Dozyl Easy 10 Mg Ağızda Dağilan Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoanaleptikler » Anti Demans İlaçlarAlzheimer İlaçları » Antikolinesterazlar » Donepezil

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOZYL EASY 10 mg ağızda dağılan tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Donepezil hidroklorür 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat Monosodyum sitrat anhidrAspartam
Kroskarmelloz sodyum Polakrilin potasyum
Yardımcı maddeler için 6.l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Ağızda dağılan tablet. Yuvarlak tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

DOZYL EASY ağızda dağılan tablet, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Bu endikasyonda kullanımına dair özel uyan ve önlemler için, 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri bölümüne bakınız.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler/Y aşlılar

Tedaviye günde tek doz 5 mg ile başlanır. Tedaviye verilecek en erken klinik yanıtların alınması ve donepezil hidroklorürün kararlı durum konsantrasyonlanna ulaşabilmesi için 5mg/gün'lük doza en az bir ay süreyle devam edilmelidir. Bir ay süreyle günde 5 mg dozunsağladığı klinik cevabın değerlendirilmesi ile DOZYL EASY' nin dozu, günde tek doz 10mg'a yükseltilebilir. Önerilen en yüksek günlük doz 10 mg'dır. 10 mg/gün'ün üstündeki dozlarklinik çalışmalarda incelenmemiştir.
Tedaviye ara verilmesi durumunda DOZYL EASY' nin yararlı etkilerinde tedrici bir azalma görülür. Tedavinin aniden kesilmesinden sonra görülen herhangi bir "rebound" etki veya geriçekilme etkisi ile karşılaşılmamıştır.

Uygulama şekli:

DOZYL EASY oral olarak, günde tek doz ve gece yatmadan hemen önce alınmalıdır. Tablet dil üzerine yerleştirilmeli, erimesi beklenmeli ve daha sonra hastanın tercihine göre bir miktarsu ile veya susuz yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Donepezil hidroklorürün klerensi böbrek bozukluğu durumundan etkilenmediğinden, bu hastalara benzer bir doz programı uygulanabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozuolan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada DOZYL EASY' nin klerensi, yaş ve cinsiyetyönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Donepezil hidroklorürün çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:4.3. Kontrendikasyonlar

DOZYL EASY; donepezil hidroklorür, piperidin türevleri veya bu preparatın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısını koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere(ömek;DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimim düzenlikontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır.Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi, devam etmelidir. Bu sebeple,donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkininvarlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerindonepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
DOZYL EASY 'nin diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.

Anestezi:

Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorürün, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.

Kardiyovasküler durumlar:

Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli"hasta sinüs sendromu", sinoatrial veya atriyoventriküler blok gibi diğer supraventrikülerkardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.

Gastrointestinal durumlar:

Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroid antiinflamatuvar ilaç (NSAİİ) alanlar gibi ülsergelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununlabirlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülserveya gastrointestinal kanama insidansında hiçbir artış gösterilmemiştir.

Genitoüriner sistem:

Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.

Santral sinir sistemi: Nöbetler:

Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi deolabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyelivardır.

Pulmoner sistem

: Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstruktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Donepezilhidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AchE) inhibitörleri ile, kolineıjik sistem agonist veyaantagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.

Vasküler demans Minik araştırmalarında mortalite:

Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vaskülersebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastalan çalışmanındışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (% 1,7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortaliteoranından (% 1,1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vaskülerkaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlıpopulasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n-6888) plasebo grubundakimortalite sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığıgörülmüştür.

Nöroleptik malign sendrom (NMS):

NMS hayatı tehdit edici bir hastalıktır ve hipertermi, kas rijiditesi, otonom instabilite, değişken bilinç durumu, serum kreatin fosfokinaz seviyelerindeyükselme ile karakterizedir; bunlara ek olarak miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut renalyetmezlik de görülebilir. Donepezil kullanımına bağlı NMS, özellikle eşzamanlı antipsikotikkullanan hastalarda seyrek olarak raporlanmıştır. Eğer hastada NMS' i işaret eden semptomlarmevcutsa veya NMS' nin diğer klinik belirtilerinin olmadığı durumlarda açıklanamayanyüksek ateş görülürse donepezil tedavisi kesilmelidir.
DOZYL EASY laktoz içerdiğinden; nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği, ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
Bu ürün 15 mg/tablet kroskarmelloz sodyum ve 15 mg/tablet monosodyum sitrat anhidr içermektedir bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz Önündebulundurulmalıdır.
Her bir ağızda dağılan tablet 40 mg polakrilin potasyum içermektedir bu durum, böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar ya da kontrollü potasyum diyetinde olan hastalar içingöz önünde bulundurulmalıdır.
Ürünün bileşiminde aspartam bulunmakta olup fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanda teofılin, varfarin, simetidin, digoksin tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.Donepezil hidroklorür, birlikte alındığı digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon vesertralinle eş zamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerindehiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir.

in vitroin vitro

ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasınıinhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol veeritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibeedebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol, ortalama donepezilkonsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak birilgi olması muhtemel değidir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine biretki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaçkombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolineıjik aktiviteye sahipilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromuskülerkavşağı bloke edici ajanlar ya da kolineıjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olanbeta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerde sineıjistik aktivite potansiyeli debulunmaktadır.

4.6.Gebelik ve IaktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamasına ait herhangi bir veri yoktur.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. Donepezil kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
İnsanlara verilen dozun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojeniteçalışmalarında, herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır Ancak,bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insandozunun yaklaşık 50 katı ilaç uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış vedoğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Birsonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etkigözlenmemiştir.

Laktasyon dönemi

Donepezil hİdroklorürün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemekte olup emziren kadınlarda yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Donepezil, emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Donepezil hİdroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak, donepezil özellikle başlangıçta veya dozarttınmı esnasında yorgunluk, sersemlik ve kas krampları yapabilir. Tedaviyi uygulayanhekim, donepezil tedavisi alan hastaların araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetini,düzenli olarak değerlendirmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Aşağıda DOZYL EASY kullanan tüm evrelerdeki Alzheimer hastalarının istenmeyen etkilerle karşılaşma sıklığı belirtilmiştir.
Bir kereden fazla bildirilen vakalar aşağıda, görülme sıklığı ve sistem organ sınıfına göre listelenmiştir: [Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila<1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor)].

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Yaygın: Soğuk algınlığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın: Halusinasyon^{1 2}, ajitasyon^{1 2}, agresif davranışlar^{1 2}, anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın: Senkop¹, sersemlik hali, uykusuzluk
Yaygın olmayan: Nöbet²
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar
Çok seyrek: Nöroleptik malign sendrom

Kardiyak hastalıklar:

Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok

Gastrointestinal hastalıklar:

Çok yaygın: Diyare, bulantı
Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler

Hepato-bilier hastalıklar:

Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu ³

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın: Kas krampları

Böbrek ve üriner sistem hastalıkları:

Yaygın: Üriner inkontinans

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Baş ağrısı
Yaygın: Ağrı, bitkinlik

Araştırmalar:

Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler

Yaralanma ve zehirlenme:

Yaygın: Kaza
Hayvan çalışma verileri:
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azamidoz olan günde 10 mg'lık değerin sırasıyla yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolineıjikstimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani hareketteazalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonikkonvulsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyisıcaklığında düşme dahildir.

Doz aşımının semptomları / Kolinerjik kriz

Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükürük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvulsiyonlarla karakterize kolineıjikkrizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahilolması halinde ölümle sonuçlanabilir.

Tedavi

Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg'lık bir intravenöz başlangıçdozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdakiantikolineıjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdakiantikolineıjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışındaatipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle(hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofiltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kolinesteraz İnhibitörleri ATC kodu: N06DA02.
Donepezil hidroklorür beyinde predominant kolinesteraz olan asetilkolİnesterazın selektif ve geri dönüşlü (tersinir) bir inhibitörüdür. Donepezil hidroklorür, esas olarak santral sinirsisteminin dışında bulunan bir enzim olan butirilkolinesteraza kıyasla, asetilkolİnesterazın

in vitro

olarak 1000 kat daha güçlü bir inhibitörüdür.

Klinik çalışmalar

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı

Alzheimer tipi demansiı hastalann katıldığı klinik çalışmalarda 5 mg veya 10 mg'lık donepezil hidroklorürün günde tek doz olarak alınması, dozu takiben yapılan ölçümlerdesırasıyla %63.6 ve %77.3'lük asetilkolinesteraz aktivitesinin (eritrosit membranlarındaölçülen) kararlı durum inhibisyonunu ortaya çıkarmıştır. Alyuvarlardaki AChE donepezilhidroklorür tarafından inhibİsyonu, ile kognitif fonksiyonun seçilmiş özelliklerini inceleyenhassas bir ölçek olan ADAS-cog ölçeğindeki değişimlere uyumlu olduğu gösterilmiştir.Donepezil hidroklorürün altta yatan nöropatolojinin seyrinde değişiklik yapma potansiyeliincelenmemiştir. Bu sebeple donepezil hidroklorürün hastalığın ilerleyişine bir etkisi olduğudüşünülemez.
Donepezilin Alzheimer tipi demans tedavisindeki etkililiği dört plasebo kontrollü çalışmada (6 ay süreli 2 çalışma ve 1 yıl süreli 2 çalışma) araştırılmıştır.
Klinik çalışmalarda, 6 aylık donepezil tedavisinin sonucunda bir analiz yapılmıştır. Bu analizde 3 etkililik kriteri birlikte kullanılmıştır. ADAS-cog hasta yakınından gelen bilgilerdahilinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişiklik izlenimi (CIBIC+ - global fonksiyonölçer), Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası (CDR -sosyal ortamdaki, evdeki, hobilerindeki ve kişisel bakımdaki becerileri ölçer).
Aşağıda listelenen özelliklere uyan hastalar, tedaviye cevap vermiş kabul edilmişlerdir. Cevap:ADAS-Cog'da en az 4 puanlık gelişme,
CIBIC +'da kötüleşme olmaması,
Klinik Demans Ölçüm Skalasının Günlük Yaşam Aktiviteleri Altskalası'nda kötüleşme olmaması

	% Cevap Tedavi edilmesi amaçlanan	Değerlendirilen
	popülasyon	popülasyon N - 352
Plasebo Grubu	N = 365 % 10	% 10
DOZYL EASY 5 mg Grubu	% 18*	% 18*
DOZYL EASY lOmg Grubu	% 21 *	% 22**

* p < 0.05
** p<0.01
DOZYL EASY tedaviye cevap verdiklerine karar verilen hastalann yüzdesinde doza bağımlı olarak istatistiksel açıdan önemli bir artış oluşturmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

1.m ilini:

Maksimum plazma seviyelerine oral alımdan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra ulaşılır.Plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA), dozla orantılı olarak artmaktadır.Yanlanma ömrü yaklaşık 70 saat olduğundan, düzenli olarak günde tek doz alınması kararlıduruma aşamalı olarak yaklaşılmasıyla sonuçlanır. Tedaviye başlandıktan sonra yaklaşık 2-3hafta içinde yaklaşık kararlı duruma ulaşılır. Bir kere kararlı duruma ulaşıldıktan sonra,plazmadaki donepezil hidroklorür konsantrasyonları ve onunla ilgili farmakodinamik aktivite,gün içinde çok az değişme gösterir.
Donepezil hidroklorürün emilimi yiyeceklerden etkilenmemektedir.

2. Dağılım:

Donepezil hidroklorür yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan 6-O-desmetildonepezilin plazma proteinlerine bağlanması bilinmemektedir.Donepezil hidroklorürün muhtelif vücut dokularına dağılıması kesin şekilde incelenmemiştir.Bununla birlikte, sağlıklı erkek gönüllülerde yapılan kütle dengesi incelemesinde ¹⁴C - işaretlidonepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozunun alınmasından 240 saat sonra ilacın yaklaşık%28'i açığa çıkmamıştır. Bu, donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinin vücutta 10günden uzun süre kalıcı olabileceklerini göstermektedir.

3. Biyotransformasyon:

Donepezil hidroklorür sitokrom P450 sistemi (özellikle CYP3A4 vedaha az olarak da CYP2D6 izoenzimleri) tarafından henüz hepsi tanımlanmamış olan çoksayıda metabolite çevrilir. ¹⁴C-işaretli donepezil hidroklorürün 5 mg'lık tek bir dozununalınmasının ardından, alınan dozun yüzde oranıyla ifade edilen plazma radyoaktivitesine göretemel olarak, bozulmamış donepezil hidroklorür (%30), 6-O-desmetil donepezil (%11 -donepezil hidroklorür aktivitesine benzer aktivite gösteren tek metaboliti), donepezil-cis-N-oksid (%9), 5-O-desmetil donepezil (%7), 5-O-desmetil donepezil glukuronit konjugatı (%3)belirlenmiştir.

4. Eliminasyon:Özel gruplar:

Cinsiyet, ırk ve sigara içme alışkanlığının donepezil hidroklorürün plazma konsantrasyonun üzerinde önemli sayılabilecek klinik bir etkisi yoktur. Donepezİlin farmakokinetiği sağlıklıyaşlılarda, Alzheimer hastalannda veya vasküler demanslı hastalarda tam olarakincelenmemiştir. Ancak hastalardaki ortalamaplazma seviyeleri, sağlıklı genç
gönüllülerdekine yakındır.
Hafif ya da orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, donepezil kararlı durum konsantrasyonu artış gözlenmiştir; EAA ortalamasında %48, C_max ortalamasında %39.(bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel
Deney hayvanlan üzerinde yapılan kapsamlı deneyler bu bileşiğin amaçlanan kolineıjik stimülatör etkisi haricinde çok az etki yaptığını göstermiştir.
Mutajenite
Donepezil, bakteri ve memeli hücresi mutasyon analizlerinde mutajenik bulunmamıştır. Donepezil hidroklorür ters bakteri mutasyonunda ve fare lenfoma testlerinde genotoksikdeğildir. Kromozomal değişim testlerinde,

in vitroinvivo/in vitro

UDS testlerinde hiçbir DNA hasarı gözlenmemiştir.
Karsinojenite
Donepezil hidroklorür için CD-I farelerinde yapılan ve 180 mg/kg/gün (mg/kg cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 1100 katı veya mg/m cinsinden tavsiye edilenen yüksek insan dozunun yaklaşık 90 katı) dozuna kadar ilaç verilen 88 haftalık birkarsinojenite çalışmasında, veya Sprague-Dawley sıçanlarına 30 mg/kg/gün (mg/kg cinsindentavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 180 katı veya mg/m cinsinden tavsiye edilenen yüksek insan dozunun yaklaşık 30 katı) dozuna kadar ilaç verilen 104 haftalık birkarsinojenite çalışmasında karsinojenik potansiyeli olabileceğine dair bir kanıt eldeedilmemiştir.
Doğurganlık
Donepezil hidroklorür, 10 mg/kg/gün (mg/m cinsinden tavsiye edilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 8 katı) dozuna kadar olan dozlarda sıçanlarda doğurganlık üzerinde,çiftleşme dönemi siklusunun hafifçe uzaması dışında hiçbir etki yapmamıştır. Donepezilhidroklorür sıçanlar veya tavşanlarda teratojenik etkili bulunmamıştır. Hamile sıçanlara 10mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, ölü doğumlar ve yeni doğanın hayatta kalması üzerine hafifetkileri olmuştur (bkz. Bölüm 4.6 - Gebelik ve laktasyon).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polakrilin potasyum Mikrokristalin selülozLaktoz monohidratMonosodyum sitrat anhidrAspartam
Kroskarmelloz sodyum Silika kolloidal anhidrMagnezyum stearatHidroklorik asitSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, Al/Al blister ambalajda, 14, 28 ve 84 tablet.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş,
Reşitpaşa Mah. Eski Büyükdere Cad. No:4 34467 Maslak / Sarıyer / İSTANBUL0212 366 84 000212 276 20 20

8. RUHSAT NUMARASI

247/18

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.12.2012 Ruhsat yenileme tarihi:

%10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİıı