Aripa 5 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ

ÜRONON

ADIARtPA* 5 mg Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde:
Aripiprazoi 5 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 68,077 mg
Yardımcı maddeler için 6. İ 'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Mavi renkli özel oblong tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER4. İ. Terapötik cndikasyonlar
ARİPA®, yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlarının tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
ARİPA®, yetişkinlerde Bipolar I Bozuklukla ilişkili akut manik epizodlarm tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar 1 hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransmönlenmesinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
Yetişkinlerde

Şizofrenide

ARİPA®*nın önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. ARİPA®'nın idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda aripiprazol'ün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı açmamalıdır.

Bipolar manide

ARİPA, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten dahakısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 halta) 15-30 mg/gtin doz aralığı içinkli


nik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliği klinik çalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolarbozuklukta yeni mani epizodlarmın önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodların tekrarlanmasın» engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinikdurum göz önünde bulundurulmalıdır.
Pediatrlk popülasyon

Ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Düşük dozda tedaviye başlanıp yetişkinler için önerilen 10 mg/gün'lük doza kademeli olarakçıkılabilir. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg'ıgeçmeyecek şekilde, 5 mg'lık dozlarla uygulanmalıdır.
ARlPA® 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.
Uygulama şekli Ağız yoluyla alınır.
ARİPA® Tablet aç veya tok kamına yeterli miktarda (örneğin bir bardak) su ile alınır, özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafıf-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'lık maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır

(bkz; bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon: ARİPA®'nın 13 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geıiyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ARİPA®'nm etkililiği belirlenmemiştir. Bu popüfasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygunolduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir

(bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.
CYP2D6 veya CYP3A4'ü inhibe eden veya CYP3A4'fi indükleyen ilaçları kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak arlpiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun

%

25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.¹
CYP2D6^fyı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yansına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

43. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından yada tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'ebakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Epidemiyolojik çalışmaların sonuçlan, şizofrenisi olan hastalarda, diğerantipsikotiklerle karşılaşttnldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riskiolmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşımriskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:(bkz; bölüm 4.8).

Nöroleptik malign sendrom:

NMS, antipsikotik tıbbi ürünlerle bağlantılı olan potansiyel olarak ölümcül bir bulgu kompleksidir. Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasındanadir NMS vakaları bildirilmiştir. NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas gerginliği,
mental durumda değişiklikler ve otonom instabiiite belirtileridir (düzensiz nabız ya da kan basıncı, taşikardi, aşın terleme ve kardiyak disritmi). Aynca kesin olarak NMS ite ilişkiliolmamakla birlikte, kreatin fosfokinazda artış, miyoglobinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrekyetmezliği de görülebilir. Eğer bir hasta NMS belirti ve bulgulan geliştirirse ya da NMS'nindiğer klinik belirtileri olmadan açıklanamayan yüksek ateş gözlenirse, ARİPA* dahil bütünantipsikotik ilaçlar kesilmelidir

(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet;

Klinik çalışmalarda, aripiprazol İle tedavi sırasında nadir nöbet vakaları raporlanmıştır. Bu sebeple, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumlarıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Mortalitede artış:

Alzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen üç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4; aralık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırdığında ölüm riski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastaların ölüm oranı, oranın %1.7 olduğuplasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3.5'tur. ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (örJkalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 7888 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6'lıkktsmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastalann %1.3'ünde serebrovasküler adversolaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, buçalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülenserebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.ARİPA® demansla ilişkili psikozu olan hastalann tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes meüitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.Hastalann şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite veailesinde diyabet hikayesi olan hastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinikçalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olaylann (diabeti de içeren) insidans oranlarındaya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlıfarklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedaviedilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izinverecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. Aripiprazol'ü de içeren diğer atipikantipsikotiklerle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (polidipsi,poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus riskfaktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarakizlenmelidir.

Kilo artışı:(bkz; bölüm 5.1).

Kardiyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARtPA ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesindeQT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak oı-adrenerjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda(n-2467) yapılan plasebo-kontrollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ileilişkilendiriten advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0.3;aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo,%0.4; aripiprazol, %0.5). 13-17 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda (n=202) ise ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo%0; aripiprazol %1.5); ortostatik sersemlik (plasebo %0; aripiprazol %1) ve senkop (plasebo%0l aripiprazol %0.5) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedaviedilen hastalann %0.8'inde (112/13,543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklıayart:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçiann vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşın sıcağa maruz kalma, antikolinerjik aktivitesi olanilaçlarla birlikte alımı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumlann söz konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfajh

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile ilişkilendirilmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğerantipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz maiabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Hipersensitivite:(bkz; bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, ARİPA⁰⁰ santral etki gösteren diğerilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, ctı-adrenerjikreseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırma
potansiyeline sahiptir. _#
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen
ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.
Fto

ykft ilaçların ARİPA® üzerindeki etkisi:

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripiprazo 1 ün EAA'sı ve Cmaks'ı strasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normal dozun yaklaşık yansınaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörlerininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol)inhibitörü, aripiprazolün EAA'sım ve Cmaks'mı sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. YavaşCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. ARİPA®'nın ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikteuygulandığı göz Önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ite birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normaldozun yaklaşık yarısına indirilmelidir. itrakonazol ve H1V proteaz inhibitörleri gibi diğerkuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yözden benzerdoz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da 3A4 İnhibitorleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde, ARİPA® dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhİbitörleri, ARİPA® ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazoi konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sıgeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sının karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazoi tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
ARİPA® karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARİPA® dozu iki katına çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükieyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevİrafin ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenirve bu yüzden benzer doz artışları uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedavidençekildiğinde, ARİPA® dozu önerilen doza indirilmelidir.
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

ARİPA®'m başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazoi, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarınm metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazoive dehidro-aripiprazol, CYPlA2'nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.Aripiprazoi valproat, lityum veya lamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veyalamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.
Aripiprazoi essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir değişiklikolmamıştır.
Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ARİPA® kullanımı sırasında alkol atımından kaçınmaları bildirilmelidir.

4*6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripipıazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için» ARİPA® hamilelikteyalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazoliln gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenital anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazo! ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonal/fötal gelişim,doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarım içermektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalardasemptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yenidoğanlann yoğun bakıma yatırılmasıgerekmiştir. Aripiprazo! maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.
ARİPA® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar Üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazoliln sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardanbirinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal plazmakonsantrasyonunun yaklaşık

%

20'sinde bulunmuştur. Emzirmenin durdurulupdurdurulmayacağma ya da ARİPA® tedavisinin durdurulup durdurulmayacağma ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ARİPA® tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesı çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm 5.3 Klinik öncesi güveniilik verileri).

4*7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazolün kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makineleri kullanmamaları konusundauyarılmalıdırlar.
S

4.8. İstenmeyen etkiler

PlasekO'kontroİlü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: herbiri oral aripiprazol ile tedavi gören hastaların

%

3'ünden daha fazlasındaortaya çıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağnsı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon⁴'

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşın tükürük salgılanması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın; Yorgunluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazoiü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Vaskfiler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi .

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk
Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni

- uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmaküzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (57.3%) oranla daha düşük ortalama (25.8%) EPSgörülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol iletedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalariçin ise %13.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çatışmada,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %14.8 ve olanzapin iletedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada arirpiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise%!7.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollüçalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18.2 veplasebo ile tedavi gören hastalar için %İ5.7 olarak bulunmuştur.
Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar: boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veyadilde şişkinlik Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotikilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir.Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.
Rutin İaboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranianmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklarolmadığım göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz)seviyesindeki artışlar» aripiprazol ite tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında%3.5 ve plasebo alanlarda

%

2.0'dir.
Diğer bulgular: Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler» nöroleptik malign sendromu» tardif diskineziyi, nöbetvakalarını» serebrovaskiiler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındakiartışı» hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdakidurumlar aripiprazol alan ergenlerde» aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre)daha sıklıkla rapor edilmiştir: somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıkla(>1/10)» ve ağız kuruluğu» iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>1/100, < 1/10) raporedilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Lökopeni, nötropeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (örn; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)
Endokrin hastalıkları
Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve intihar vakaları

(bkz; bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülziyon Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi
Vasküler hastalıklar
Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboembolİ (pulmoner embolİ ve derin ven trombozunu içerir.)
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi
Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare Hcpato-bilicr bozukluklar
Bilinmiyor: Hepatit, sanlık, Alanin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT)seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskelet sertliği
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Üriner inkontinans, üriner retansiyon
Genito-üriner sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağnsı, periferal ödem
Araştırmalar
Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yükselme, kan glukozunda değişiklikler, glikozite hemoglobinde yükselme4.9. Doz aşımı ve tedavisi

imanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazara veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letaıji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikardi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca,çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında Ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans vegeçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular,laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişikliklergözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi Özerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu, oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovaskttler izleme hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografıkmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol dozaşımı sonrası, yakın medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sım % 51 ve Cmaks'ını

%

41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D

252

reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamineıjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopamineıjtk hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro, aripiprazol, dopamin D

257

, alfaı-adrenerjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol aynca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinİtesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozian alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 lC-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.
A/Z/z/A:

Çalışma Bilgisi

Yetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü Üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
ARlPA®, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıtveren hastaların oranı her İki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oram (%43) haloperidole oranla (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomcry-Asberg Depresyon ölçeğini de içerenikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlarhaloperidotden daha fazla İyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, reiaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı Ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile iiişkilendiriimiştir.
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. 314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinlekarşılaştırıldığında (N= 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda(N⁸* 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13'Üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastadabaşlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama80.5 kg için en az 5.6 kg artış).
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestroi, trigliserit, HDL ve LDLdüzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.
Total kolestroi: Normal düzeyden (<5,18 mmol/1); yüksek düzeye (> 6,22 mmol/1) değişikliğin insidanst aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için

%

2,8 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)Mır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.11 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07mmol/1 (95% CI: -0.148,0.007)'dir.
HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/1); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve arİpiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% Cl: -0.056, -0.022)'dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (> 4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95%CI:-0.116, -0.012)'dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngttlü seyri olan ya da olmayanhastalan kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarda gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. Haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12.haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayncaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya vaiproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmadaaripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veyavaiproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce arirpiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarmın tekrarlanmasının önlenmesinde plaseboya göre üstünlükgöstermiştir ancak depresyon epizodlarmın tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göreüstünlük göstermemiştir.

5.2 Farmakokinctik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 75 saattir. İCararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz
IS
uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolun vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazoİün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazo 1ün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripıprazoiün, D

2

reseptörlerine olan afınİtesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazoİün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyârarlanımı %87'dir. Aripiprazoİünbiyoyararianımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

DaSılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığım düşündürmektedir.
Bi

yotr^şfortnasy

on:
Aripiprazoİün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

In vitroEiim

lramm; Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
[^İ4C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve % 60't feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün % T inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrtisal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):
Aripiprazoltin ve dehidro-aripiprazolün 13 Ha 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripıprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripıprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığım göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta İle yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/gün'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikai toksisite (lipoftisinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikai karsinomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125mg/kg/gün oral dozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjögatlannın çökmesinin bir sonucuolarak maymunların safrasında safra taşlan oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozdahidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlannm insan safrasındaki konsantrasyonla»,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlannm % 6'smdan daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek dozinsanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onanınım, gen mutasyonlarım ve kromozom hasannı değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalannda, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile ktyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalannda fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'sının 3-11 katı maruziyeteneden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişimtoksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat
FD&C Biue No: 2 Alüminyum lake
Mısır nişastası
Mikrokristalin selüloz
Hidroksipropı! selüloz
Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler25°C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiAlu/Alu folyo blisterde 28 Tablet
6.6. Beşeri tıbbi örfinden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerKullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği' ve'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİAli Raif İlaç San. A.Ş.
Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:4
34418 Kağıthane/İSTANBUL Tel: 0212 316 78 00Faks: 0212 316 78 78
8. RUHSAT NUMARASI
231/53
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 0S.0S.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
10.07.2013
19