (SOC) göre listelenmektedir: Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık gruplaması içerisinde, Advers İlaç Reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.
Ek çalışma, Çalışma C211 analizinde, INCIVO 1.125 mg günde iki kez kombinasyon tedavisinin güvenlik profili ile INCIVO 750 mg 8 saatte bir kombinasyon tedavisi alan hastalar için güvenlilik profili benzerdir. Yeni güvenlik bulguları tespit edilmemiştir. Laboratuvar anormallikleri Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarından bir araya getirilmiş verilerden INCIVO kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen HCV-enfekte deneklerde gözlenen, başlangıca göre kötüleme gösteren ve advers ilaç reaksiyonu olduğu düşünülen en az orta şiddetteki (Evre 2 ve üzeri) seçilmiş laboratuvar anormallikleri aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.
a Bir araya getirilmiş laboratuvar veri kümelerinde Erişkin ve Pediyatrik Advers Olaylar Ciddiyet Derecelendirmesi için AIDS Tablo Bölümü (DAIDS, versiyon 1.0, Aralık 2004) kullanılmıştır. b görülme sıklıkları, her bir parametre için denek sayısıyla hesaplanmıştır. Laboratuvar değerlerinin çoğu, 48. haftaya kadar peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenenden daha düşük düzeylerde kalan trombosit sayıları hariç, 24. haftaya kadar peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenen düzeylere geri dönmüştür (bakınız Bölüm 4.4). Serum ürik asit düzeylerindeki artışlar, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyonda INCIVO ile tedavi sırasında çok yaygın olarak ortaya çıkmaktadır. INCIVO tedavisinin sonlanmasından sonra, ürik asit düzeyleri, takip eden 8 hafta süresince tipik olarak azalmaktadır ve tek başına peginterferon alfa ve ribavirin alan hastalarda gözlenenlerle kıyaslanabilirdir. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı Deri döküntüsü INCIVO kombinasyon tedavisiyle DRESS, SJS ve TEN dahil olmak üzere ciddi, potansiyel hayatı tehdit eden ve Ölümcül deri reaksiyonları bildirilmiştir. (Bölüm 4.4'e bakınız). Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulandığında döküntü insidansının ve ciddiyetinin arttığı bildirilmiştir. INCIVO tedavisi sırasında döküntü olayları (tüm derecelerde) INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %55'inde ve peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %33'ünde bildirilmiştir. Döküntülerin %90'ından fazlasının hafif ila orta derece ciddiyette olduğu saptanmıştır. INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında bildirilen döküntüler, tipik olarak kaşıntılı, ekzamatöz döküntü şeklinde değerlendirilmiş ve vücut yüzey alanının %30'undan daha azını etkilemiştir. Döküntülerin yarısının, ilk 4 hafta esnasında başladığı, ancak döküntülerin INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabildiği belirlenmiştir. Hafif ve orta derecedeki döküntülerde INCIVO kombinasyon tedavisinin kesilmesi gerekli değildir. Döküntülerin izlenmesi ve INCIVO, ribavirin ve peginterferon alfa tedavisinin kesilmesi hakkındaki Öneriler için Bölüm 4.4'e bakınız. Hafif ve orta derecede döküntüsü olan hastalarda lezyonlarda ilerleme sık olmasa da (%10'dan daha az) ilerleme belirtileri yönünden izlenmelidir. Klinik çalışmalarda hastaların büyük çoğunluğuna antihistaminikler ve topikal kortikosteroidler uygulanmıştır. Döküntülerde düzelme INCIVO dozlamanın tamamlanmasından ve kesilmesinden sonra meydana gelmektedir; ancak, döküntülerin tam geçmesi haftalar alabilir. Anemi Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %32.1'inde ve sadece peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %14.8'inde anemi (tüm derecelerde) bildirilmiştir. Aneminin yönetimi için ribavirin doz azaltılması kullanılmıştır. INCIVO kombinasyon tedavisi sırasında gelişen anemi için ribavirin dozu hastaların %21.6'sında azalırken sadece peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların ise %9.4'ünde azaltılması gerekmiştir. Faz 2 ve 3 çalışmalarında eritropoez uyarıcı ajanlara (ESA'lar) genellikle izin verilmemiş, sadece hastaların % Tinde kullanılmıştır. Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %2.5'unda ve sadece peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %0.7'sinde INCIVO / plasebo tedavi fazlan sırasında transfüzyon uygulandığı bildirilmiştir. Bu çalışma dönemlerinin tümü için transfüzyon oranları sırasıyla %4.6 ve %1.6'dır. Plasebo kontrollü Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında, peginterferon alfa ve ribavirin alan hastaların %0.5'ine karşın, INCIVO kombinasyon tedavisi alan hastaların %0.9'u anemi nedeniyle INCIVO kombinasyon tedavisini bırakmıştır. Anemi nedeniyle tedavide sadece INCIVO'yu bırakan hasta oranı ise % 1.9'dur (bakınız Bölüm 4.4). Anorektal belirti ve semptomlar Klinik çalışmalarda, bu tür olayların çoğunluğu (ör. hemoroidler, anorektal rahatsızlık, anal kaşıntı ve rektal yanma) hafif ila orta derecedeydi, çok azı tedavinin sonlandırılmasına yol açmıştır ve INCIVO dozlamasının tamamlanmasından sonra geçmiştir. HIV-1 ile ko-enfekte hastalar INCIVO'nun antiretroviral tedavi almamış ya da tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinle kombine olarak efavirenz tedavisi almış HCV/HIV-1 ko-enfekte hastalardaki (n=38) güvenlilik profili, mono enfekte HCV hastalardaki güvenlilik profili ile benzer olmuştur. Atazanavir/ritonavir alan INCIVO kombinasyon tedavi grubundaki hastalar ile peginterferon alfa ve ribavirin grubundaki hastalar 2. hafta ile başlayıp 12. haftada başlangıca dönen indirekt bilirubin seviyelerinde geçici artışa maruz kalmıştır. Pediyatrik popülasyon 18 yaşından küçük çocuklarda INCIVO güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Hiçbir veri mevcut değildir. 4.9. Doz aşımı ve tedavisiDokümante edilen en yüksek INCIVO dozu, sağlıklı gönüllülerde 4 gün süreyle her 8 saatte bir 1.875 mg idi. Bu çalışmada aşağıdaki yaygın advers olaylar her 8 saatte bir uygulanan 750 mg'lık rejime kıyasla her 8 saatte bir uygulanan 1.875 mg'lık rejimle daha sıklıkla bildirilmiştir: bulantı, baş ağrısı, diyare, iştah azalması, disguzi ve kusma.INCIVO ile doz aşımı için herhangi bir spesifik antidot bulunmamaktadır. INCIVO ile doz aşımının tedavisi, yaşamsal bulguların izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesini içeren genel destekleyici önlemleri içermektedir. Endike olduğunda, henüz absorbe olmamış aktif maddenin uzaklaştırılması kusturma veya gastrik lavaj ile sağlanabilir. Aktif kömür uygulaması da henüz absorbe olmamış aktif maddenin uzaklaştırılmasında yardımcı olarak kullanılabilir. Telaprevirin periton diyalizi veya hemodiyalizle diyalize olup olmayacağı bilinmemektedir. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral ATC Kodu: J05AE11 Etki mekanizmasıTelaprevir, viral replikasyon için temel olan HCV NS3«4A serin proteaz enziminin inhibitörüdür. İn vitroçalışmalarHCV'ye karşı telaprevirin aktivitesi HCV alt-tip lb replikasyon tayininde, yabanıl-tip HCV'ye karşı telaprevir IC50 değeri, 0.28 mikromolarlık alt-tip la enfeksiyöz virüs tayini IC50'ye benzer şekilde 0.354 mikromolar idi. Direnç Tedavi sırasında virolojik başarısızlık ya da relaps meydana gelmesiyle ilişkili HCV varyantları replikon testinde bölge hedefli mutajenezle değerlendirilmiştir. V36A/M, T54A/S, R155K/T ve A156S varyantı telaprevire karşı daha düşük seviyelerde in vitroin vitrodirenç ortaya koymuştur (telaprevirin IC50 değerinde >25 kat artış görülmüştür). Hastalardan alınan dizilerden elde edilen replikon varyantları benzer sonuçlar sergilemiştir.Telaprevire karşı dirençli varyantların in vitroreplikasyon kapasitesinin yabanıl-tip virüse kıyasla daha düşük olduğu gözlemlenmiştir.Çapraz-direnç Telaprevire karşı dirençli varyantlar HCV replikon sisteminde temsili nitelikteki proteaz inhibitörlerine karşı çapraz direnç açısından test edilmiştir. Konum 155 ya da 156'da tek ikameye sahip olan replikonlar ve rezidü 36 ve 155' te ikamelere sahip olan ikili varyantlar büyük çeşitlilikte duyarlılıklarla tüm proteaz inhibitörlerine karşı çapraz direnç sergilemiştir. Üzerinde çalışılan telaprevire karşı dirençli varyantların tümü replikon sisteminde interferon-alfa, ribavirin ve temsili nitelikteki HCV nükleosid ve non-nükleosid polimeraz inhibitörlerine karşı tamamen duyarlı kalmıştır. Telaprevir gibi bir HCV NS3-4A proteaz inhibitörü bazlı tedaviyle başarısızlık yaşamış olan hastaların yeniden tedavi edilmesi konusunda klinik veri ve tekrarlanan telaprevir tedavisi kürleri hakkında veri bulunmamaktadır. Klinik viroloji çalışmaları Telaprevir konusunda yürütülen Faz 2 ve 3 klinik çalışmalarında başlangıçta (tedavi öncesinde) telaprevire dirençli baskın varyantlara sahip olan daha önce tedavi görmemiş ve daha önce tedavi başarısızlığı yaşamış hastalar nadirdi (V36M, T54A ve R155K <%1 ve T54S %2,7). Başlangıçta telaprevire karşı baskın direnç varlığı, peginterferon alfa ve ribavirinle başarılı bir tedavi uygulanmasına engel olmamaktadır. Başlangıçta telaprevire dirençli baskın varyantların varlığının önemi en çok, zayıf interferon cevabı olan, daha önceki tedaviye hiç yanıt vermeyen hastalarda en yüksek düzeydedir. Bir Faz 3 klinik çalışmasında bir T12/PR rejimiyle tedavi edilen 1.169 hastanın toplam 215'inde tedavi sırasında virolojik başarısızlık (n = 125) ya da relaps (n = 90) meydana gelmiştir. Bu 215 hasta üzerinde yürütülen HCV popülasyon dizi analizleri temelinde, virolojik başarısızlık yaşayan 105 hastada (%84),relaps yaşayan 55 hastada (%61) telaprevire dirençli HCV varyantları ortaya çıktığı tespit edilmiştir ve virolojik başarısızlık yaşayan 15 hastada (%12) ve relaps yaşayan 24 hastada (%27) yabanıl-tip virüs saptanmıştır. On altı (%7) hastanın HCV dizi analizi verileri mevcut değildi. Telaprevire dirençli varyantlar konusunda yürütülen dizi analizlerinde, telaprevirin etki mekanizmasıyla uyumlu şekilde, NS3-4A proteaz bölgesinin 4 konumunda değişiklikler tespit edilmiştir (V36A/M, T54A/S, R155K/T ve A156S/T/V). Faz 3 klinik çalışması C211'de, günde iki defa (b.i.d.) 1.125 mg telaprevir alan hastalarla 8 saatte bir (q8h) 750 mg telaprevir alan hastalar arasında, ortaya çıkan varyantların tipi açısından herhangi bir fark görülmemiştir. Başarısızlık meydana geldiği sırada iki tedavi grubunda benzer oranlarda hastanın telaprevire dirençli varyantlara sahip olduğu saptanmıştır. Telaprevir tedavisi sırasında virolojik başarısızlık yaşanmasının ağırlıklı olarak yüksek seviyede dirençli varyantlarla, relapsın ise ağırlıklı olarak daha düşük seviyede dirençli varyantlarla ya da yabanıl-tip virüsle ilişkili olduğu saptanmıştır.Genotip la HCV'ye sahip hastaların ağırlıklı olarak tekli ve kombinasyon V36M ve R155K varyantlarına, genotip lb HCV'ye sahip hastaların ise ağırlıklı olarak V36A, T54A/S ve A156S/T/V varyantlarına sahip olduğu tespit edilmiştir. Bu fark muhtemelen, genotip lb ile genotip la'ya kıyasla V36M ve R155K ikameleri için daha yüksek bir genetik bariyer söz konusu olmasından kaynaklanmaktadır. Telaprevir ile tedavi edilen hastalar arasında, tedavi sırasında virolojik başarısızlık yaşama sıklığının genotip la'ya sahip hastalarda, genotip lb'ye sahip hastalardakine kıyasla ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalarda, diğer popülasyonlardakine (daha önce tedavi görmemiş olan hastalar, daha Önce relaps yaşamış olan hastalar ve daha önce kısmi yanıt vermiş olan hastalar) kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür (bakınız Bölüm 5.1, Klinik Deneyim, Daha Önce Tedavi Görmüş Olan Yetişkinlerdeki Etkinlik). SVR'ye ulaşamayan INCIVO ile tedavi edilmiş hastaların takip analizleri, telaprevir tedavisi sonrasında yabanıl-tip virüs popülasyonunun arttığım ve telaprevir-dirençli varyant popülasyonunun zamanla saptanamaz hale geldiğini göstermiştir. Telaprevir-dirençli varyantların tedavi sırasında ortaya çıktığı 108, 111 ve C216 Faz 3 çalışmalarındaki, tedavi görmemiş ve daha önce tedavi edilmiş 255 kişiden, 152 kişi (%60) popülasyon dizilimi ile saptanan dirençli varyanta sahip değildi (ortalama 10 aylık takip süresi). Bu 255 hastada saptanan 393 dirençli varyanttan, NS3-36'nın %68'i, NS3-54'ün %84'ü, NS3-155'in %59'u, NS3-156'mn %86'sı ve NS3-36M+NS3-155K varyantlarının %52'si daha sonraları saptanamamıştır. Faz 2 ya da Faz 3 çalışmalarında INCIVO rejimiyle tedavi edilmiş ve SVR elde edememiş olan daha önce tedavi görmemiş ya da tedavi başarısızlığı yaşamış 98 hasta üzerinde gerçekleştirilen bir takip çalışmasında, hastaların %85'inde (83/89) artık telaprevire dirençli varyantlar tespit edilememekteydi (medyan takip süresi 27,5 ay). Popülasyon dizi analiziyle yabanıl tip HCV'ye sahip olduğu tespit edilen bir hasta alt grubu (n=20) üzerinde yürütülen ve telaprevir tedavisinin başlangıcının öncesiyle takip arasında dirençli varyantların sıklığının karşılaştırıldığı klonal dizi analizi, tüm hastalarda HCV varyantı popülasyonunun tedavi öncesi seviyelere geri dönmüş olduğunu göstermiştir. Popülasyon dizi analizinde telaprevire karşı dirençli olan varyantlar tespit edilemeyene kadar geçen sürenin ağırlıklı olarak genotip la'ya sahip hastalarda gözlemlenen NS3-36 (6 ay), NS3-155 (9 ay) ve NS3-36M+NS3-155K (12 ay) varyantl an yİ a, ağırlıklı olarak genotip lb'ye sahip hastalarda gözlemlenen NS3-54 (2 ay) ve NS3-156 (3 ay) varyantlarıyla olana kıyasla daha uzun olduğu görülmüştür. Klinik deneyim INCIVO'nun genotip 1 kronik hepatit C enfeksiyonuna sahip hastalardaki etkililiği ve güvenliliği dört Faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir: daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde gerçekleştirilen 3 çalışma ve daha önce tedavi görmüş hastalar üzerinde gerçekleştirilen 1 çalışma (relaps yaşamış olan hastalar, kısmi yanıt vermiş olan hastalar ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar). 108, 111 ve C216 kodlu bu çalışmalardaki kişiler, kompanse karaciğer hastalığına, saptanabilir HCV RNA düzeyine ve kronik hepatit C ile uyumlu karaciğer histopatolojisine sahipti. Aksi belirtilmediği takdirde, INCIVO 8 saatte bir (q8h) 750 mg'lik bir dozajla uygulanmıştır; peginterferon alfa-2a dozu 180 mikrogram/hafta, ribavirin dozu ise 1.000 mg/gün (vücut ağırlığı <75 kg olan hastalarda) ya da 1.200 mg/gün (vücut ağırlığı >75 kg olan hastalarda) şeklindedir. Plazma HCV RNA değerleri, Yüksek Saflık Sistemi ile kullanımda, COBAS® TaqMan® HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak ölçülmüştür. Bu yöntem, 25 IU/mFlik bir alt saptama sınırına sahipti. Çalışma 108, 111 ve C216'ya ilişkin Faz 3 çalışma sonuçlarının tanımlanmasında, virolojik iyileşme olarak kabul edilen SVR, 72. çalışma haftası viziti aralığında, aralıktaki mevcut son ölçüm kullanılarak yürütülen HCV RNA değerlendirmesine dayanılarak tanımlanmıştır. 72. hafta viziti aralığında eksik veri söz konusu olması durumunda, takibin 12. haftasından itibaren son HCV RNA verisi noktası kullanılmıştır. Ek olarak, SVR'nin belirlenmesi için 25 IU/mriik bir ölçüm sınırını kullanılmıştır. Çalışma C211'e ilişkin Faz 3 çalışma sonucunun tanımlanmasında, virolojik iyileşme olarak kabul edilen SVR 12, planlanan tedavi bitiminden 12 hafta sonraki vizit aralığındaki son ölçüm kullanılarak HCV RNA seviyesinin ölçüm sınırının (25 IU/ml) altında olması temelinde tanımlanmıştır. Tedavi görmemiş erişkinlerde etkililik Çalışma C211 Çalışma C211 iki tedavi grubunun (INCIVO 750 mg her 8 saatte bir [T12(q8h)/PR] ya da INCIVO 1,125 mg günde 2 kez [T12(b.i.d)/PR] ile kombine peginterferon alfa-2a ve ribavirin) birinin randomize edildiği tedavi görmemiş hastalarda yürütülen randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasıdır. Temel amaç, T12(b.i.d)/PR'nin T12(q8h)/PR kolu ile karşılaştırılarak eşdeğerliğinin gösterilmesidir. Tüm hastalar peginterferon ve ribavirin ile kombinasyon halinde 12 haftalık INCIVO tedavisi almıştır. 12. haftada INCIVO dozlaması sona erdiğinde hastalar peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi almaya devam etmiştir. Toplam tedavi süresi hastaların tedavi sırasındaki bireysel yanıtlan temel alınarak belirlenmiştir. Bir hasta 4. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyeleri (hedef saptanamayan) elde ettiği takdirde toplam tedavi süresi 24 haftaydı. Aksi takdirde, toplam tedavisi süresi 48 haftaydı. Tablo 5, T12(b.i.d)/PR ve T12(q8h)/PR için cevap oranlarını göstermektedir.
T12(q8h)/PR : INCIVO 750 mg 8 saat arayla 12 hafta boyunca peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 24 ya da 48 hafta; 8 Farkın %95 güven aralığı: (-%4.9) - (%12.0). %95 güven aralığının (-%4.9) alt sının için önceden belirlenen (-%11) değerine göre, (-%4.9)'un daha büyük olması nedeniyle T12(b.i.d.)'nin T12(q8h)/PR göre eşdeğerliği kanıtlanmıştır. b Toplam tedavi süresi 24 hafta olarak planlanan hastalar c Tedavi sırasındaki virolojik başarısızlık protokolde tanımlanmış virolojik kesme kuralı ve/veya viral kınlma olan hastalar d Relaps tedavi sonunda 25 IU/ml'den daha az olup, SVR takip vizitleri periyodu sonunda HCV RNA >25 IU/ml olarak gözlenmesidir e Planlanmış tedavi sonunda saptanabilen HCV RNA'sı olan fakat viral kırılmaya sahip olmayan hastalar ve planlanmış takip süresinde eksik SVR değerlendirmeleri olan hastalar Tablo 6, IL28B genotipine ve başlangıçtaki karaciğer fıbrozis evresine göre SVR oranlarını göstermektedir.
T12(q8h)/PR : INCIVO 750 mg 8 saat arayla 12 hafta boyunca,, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 24 ya da 48 hafta; Çalışma 108 (ADVANCE) Çalışma 108, daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde gerçekleştirilmiş olan randomize, çift kör, paralel gruplu, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışmasıdır. INCIVO, 24 ya da 48 hafta boyunca verilen peginterferon alfa-2a ve ribavirinle kombinasyon halinde tedavinin ilk 8 haftası (T8/PR rejimi) ya da tedavinin ilk 12 haftası (T12/PR rejimi) boyunca uygulanmıştır. Dördüncü ve 12. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olan hastalar 24 hafta boyunca peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi almıştır ve 4. ve 12. haftada tespit edilebilir HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olmayan hastalar 48 haftalık peginterferon alfa-2a/ribavirin tedavisi görmüştür. Kontrol rejiminde (Pbo/PR) 48 haftalık sabit bir tedavi süresi kullanılmıştır ve ilk 12 hafta boyunca telaprevire karşılık gelen plasebo ve 48 hafta boyunca peginterferon alfa -2a ve ribavirin uygulanmıştır. T8/PR grubu için SVR oranı %72 (261/364) idi (P< 0.0001, Pbo/PR48 grubuna kıyasla). Tablo 7, önerilen T12/PR ve Pbo/PR48 grupları için yanıt oranlarını göstermektedir.
“ P< 0.0001; Pbo/PR48'e kıyasla T12/PR . T12/PR ile Pbo/PR gruplan arasındaki SVR oranlarındaki farklılık (%95 güven aralığı) 33 idi (26, 39).  SVR oranlan; cinsiyet, yaş, ırk, etnisite, vücut kitle indeksi, HCV genotip alt tipleri, başlangıç HCV RNA (<800.000, >800.000 IU/ml) ve karaciğer fibrozunun boyutu açısından alt gruplara göre Pbo/PR48 ile kıyaslandığında T12/PR için daha yüksek olduğu görülmüştür (en az %28'lik mutlak fark ile). Tablo 8, alt-gruplara ait kişilerdeki SVR oranlannı göstermektedir.
Çalışma 111 (ILLUMINATE) Çalışma 111, daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde gerçekleştirilmiş olan randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasıdır. Bu çalışma, 24 hafta (T12/PR24 rejimi) ya da 48 hafta (T12/PR48 rejimi) boyunca uygulanan peginterferon alfa-2a ve ribavirinle kombinasyon halinde 12 hafta boyunca INCIVO ile tedavi edilen ve 4. Hafta ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olan hastalarda SVR oranlarının karşılaştın İm ası amacıyla tasarlanmıştır. Dördüncü ve 12. haftada tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olan hastalar 20. haftada, 24 ya da 48 hafta boyunca peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi almak üzere randomize edilmiştir. Birincil değerlendirme, 4. hafta ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olan hastalarda, -%10,5'lik bir sınır kullanılarak 24 haftalık rejimin 48 haftalık rejim karşısında SVR oranları açısından eşdeğerliğinin değerlendirilmesini içermekteydi. Toplam 352 (%65) kişi, 4. hafta ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA'ya sahipti. Tablo 9, yanıt oranlarını göstermektedir. 4. hafta ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA'ya sahip kişilerde, peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisinin 48 haftaya uzatılmasının herhangi ek bir yararı yoktu (%2'lik SVR oranlarındaki fark; %95 güven aralığı: -%4, %8).
a. Tüm hastalar, 4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen diğer 218 kişiyi (4 ve 12'inci haftalarda saptanamayan HCV RNA'sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir. b. %95güven aralığıSiyah hastalara ilişkin SVR oranının %62 (45/73) olduğu tespit edilmiştir. Tablo 10, başlangıçtaki karaciğer fibrozis derecesine göre SVR oranlarını göstermektedir.
a Tüm hastalar, 4. ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA'lı 322 kişi ve çalışmada tedavi edilen diğer 218 kişiyi (4. ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA'sı olmayan 118 ile randomizasyonun yapıldığı 20 haftadan önce çalışmayı bırakan 100 kişi) içermektedir. Faz 3 çalışmalarında, 4. hafta veya 12. haftada HCV RNA >1,000 IU/ml olan hastaların hiçbirinde devam eden peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi ile SVR elde edilememiştir. Faz 3 çalışmalarında, 4. haftada HCV RNA seviyeleri 100 IU/ml ile 1,000 IU/ml arasında olan daha önce tedavi almamış 16 hastanın 4'ünde (%25) SVR elde edilmiştir. 12. haftada HCV RNA seviyeleri 100 IU/ml ile 1,000 IU/ml arasında olan 8 hastanın 2'sinde ( %25) SVR elde edilmiştir.Çalışma 110 Çalışma 110, eşzamanlı kronik genotip 1 HCV/HIV enfeksiyonuna sahip olup daha önce Hepatit C için tedavi görmemiş olan hastalarda gerçekleştirilen randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir Faz 2 çalışması idi. Hastalar antiretroviral tedavi almamaktaydı (CD4 sayımı >500 hücre/mm3) veya tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin ya da lamivudinle kombinasyon halinde efavirenz veya atazanavir/ritonavirle tedavi edildikleri sırada stabil ve kontrol altında olan bir HIV enfeksiyonuna (HIV RNA <50 kopya/ml, CD4 sayımı >300 hücre/mm3) sahipti. Hastalar 12 hafta süreyle INCIVO (atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabin veya lamivudinle kombinasyon halinde alınması durumunda 8 saatte bir 750 mg YA DA efavirenz, tenofovir disoproksil fumarat ve emtrisitabinle kombinasyon halinde alındığı takdirde 8 saatte bir 1.125 mg) ya da plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Tüm hastalar 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin almıştır. 60 hastanın 55'i günde 800 mg sabit doz ribavirin, kalan 5 hasta ise vücut ağırlığına göre ribavirin almıştır. Tablo 11, T12/PR48 ve Pbo/PR gruplan için cevap oranlarını göstermektedir. Pbo/PR grubunda cevap oranı, diğer peginterferon ikili tedavilerinde (geçmiş SVR hızı< %36) görülenden yüksek olmuştur. Tablo 11: Yanıt Oranları: Çalışma 110
Daha önceden tedavi gören erişkinlerdeki etkililik Çalışma C216 (REALIZE) Çalışma C216, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ya da peginterferon alfa-2b ve ribavirinle daha önce uygulanan tedaviyle SVR elde edememiş olan hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir Faz 3 çalışması idi. Çalışmaya daha önce relaps yaşamış olan hastalar (pegile interferon bazlı bir rejimle gerçekleştirilen tedavinin sonunda saptanamayan HCV RNA seviyelerine sahip olan, ancak 24 haftalık tedavi takibi sırasında HCV RNA saptanabilen hastalar) ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalar (daha önce uygulanmış olan en az 12 haftalık bir tedavi kürü sırasında ya da kürün sonunda saptanamayan HCV RNA seviyeleri elde edememiş olan hastalar) dahil edilmiştir. Daha önce yanıt vermemiş olan hastalar 2 alt gruptan oluşmaktaydı: daha önce kısmi yanıt vermiş olan hastalar (bir peginterferon/ribavirin tedavisinin 12'nci haftasında HCV RNA seviyesinde >2 logıo düzeyinde bir düşüş görülen ancak tedavinin sonunda saptanamayan HCV RNA seviyelerine ulaşamayan hastalar) ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalar (peginterferon ve ribavirinle uygulanan öndeki tedavinin 12. haftasında HCV RNA seviyesinde <2 logıo birimlik düşüş meydana gelen hastalar). Hastalar 2:2:1 'lik bir oranla 3 tedavi grubundan birine randomize edilmiştir: eşzamanlı başlangıç (T12/PR48): 1. günden 12. haftanın sonuna kadar INCIVO; geç başlangıç (T12(DS)/PR48): 5. haftadan 16. haftanın sonuna kadar INCIVO; Pbo/PR48: 16. haftanın sonuna kadar plasebo. Tüm tedavi rejimlerinde 48 haftalık bir süre boyunca peginterferon alfa-2a ve ribavirin tedavisi uygulanmıştır. T12(DS)/PR grubunda SVR oranının daha Önce relaps yaşamış olan hastalarda %88 (124/141), daha önce kısmi yanıt vermiş olan hastalarda %56(27/48) ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalarda %33 (25/75) olduğu görülmüştür. Tablo 12, önerilen eş zamanlı başlama (T12/PR48) ve Pbo/PR48 için yanıt oranlarını göstermektedir.
Pbo/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 16 hafta plasebo a PcO.OOl. Pbo/PR48'ya kıyasla T12/PR. T12/PR ile Pbo/PR48 gruplan arasındaki SVR oranlarındaki fark (%95 güven aralığı) daha önceki relaps yaşamış olan hastalar için 63 (51. 74) daha önce kısmi yanıt veren hastalar için 46 (27,66) ve daha önceki hiç yanıt vermeyenler için 26 (13.39) idi. b %95 güven aralığı Çalışmada yer alan tüm popülasyonlarda (daha önce relaps yaşamış olan hastalar, daha önce kısmi yanıt vermiş olan hastalar ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalar), cinsiyet, yaş, ırk, etnisite, vücut kütle endeksi, HCV genotip alt tipi, başlangıç HCV RNA seviyesi ve karaciğer fıbrozu düzeyi dahil olmak üzere tüm alt gruplarda, Pbo/PR48 grubuyla karşılaştırıldığında Tl 2/PR grubunda SVR oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür. Tablo 13, karaciğer fıbrozu derecesine göre SVR oranlarını göstermektedir.
Pbo/PR48: 48 hafta peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda 16 hafta plasebo Tablo 14'te T12(DS)/PR grubundaki daha önce kısmi yanıt vermiş olan ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalarda 4. haftadaki yanıta (HCV RNA seviyesinde <1 logıo ya da> 1 logıo düzeyinde azalma) göre gözlemlenen SVR oranları gösterilmektedir.
Çalışma 106 ve Çalışma 107 Çalışma 106, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ya da peginterferon alfa-2b ve ribavirinle daha önce uygulanan tedaviyle başarılı olunamayan hastaların dahil edildiği bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 2 çalışmasıydı. T12/PR24 tedavi grubundaki daha önce relaps yaşamış olan hastalar arasında, tedavinin 4. ve 12. haftasında tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine (hedef saptanamaz düzey) sahip olanlarda SVR oranının %89 (25/28) ve relaps oranının %7 olduğu tespit edilmiştir. Çalışma 107, bir Faz 2 telaprevir çalışmasının kontrol grubunda (plasebo, peginterferon alfa-2a ve ribavirin) tedavi edilmiş olan ve Faz 2 çalışmasında SVR elde edememiş olan hastalar üzerinde yürütülen bir açık etiketli aktarma çalışmasıydı. T12/PR24 tedavi grubundaki daha önce relaps yaşamış olan hastalar arasında, tedavinin 4. ve 12. haftasında tespit edilemeyen HCV RNA seviyelerine (hedef saptanamaz düzey) sahip olanlarda SVR oranının %100 (24/24) olduğu görülmüştür. Peginterferon alfa-2a veya 2b kullanımı Daha önce tedavi görmemiş hastalar üzerinde gerçekleştirilen açık etiketli, randomize Faz 2a çalışması C208'de iki peginterferon alfa tipi (2a ve 2b) araştırılmıştır. Tüm hastalar standart peginterferon/ribavirin tedavisiyle ile kombinasyon halinde 12 haftalık INCIVO tedavisi almıştır. Hastalar 4 tedavi grubundan l'ine randomize edilmiştir: 180 mikrogram/hafta peginterferon alfa-2a ve 1.000 ya da 1.200 mg/gün ribavirinle birlikte 8 saatte bir 750 mg INCIVO 1.5 mikrogram/kg/hafta peginterferon alfa-2b ve 800 ya da 1.200 mg/gün ribavirinle birlikte 8 saatte bir 750 mg INCIVO 180 mikrogramg/hafta peginterferon alfa-2a ve 1.000 ya da 1.200 mg/gün ribavirinle birlikte 12 saatte bir 1.125 mg INCIVO 1.5 mikrogram/kg/hafta peginterferon alfa-2b ve 800 ya da 1.200 mg/gün ribavirinle birlikte 12 saatte bir 1.125 mg INCIVO - Peginterferon alfa-2a/peginterferon alfa-2b ve ribavirin KÜB'lerine uygun şekilde kullanılmıştır. 12'nci haftada INCIVO dozlamı sona ermiştir ve hastalar yalnızca standart terapiyle tedavi görmeye devam etmiştir. Birleşik peginterferon alfa-2a grubundaki hastaların %73,8'i (59/80) 24 haftalık kısaltılmış peginterferon/ribavirin tedavisi süresine ilişkin kriterleri (4. haftadan 20. haftanın sonuna kadar saptanamayan HCV RNA seviyelerine (hedef tespit edilemedi) sahip olmak) karşılarken, birleşik peginterferon alfa-2b grubunda bu oranın %61,7 (50/81) olduğu görülmüştür.
%95 güven aralığı (-10.8, 12.1) idih Payda rakamı tedavi sonunda tespit edilemez HCV RNA düzeyleri olan hasta sayısıdır. QT İntervalini İnceleyen Klinik Çalışmalar QT intervali üzerine etkiyi değerlendirmek için yürütülen iki çift-kör, randomize, plasebo ve aktif-kontrollü çalışmada her 8 saatte bir 750 mg dozundaki telaprevir monoterapisi, QTcF intervali üzerine klinik olarak anlamlı bir etki göstermemiştir. Bu çalışmalardan birinde, her 8 saatte 1.875 mg telaprevir değerlendirilmiş ve QTcF'te plasebo-ayarlı maksimum ortalama artış 8.0 msn olduğu tespit edilmiştir (%90 GA: 5.1 - 10.9). Bu çalışmada kullanılan 8 saatte bir 1.875 mg şeklindeki telaprevir dozuyla elde edilen plazma konsantrasyonlarının, HCV ile enfekte hastalar üzerinde gerçekleştirilen ve hastalann peginterferon alfa-2a ve ribavirinle kombinasyon halinde 8 saatte bir 750 mg telaprevir almış olduğu çalışmalarda gözlemlenen konsantrasyonlarla benzer olduğu görülmüştür. Pediyatrik popülasyon Pediyatrik hastalarda hiçbir klinik çalışma yürütülmemiştir. Avrupa İlaç Ajansı, başvuru sırasında sunulması zorunlu olan kronik Hepatit C'li pediatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubundaki sonuçları, INCIVO için sunulmasını ertelemiştir. Pediyatrik kullanım için Bölüm 4.2'ye bakınız. 5.2. Farmakokinetik özelliklerTelaprevirin farmakokinetik özellikleri, sağlıklı erişkin gönüllülerde ve kronik HCV enfeksiyonlu kişilerde değerlendirilmiştir. Telaprevir, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda, 12 hafta süre ile günde iki defa 1,125 mg dozunda 375 mg'lık tabletler şeklinde oral olarak yiyeceklerle birlikte uygulanmaktadır. Alternatif olarak telaprevir, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyonda, 12 hafta süre ile her 8 saatte bir 750 mg dozunda 375 mg'lık tabletler şeklinde oral olarak yiyeceklerle birlikte uygulanmaktadır. Telaprevir maruziyeti, tek başına telaprevirden sonrakine göre peginterferon alfa ve ribavirin ile birlikte uygulama esnasında daha yüksektir.Telaprevir maruziyeti, peginterferon alfa-2a ve ribavirin ya da peginterferon alfa-2b ve ribavirin ile birlikte uygulama sırasında karşılaştınlabilir seviyededir. Emilim: Telaprevir oral olarak mevcuttur, esas olarak ince bağırsaklardan emilmektedir, kalın bağırsaklarda emilime ait hiçbir bulgu yoktur. Tek bir doz telaprevirden sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına genellikle 4-5 saat sonra ulaşılmaktadır. İnsan Caco-2 hücreleriyle gerçekleştirilen in vitroçalışmalar telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.Telaprevir maruziyeti, günlük toplam 2,250 mg dozun 750 mg olarak her 8 saatte bir veya 1,125 mg olarak günde iki defa (b.i.d.) uygulamalarına bakılmaksızın benzer bulunmuştur. Popülasyon farmakokinetik modellemesine dayanarak telaprevir kararlı durum maruziyetleri, 750 mg her 8 saatte bir uygulamaya karşın 1,125 mg günde iki kez (b.i.d.) uygulamada Geometrik Ortalama En Küçük Kareler Oranları (%90 GA), EAA24,ss, için 1.08 (1.02; 1.13), çukur,ss için 0.878 (0.827; 0.930) ve Cmaks,ss için 1.18 (1.12;1.24)'dir. Telaprevir maruziyeti, standart normal kalorili bir öğünü takiben (21 g yağ, 533 kcal) almana kıyasla, yüksek-yağlı kalorili bir öğün (56 g yağ, 928 kcal) sonrasında alındığında %20 artmıştır. Standart bir normal kalorili bir öğünü takiben uygulamayla karşılaştırıldığında, telaprevir maruziyeti (EAA) boş mideye alındığında %73, düşük kalorili yüksek proteinli öğün (9 g yağ, 260 kcal) sonrasında %26 ve düşük kalorili, düşük yağlı öğün (3.6 g yağ, 249 kcal) sonrasında %39 azalmıştır. Dolayısıyla telaprevir yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Dağılım: Telaprevir, plazma proteinlerine yaklaşık %59 ila %76 oranında bağlanmaktadır. Başlıca alfa 1 -asit glikoprotein ve albümine bağlanmaktadır. Oral uygulamadan sonra, tipik olarak sanal dağılım hacmi (Vd), bireysel %72.2'lik değişkenlikle 252 litre olarak hesaplanmıştır. Biyotransformasyon: Telaprevir, karaciğerde hidroliz, oksidasyon ve redüksiyonla yoğun bir şekilde metabolize olmaktadır. Çoklu metabolitleri, feçes, plazma ve idrarda saptanmıştır. Tekrarlanan oral uygulamalardan sonra, telaprevirin R-diasteromeri (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve telaprevirin a-ketoamid bağında indirgenen bir metaboliti (aktif değil) telaprevirin baskın olarak bulunan metaboliti eridir. CYP3A4 kısmen telaprevir metabolizmasından sorumludur. Aldo-ketoredüktaz ve diğer proteolitik enzimler gibi diğer enzimler de metabolizma ile ilişkilidir. Rekombinant insan CYP superzomları kullanılan çalışmalar telaprevirin bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermiştir ve telaprevirle zamana ve konsantrasyona bağlı CYP3A4 inhibisyonu insan karaciğer mikrozomlarında gözlenmiştir, in vitroolarak CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP2E1 izozimlerinde telaprevir ile herhangi bir inhibisyon gözlenmemiştir. Klinik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları sonuçlarına göre (essitalopram, zolpidem, etinilestradiol) metabolik enzimlerin indüklenebileceği gözardı edilemez.In vitro çalışmalar telaprevirin UGT1A9 veya UGT2B7'nin bir inhibitörü olmadığını göstermiştir. In vitro rekombinant UGT1A3 ile yapılan çalışmalar, telaprevirin bu enzimi inhibe edebileceğini düşündürmektedir. Kısmi UGT1A3 substratı olan buprenorfin tek dozu ile telaprevirin birlikte uygulanması, sağlıklı erişkin hastalarda buprenorfin maruziyetinde artış ile sonuçlanmamış olduğundan klinik uygunluğu kesin değildir. In vitro olarak Telaprevir tarafından alkol dehidrogenaz inhibisyonu gözlenmemiştir. Fakat yeterli yüksek konsantrasyonlar hariç olmak üzere intestinal inhibisyon için test edilmemiştir. Taşıyıcılar: in vitroçalışmalar telaprevirin OATP1B1 ve OATP2B1 inhibitörü olduğunu gösterir. Eliminasyon:Sağlıklı kişilerde 14C-telaprevirin 750 mg tek bir oral dozu uygulamasını takiben toplam radyoaktivitenin %90'ı dışkı, idrar ve dozlama sonrası 96 saat içerisinde dışa solunan havada ortaya çıkmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun medyan ortaya çıkışı yaklaşık olarak dışkıda %82, dışa verilen havada %9ve idrarda %1 olmuştur. Dışkıda ortaya çıkan toplam radyoaktiviteye değişmemiş 14C-telaprevir ve VRT-127394'ün katkısı sırasıyla %31.8 ve 9b 18.7 olmuştur.Oral uygulamadan sonra toplam belirgin klerensi (CI/F) %27.2'lik bireysel değişkenlikle birlikte 32.4 l/saat olarak hesaplanmıştır. Telaprevir 750 mg'ın tek bir oral dozunun ortalama yanlanma ömrü, tipik olarak yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat aralığındaydı. Kararlı durumda etkili yanlanma ömrü yaklaşık 9-11 saattir. Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum: Telaprevire maruz kalınması (EAA), yiyeceklerle birlikte 375 mg'dan 1.875 mg'a kadar tek doz uygulamadan sonra, muhtemelen metabolik yolakların veya dışa atım taşıyıcılarının satürasyonu nedeniyle doza orantısal olarak hafifçe daha fazla artmıştı. Bir çoklu-doz çalışmasında, her 8 saatte 750 mg'dan her 8 saatte 1.875 mg'a dozdaki artış, telaprevire maruz kalmada orantısal artıştan daha az bir artışla sonuçlanmıştır (ör. yaklaşık %40). Hastalardaki karakteristik özellikler Özel popülasyonlar Böbrek yetmezliği: Telaprevir farmakokinetiği, ciddi böbrek yetmezliği olan (CrCl <30 ml/dk) HCV-negatif kişilere tek bir 750 mg doz uygulamasından sonra değerlendirilmiştir. Ortalama telaprevir Cmaks ve EAA değerleri sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında sırasıyla %10ve %21 daha büyüktü (bakınız Bölüm 4.2).Karaciğer yetmezliği: Telaprevir başlıca karaciğerde metabolize olmaktadır. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A, skor 5-6) olan kişilerde %15 daha düşüktü. Sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında, kararlı-durum telaprevir maruziyeti orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B, skor 7-9) olan kişilerde %46 daha düşüktü. Bağlı olmayan telaprevir konsantrasyonlarının etkisi bilinmemektedir (bakınız Bölüm 4.2 ve 4.4). Cinsiyet: Telaprevir farmakokinetiği üzerine cinsiyetin etkisi, INCIVO Faz 2 ve 3 çalışmalarına ait popülasyon farmakokinetiği verileri kullanılarak değerlendirilmiştir. Cinsiyetin klinikle ilişkili etkisi saptanamamıştır. Irk: HCV-enfekte kişilerde INCIVO popülasyon farmakokinetik analizi, telaprevir maruziyetinin Siyahlarda/Afrikalı-Amerikalılarda ve beyaz ırkta benzer olduğunu göstermiştir. Pediatrik popülasyon Pediyatrik popülasyona ait veriler şu anda mevcut değildir. Yaşlılık: 65 yaş ve üzeri HCV hastalarında INCIVO kullanımı üzerine kısıtlı farmakokinetik veri mevcuttur. 70 yaş üzeri HCV hastalarında ise veri bulunmamaktadır. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriHayvan toksikolojisi ve/veya farmakolojisiSıçanlarda ve köpeklerde telaprevir rejeneratif bir yanıtla birlikte kırmızı kan hücre parametrelerinin geri dönüşlü azalmasıyla ilişkilendirilmiştir. Hem sıçanlarda, hem de köpeklerde çalışmaların çoğunda AST/ALT yükselmeleri gözlenmiştir; sıçanlardaki ALT yükselmeleri tedaviden sonra normale dönmemiştir. Sıçanlarda ve köpeklerde karaciğerin histolojik bulgulan ilaç kesildikten sonra tam olarak iyileşmeyen şekilde benzer bulunmuştur. Telaprevir, sıçanlarda (köpeklerde değil) geri dönüşlü olan ve fertiliteyi etkilemeyen tarzda testislerde dejeneratif değişikliklere neden olmuştur. Genel olarak hayvan farmakolojisi ve toksikolojisi çalışmalarında maruziyet düzeyleri, insanlardaki değerlere göre düşük olmuştur. Karsinojenez ve mutajenez Telaprevir, karsinojenik potansiyeli için test edilmemiştir. Telaprevir ve başlıca metaboliti metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda, standart mutajenez tayinlerinde test edildiğinde DNA hasarına neden olmamıştır. Fertilite bozukluğu Telaprevir, sıçanlarda değerlendirildiğinde fertilite veya doğurganlık üzerine herhangi bir etkiye sahip değildi. Embryo-fötal gelişim Telaprevir hem sıçan, hem de farelerde fötakmatemal maruziyet % 19-50 olacak şekilde plasentadan tümüyle geçer. Telaprevir sıçan ya da farelerde herhangi bir teratojen potansiyele sahip değildir. Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite ve erken embriyolojik gelişim çalışmasında canlı olmayan konseptüslerde bir artma gözlendi. Hayvanlardaki dozlama, insanlardaki maruziyetle karşılaştırıldığında herhangi bir maruziyet-sınırı ile sonuçlanmadı. Süte geçiş Emziren sıçanlara uygulandığında, sütteki telaprevir ve majör metabolitinin düzeyleri, plazmadakinden yüksek olarak bulundu. Uterus içindeyken telaprevire maruz kalan sıçan yavrularının doğum ağırlıkları normal olarak bulunmuştur. Ancak telaprevir verilen annelerden sütle beslenen yavruların vücut ağırlıkları, normalden düşük bulunmuştur (olasılıkla tad algılanmasındaki farklılığa bağlı olarak). Sütten kesilme sonrası sıçan yavrusunun vücut ağırlığı normale dönmüştür. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesiTablet çekirdeğiHer bir tablet aşağıdaki yardımcı maddeleri içerir: hipromelloz asetat süksinat kalsiyum hidrojen fosfat (anhidroz) mikrokristalin selüloz silika koloidal anhidroz sodyum lauril sülfat kroskarmelloz sodyum sodyum stearil fumarat Tablet film-kaplamapolivinil alkol makrogol talk titanyum dioksit (E 171) san demiroksit (El 72) 6.2. GeçimsizliklerGeçerli değil.6.3. Raf ömrü24 ay6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.Orijinal şişesinde saklanmalıdır. Neme karşı korumak için şişe sıkıca kapalı tutulmalıdır. Nem çekici çıkarılmamalıdır. 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği42 fılm-kaplı tablet içeren, polipropilen (PP) çocuk kilitli ve sızdırmaz yalıtımlı kapak ile donatılmış yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe. Her bir şişe (bir veya iki adet) nem çekici içermektedir. Her karton 1 şişe (42 tablet) veya 4 şişe (toplam 168 tablet) içerir.6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerÖzel bir gereksinim yoktur.Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve ''Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir. 7. RUHSAT SAHİBİJohnson &Johnson Sıhhi Malzeme San. ve Tic. Ltd. Şti.,Kavacık Mah. Ertürk Sk. Keçeli Plaza No: 13 Kavacık-Beykoz/lstanbul Tel: 0216 538 20 00 Faks: 0216 538 23 69 8. RUHSAT NUMARASI132/809. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ24.02.201210. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ58 |
İlaç BilgileriIncivo 375 Mg Film Kaplı TabletEtken Maddesi: Telaprevir Atc Kodu: J05AE11 Kullanma talimatı ve kısa ürün bilgileri
Google Reklamları
İlgili İlaçlar |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ana Sayfa | Hakkımızda | İlaçlar | İlaç Ara | İlaç Firmaları | Gizlilik | Bize Ulaşın
Telif Hakkı 2008-2024 © İlaç Prospektüsü. Tüm Hakları Saklıdır.Uyarı: Sitemizde yayınladığımız ilaç bilgileri ile doktora danışmadan kesinlikle ilaç kullanmayınız!
Aksi halde doğabilecek sağlık sorunlarından ilacprospektusu.com sorumlu tutulamaz.