Aripa 10 Mg Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Psikoleptikler (Psikolojik İlaçlar) » Antipsikotikler » Diğer İlaçlar » Aripiprazol

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ARİPA® 10 mg Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin Madde:

Aripiprazol 10 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 63,077 mg
Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Pembe renkli, özel oblong tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ARİPA®, yetişkin ve ergenlerde (13-17 yaş) şizofreni tedavisinde (akut şizofreni epizodlannın tedavisinde ve idame tedavisi sırasında klinik düzelmenin devamlılığında) endikedir.
ARİPA®, yetişkinlerde Bipolar i Bozuklukla ilişkili akut manik epizodiarın tedavisinde ve son epizodu manik ya da karma olan bipolar I hastalarında stabilitenin sağlanması ve reküransınÖnlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji

Yetişkinlerde

Şizofrenide

ARİPA®'nın önerilen başlangıç dozu öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz verilen 10 veya 15 mg/gün'dür. ARİPA®'nm idame dozu günde 15 mg'dır. Klinikçalışmalarda aripiprazol'ün 10-30 mg/gün doz aralığında etkili olduğu gösterilmiştir. Günlükmaksimum doz 30 mg'ı aşmamalıdır.

Bipolar manide

ARİPA, öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak verilmelidir, başlangıç dozu genellikle günde 15 veya 30 mg'dır. Eğer gerekliyse, doz ayarlaması 24 saatten dahakısa sürede yapılmamalıdır. Antimanik etkililiği (3-12 hafta) 15-30 mg/gün doz aralığı içinklinik çalışmalarla ispatlanmıştır. 30mg/gün'ün üzerindeki dozların güvenliliği klinikçalışmalar ile değerlendirilmiş değildir.

Bipolar I bozuklukta yeni mani epizodlarımn önlenmesi

Aripiprazol kullanan hastalarda manik epizodlann tekrarlanmasını engellemek için, tedaviye aynı dozla devam edilmelidir. Doz azaltılmasını da içeren günlük doz ayarlamalarında, klinikdurum göz önünde bulundurulmalıdır.
Pcdiatrik popülasyon

Ergenlerde (İS-17 yaş) şizofreni

Önerilen doz öğünlerin zamanı dikkate alınmaksızın günde tek doz olarak 10 mg/gün'dür. Düşük dozda tedaviye başlanıp yetişkinler için önerilen 10 mg/gün'iük doza kademeli olarakçıkılabilir. Uygun olduğunda, birbirini takip eden doz artışları, günlük maksimum doz 30 mg'ıgeçmeyecek şekilde, 5 mg'hk dozlarla uygulanmalıdır.
ARİPA® 10-30 mg/gün doz aralığında etkilidir. Günlük 10 mg'ı aşan dozlardaki etkinliği, ergenlerde çalışılmamıştır ancak bazı hastalar yüksek dozdan fayda görebilirler.
Uygulama şekli Ağız yoluyla alınır.
ARİPA® Tablet aç veya tok kamına yeterli miktarda (Örneğin bir bardak) su ile alınır, özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Karaciğer yetmezliği: Hafif-orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması önerilmemektedir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda mevcut veriler,tavsiyede bulunmak için yetersizdir. Bu hastalarda, dozlama dikkatli bir şekildedüzenlenmelidir. Buna ek olarak, 30 mg'ltk maksimum günlük doz, şiddetli karaciğerbozukluğu olan hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır

(bkz; bölüm 5.2).

Pedlyatrik popfllasyon: ARİPA®'nın 13 yaşm altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmediğinden kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon: 65 yaş ve üzerindeki hastalarda ARİPA®'mn etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonun yüksek hassasiyetinden dolayı, klinik faktörler uygunolduğu zaman daha düşük başlangıç dozu düşünülmelidir

{bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet: Kadın hastalarda erkek hastalardan daha farklı bir doz ayarı gerekmez.
CYP2D6 veya CYP3A4^tü inhibe eden veya CYP3A4*ü indükleyen ilaçlan kullanan hastalarda (bkz; bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşimşekilleri):

Güçlü CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörleri ile eş zamanlı olarak aripiprazol alan hastalarda dozun ayarlanması:

AripiprazolÜn güçlü bir CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile eş zamanlıolarak uygulanması durumunda, aripiprazol dozu alışılmış olan dozun yarısına indirilmelidir.CYP3A4 veya CYP2D6 inhibitörü ile kombine tedaviye son verildiğinde, aripiprazol dozu
tekrar yükseltilmelidir,

(bkz. bölüm 4.5)

Güçlü CYP3A4 indükleyicileri kullanan hastalarda dozun ayarlanması:(bkz. bölüm 4.5)

CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerini inhibe eden çok sayıda ilaçla eş zamanlı olarak tedavi gören hastalarda günlük dozun, normal dozun

%

25'ine kadar azaltılması göz önündebulundurulmalıdır.
CYP2D6'yı iyi metabolize edemediği bilinen hastalarda aripiprazol dozu başlangıçta normal dozun yansına (% 50) indirilmeli, daha sonra iyi bir klinik yanıt alabilecek şekildeayarlanmalıdır. Bir CYP3A4 inhibitörü uygulanan, iyi metabolize edemeyen hastalardaaripiprazol dozu, normal dozun çeyreği kadar (% 25) olmalıdır.

4*3. Kontrendikasyonlar

Aripiprazole veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4* Özel kullanım uyanları ve önlemleri

Antipsikotik tedavi sırasında, hastanın klinik durumunun düzelmesi birkaç günden birkaç haftaya kadar sürebilir. Bu dönem boyunca hastalar yakından gözlenmelidir.

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

İntihar:

Psikotik hastalıklarda ve duygudurum bozukluklarında intihar eğilimi görülmesi doğaldır ve bazı durumlarda, aripiprazolü de içeren antipsikotik tedaviye başlanmasından yada tedavinin kesilmesinden hemen sonra intihar eğilimi görüldüğü bildirilmiştir (bölüm 4.8'ebakınız). Yüksek risk altındaki hastaların yakından gözlenmesi antipsikotik tedaviye eşliketmelidir. Bpidemiyolojik çalışmaların sonuçlan, şizofrenisi olan hastalarda, diğerantipsikotiklerle karşılaştırıldığında aripiprazol ile daha yüksek intihar eğilimi riskiolmadığını göstermiştir. Aripiprazol iyi hasta uygulamasına uyumlu olacak şekilde, doz aşımriskini azaltmak için, en düşük miktarda reçete edilmelidir.

Tardif diskinezi:(bkz; bölüm 4.8).

Nörolepiik malign sendrom:(bkz; bölüm 4.8).

Nöbet:

Klinik çalışmalarda, aripiprazol ile tedavi sırasında nadir nöbet vakalan raporlanmıştır. Bu sebepte, nöbet bozukluğu hikayesi ya da nöbetle ilişkilendirilen durumlarıolan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz; bölüm 4.8).

Yaşlı hastalarda demansla ilişkili psikoz:

Mor (alit ede artış:

Aİzheimer hastalığı ile ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda gerçekleştirilen Uç adet plasebo kontrollü aripiprozol çalışmasında (n= 938; ortalama yaş: 82.4; aralık: 56-99yaş), aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ölüm riski dahayüksek bulunmuştur. Aripiprazol ile tedavi edilen hastalann ölüm oranı, oranın %1.7 olduğuplasebo grubu ile karşılaştırıldığında %3.5'tur. Ölüm nedenleri çeşitli olmakla birlikte,ölümlerin büyük bir kısmının kardiyovasküler (ör.kalp yetmezliği, ani ölüm) veya enfeksiyon(ör. pnömoni) gibi nedenlerle olduğu görülmüştür.

Serebrovasküler advers olaylar:

Aynı çalışmalarda, hastalarda ölümler dahil serebrovasküler advers olaylar (ör. inme, geçici iskemik atak) bildirilmiştir (ortalama yaş: 84 yaş; aralık: 7888 yaş). Toplamda, bu çalışmalar boyunca plasebo ile tedavi edilen hastaların %0.6'lıkkısmına karşılık aripiprazol ile tedavi edilen hastalann %1.3*ünde serebrovasküler adversolaylar bildirilmiştir. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildir. Bununla birlikte, buçalışmalardan biri olan sabit doz çalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalarda görülenserebrovasküler advers olaylar için istatistiksel olarak anlamlı bir doz yanıt ilişkisi vardır.ARİPA® demansla ilişkili psikozu olan hastalann tedavisinde onaylı değildir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus:

Aripiprazol dahil atipik antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi ve diyabet bildirilmiş, bazı vakalarda hipergliseminin aşırı derecedeolduğu ve ketoasidoz, hiperosmolar koma veya ölüm ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.Hastalann şiddetli komplikasyonlara eğilimine sebep olabilen risk faktörleri obezite veailesinde diyabet hikayesi olan hastaları kapsar. Aripiprazol ile gerçekleştirilmiş klinikçalışmalarda, hiperglisemi bağlantılı advers olaylann (diabeti de içeren) insidans oranlarındaya da anormal glisemi laboratuvar değerlerinde plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlıfarklılıklar gözlenmemiştir. Aripiprazol ile ya da diğer atipik antipsikotik ajanlarla tedaviedilen hastalarda hiperglisemi bağlantılı advers olaylar için doğrudan karşılaştırmalara izinverecek kesin risk tahminleri mevcut değildir. AripiprazoPü de içeren diğer atipikandpsikotikierle tedavi edilen hastalar hipergliseminin belirti ve bulgularına karşı (poiidipsi,poliüri, polifaj ve zayıflık) ve diabetes mellitus teşhisi konmuş ya da diabetes mellitus riskfaktörleri olan hastalar glikoz kontrolünün kötüleşmesi ihtimaline karşı düzenli olarakizlenmelidir.

Kilo artışı;(bkz; bölüm 5.1).

Kardlyovasküler advers olaylar:

Aripiprazol, bilinen kardiyovasküler hastalığı (miyokard infarktüsü ya da iskemik kalp hastalığı hikayesi, kalp yetmezliği ya da iletim anormallikleri),serebrovasküler hastalığı ya da hipotansiyona neden olabilecek durumları (dehidratasyon,hipovolemi ve antihipertansif ilaçlarla tedavi) ya da akselere veya malign dahil olmak üzerehipertansiyonu olduğu bilinen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Antipsikotik ilaçlar ile tedavide venöz tromboemboli (VTE) vakaları rapor edilmiştir. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastalarda VTE riski oluşabileceğinden, ARİPA® ile tedavisırasında ve öncesinde VTE için tüm olası risk faktörleri belirlenmeli ve koruyucu önlemleralınmalıdır.

İletim anormallikleri:

Aripiprazolün klinik deneylerinde, QT uzamasının görülme sıklığının plasebo ile karşılaştırılabilir olduğu görülmüştür. Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, ailesindeQT uzaması hikayesi olan hastalarda aripiprazol dikkatle kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon:

Potansiyel olarak aı-adreneıjik reseptör antagonist aktivitesi nedeniyle, aripiprazol ortostatik hipotansiyon ile bağlantılı bulunabilir. Yetişkin hastalarda(n=2467) yapılan piasebo-konttollü kısa süreli çalışmalarda ortostatik hipotansiyon ileilişkilendirilen advers etkilerin insidansı şöyledir: ortostatik hipotansiyon (plasebo %0.3;aripiprazol, %1); ortostatik sersemlik (plasebo, %0.3; aripiprazol, %0.5) ve senkop (plasebo,%0.4; aripiprazol, %0.5). 13-17 yaşlan arasındaki pediyatrik hastalarda (n=202) ise ortostatikhipotansiyon ile ilişkilendirilen advers etkilerin insidansı; ortostatik hipotansiyon (plasebo%0; aripiprazol %1.5); ortostatik sersemlik (plasebo %0; aripiprazol %1) ve senkop (plasebo%0İ aripiprazol %0.5) olarak görülmüştür. Klinik çalışmalarda oral aripiprazol ile tedaviedilen hastaların %0.8'inde (112/13,543) ortostatik hipotansiyon görülmüştür.

Vücut sıcaklayart:

Aripiprazol dahil, antipsikotik ilaçların vücudun iç vücut sıcaklığını düşürme yeteneğini bozdukları düşünülmektedir. Aripiprazol, iç vücut sıcaklığında bir artışaneden olabilecek yoğun egzersiz, aşın sıcağa maruz kalma, antikolineıjik aktivitesi olanilaçlarla birlikte altmı ya da dehidratasyona maruz kalma gibi durumların söz konusuolabileceği hastalarda gereken özen gösterilerek reçetelenmelidir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı özofagus dismotilitesi ve aspirasyon ile
ilişkİlendiriİmiştir. Aspirasyon pnömonisi riski olan hastalarda aripiprazol ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli kullanılmalıdır.

Laktoz:

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacıkullanmamaları gerekir.

Hipersensitivite:(bkz; bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi Ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aripiprazolün santral sinir sistemi üzerindeki sedasyon gibi istenmeyen etkilere sebep olan

(bkz; bölüm 4.8)

birincil etkileri göz önüne alındığında, ARİPA® santral etki gösteren diğerilaçlarla veya alkolle birlikte alındığı zaman dikkatli olunmalıdır. Aripiprazol, aı-adrenerjikreseptör antagonist aktivitesi nedeniyle bazı antihipertansif bileşiklerin etkisini artırmapotansiyeline sahiptir.
Eğer aripiprazol QT uzaması ya da elektrolit dengesinin bozulmasına sebep olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanırsa, dikkatli bir şekilde kullanmalıdır.

Başka ilaçların ARİPA® üzerindeki etkisi;

Gastrik asit blokörü ve H2 antagonisti olan famotidin, aripiprazolün emilim hızını düşürmektedir fakat bu etkinin klinik bağlantılı olduğu kabul edilmemektedir.
Aripiprazol, CYP1A enziminden bağımsız ancak CYP2D6 ve CYP3A4 enzimleri sorumluluğunda birden fazla yol ile metabolize edilir. Bu sebeple, sigara kullananlar içindozaj ayarlaması gerekmemektedir.
Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP2D6 inhibitörü (kinidin), Cmaks değişmeden kalırken aripiprazol EAA'sını %107 oranında arttırmıştır. Aktif metabolitolan dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %32 ve %47 oranında azalmıştır.Kinidinle birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normal dozun yaklaşık yarışmaindirilmelidir. Fluoksetin ve paroksetin gibi diğer kuvvetli CYP2D6 (kinidin) inhibitörierininde benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzer doz azaltması uygulanmalıdır.Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen klinik çalışmada, kuvvetli CYP3A4 (ketokonazol)inhibitörü, aripiprazolün EAA'smı ve Cmaks'mı sırasıyla %63 ve %37 oranında arttırmıştır.Dehidro-aripiprazolün EAA'sı ve Cmaks'ı sırasıyla %77 ve %43 oranında azalmıştır. YavaşCYP2D6 metabolizörleri, kuvvetli CYP3A4 inbitörü ile birlikte uygulandığında, hızlıCYP2D6 metabolizörlerine kıyasla, aripiprazolün yüksek plazma konsantrasyonları ilesonuçlanır. ARtPA^'mn ketakonazol ya da diğer kuvvetli CYP3A4 inbitörleri birlikteuygulandığı göz önüne alındığında, hastaya olan potansiyel yaran potansiyel risklerindendaha fazla olmalıdır. Ketokonazol ile birlikte uygulanması durumunda ARİPA® dozu, normaldozun yaklaşık yarışma indirilmelidir. Itrakonazol ve H1V proteaz inhibitörleri gibi diğerkuvvetli CYP3A4 inhibitörlerinin de benzer etkiler göstermesi beklenir ve bu yüzden benzerdoz azaltması uygulanmalıdır.
CYP2D6 ya da 3A4 inhibitorleri kombinasyon tedavisinden çekildiğinde» ARİPA® dozu eş zamanlı tedaviye başlanmadan önceki seviyeye kadar arttırılmalıdır.
Zayıf CYP3A4 (ör., diltiazem ya da essitalopram) ya da CYP2D6 inhibitörleri, ARİPA® ile birlikte uygulandığı zaman, aripiprazol konsantrasyonlarında bir miktar artış görülmesibeklenebilir.
Kuvvetli bir CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin ile birlikte kullanılmasını takiben, aripiprazolün tek başına (30 mg) uygulanmasına kıyasla aripiprazolün Cmaks ve EAA'sıgeometrik ortası sırasıyla %68 ve %73 daha düşüktür. Benzeri şekilde dehidro-aripiprazolünCmaks ve EAA'sınm karbamazepin ile eş kullanımından sonra geometrik ortası sırasıyla tekbaşına aripiprazol tedavisi görenlere göre %69 ve %71 daha düşüktür.
ARİPA® karbamazepin ile birlikte kullanıldığında, ARİPA® dozu iki katma çıkartılmalıdır. Diğer kuvvetli CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, rifabutin, fentoin, fenobarbital,primidon, efavirenz, nevirafm ve St. John's Wort gibi) de benzer etkiler göstermesi beklenirve bu yüzden benzer doz artışları uygulanmalıdır. Kuvvetli CYP3A4 indükleyicileri tedavidençekildiğinde, ARİPA® dozu önerilen doza indirilmelidir.
Famotidin, valproat veya lityumun aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde klinik bakımdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

ARİPA®*ın başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Klinik çalışmalarda, 10-30 mg/gün dozlarında aripiprazol, CYP2D6 (dekstrometorfan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol, varfarin), ve CYP3A4 (dekstrometorfan)substratlarınm metabolizması üzerinde hiç bir önemli etki göstermemiştir. Ayrıca, aripiprazolve dehidro-aripiprazol, CYPlA2*nin aracılığındaki metabolizmayı in vitro olarakdeğiştirebilecek bir potansiyel göstermemiştir. Bu nedenle, aripiprazolün klinik olarak önemlibir tıbbi ürünle bu enzimlerin aracılık ettiği bir etkileşime girmesi düşük bir ihtimaldir.Aripiprazol valproat, lityum veya iamotirijin ile beraber kullanıldığında, valproat, lityum veyalamotirijin konsantrasyonlarında klinik olarak önemli bir değişiklik meydana gelmemiştir.
Aripiprazol essitalopram veya venlafaksin ile eşzamanlı uygulandığında, essitalopram veya venlafaksin plazma konsantrasyonlarında klinik olarak önemli herhangi bir değişiklikolmamıştır.
Alkol: Birçok psikoaktif tedavilerde olduğu gibi hastalara ARİPA® kullanımı sırasında alkol alıntından kaçınmaları bildirilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyel! bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Hastalar aripiprazol tedavisi sırasında hamile kalırlarsa ya da hamile kalmayı planlıyorlarsa doktorlarına haber vermelidirler. İnsanlarda sınırlı deneyim olduğu için, ARİPA® hamilelikteyalnızca eğer beklenen yarar fetusa olan potansiyel zarardan daha fazlaysa kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi:

Aripiprazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Konjenita! anomaliler rapor edilmiştir, ancak aripiprazol ile ilgili nedensel ilişkisisaptanamamıştır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar da, gebelik, embriyonai/fötal gelişim,doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotİk ilaçlara maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ ekstrapiramidalsemptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar,ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenmebozukluklarım içeımektedir. Bu komplikasyonlar farklı şiddetlerde seyretmiş, bazı vakalardasemptomlar kendiliğinden düzelmiş, bazı vakalarda yenidoğanlann yoğun bakıma yatırılmasıgerekmiştir. Aripiprazol maruziyetine bağlı olarak bu olaylar çok nadiren bildirilmiştir.
ARİPA® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar aripiprazolün sütle atıldığını göstermektedir. İnsanlarda aripiprazolün süte geçişi ile ilgili iki bireysel vaka raporu yayımlanmıştır. Bu vakalardanbirinde aripiprazol, saptanamayacak kadar az ve diğerinde de matemal plazmakonsantrasyonunun yaklaşık

%

20'sindc bulunmuştur. Emzirmenin durdurulupduıdurulmayacağma ya da ARİPA® tedavisinin durdurulup durduramayacağına ilişkin kararverilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ARİPA® tedavisinin emziren anneaçısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyi azaltmamıştır (bkz; bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antipsikotik ilaçlarda olduğu gibi, aripiprazolün kendilerini olumsuz etkilemediğinden emin olana kadar motorlu araçlar da dahil tehlikeli makineleri kullanmamaları konusundauyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo-kontrollü çalışmalarda yaygın olarak raporlanan advers reaksiyonlar; akatizi ve bulantıdır: her biri oral aripiprazo! ile tedavi gören hastalanın

%

3'ünden daha fazlasındaortaya çıkmıştır.
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor)
Aşağıdaki yan etkiler, plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Ekstrapiramidal bozukluk, akatizi, tremor, sersemlik, uykululuk hali, sedasyon, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi*

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Dispepsi, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık, aşın tükürük salgılanması

Genel bozulduklar ve uygulama bölgesine İlişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk, endişe Yaygın olmayan: depresyon*
Aşağıdaki yan etkiler, aripiprazolü antidepresanlarla ilave tedavi olarak alan hastalarda plaseboya göre daha sıklıkla (>1/100 ) görülen veya medikal açıdan olası yan etkilerdir (*).

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Akatizi, uykululuk hali, sedasyon, sersemlik, dikkat dağınıklığı, ekstrapiramidal bozukluk

Solunum, toraks ve mediasten hastalıkları

Yaygın: Dispne

Göz hastalıkları

Yaygın: Görmede bulanıklık

Vasköler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon*

Gastrointestlnal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsiGenel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, sinirlilik hali

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: huzursuzluk, uykusuzluk
Ekstrapiramidal bulgular (EPS):

Şizofreni

- uzun süreli 52 haftalık kontrollü bir çalışmada, aripiprazol ile tedavi edilen hastalarda, Parkinson, akatizi, distoni ve diskinezi dahil olmaküzere, haloperidol ile tedavi edilenlere (57.3%) oranla daha düşük ortalama (25.8%) EPSgörülme sıklığı tespit edilmiştir. 26 haftalık uzun süreli kontrollü bir çalışmada, aripiprazol iletedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %19 ve plasebo ile tedavi gören hastalariçin ise %t 3.1 olarak bulunmuştur. Diğer bir 26 haftalık uzun süreli kontrollü çalışmada,aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %!4.8 ve olanzapin iletedavi gören hastalar için ise %15.1 olarak bulunmuştur.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar-12 haftalık kontrollü çalışmada aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %23.5 ve haloperidol ile tedavi gören hastalar için%53.3 olarak bulunmuştur. Diğer bir 12 haftalık kontrollü çalışmada arirpiprazol ile tedavigören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %26.6 ve lityum ile tedavi gören hastalar için ise%17.6 olarak bulunmuştur. Uzun süreli 26 haftalık idame fazının plasebo kontrollüçalışmasında, aripiprazol ile tedavi gören hastalar için EPS'nin görülme sıklığı %18.2 veplasebo ile tedavi gören hastalar için %İ5.7 olarak bulunmuştur.
Distoni: Klas Etkisi: Tedavinin ilk günlerinde yatkın bireylerde; distoni semptomları, kas grubunun uzatılmış anormal kasılması ortaya çıkabilir. Distonik semptomlar, boyunkaslarında spazm, bazen boğazda daralma, yutma güçlüğü, nefes almada güçlük, ve/veyadilde şişkinlik Bu semptomlar düşük dozlarda ortaya çıkabilirken, ilk jenerasyon antipsikotikilaçların daha yüksek dozlarında daha ciddi ve yüksek potenste ve daha sıklıkla oluşabilir.Akut distoni riskinin erkeklerde ve daha genç yaş gruplarında artığı gözlemlenmiştir.
Rutin İaboratuvar parametrelerinde ve lipid parametrelerinde (bkz; bölüm 5.1) potansiyel ve klinik olarak anlamlı değişiklikler meydana gelen hastaların oranlanmasıyla gerçekleştirilenaripiprazol ve plasebo arasındaki karşılaştırmalar medikal olarak anlamlı farklılıklarolmadığını göstermiştir. Genellikle geçici ve asemptomatik olan CPK (Kreatin Fosfokinaz)seviyesindeki artışlar, aripiprazol ile tedavi görenler için plasebo alanlarla karşılaştırıldığında%3.5 ve plasebo alanlarda

%

2.0'dir.
Diğer bulgulan Antipsikotik tedaviyle ilişkili olduğu bilinen ve aripiprazol ile tedavi sırasında bildirilmiş istenmeyen etkiler, nöroleptik matign sendromu, tardif diskineziyi, nöbetvakalanm, serebrovasküler advers olayları ve yaşlı demanslı hastalarda ölüm oranındakiartışı, hiperglisemi ve diyabeti içermektedir

(bkz; bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon:
Ergenlerde (13-17 yaş) Şizofreni:
Şizofrenisi olan 302 ergenin (13-17 yaş) dahil olduğu kısa dönem plasebo kontrollü klinik çalışmalarda yan etki sıklık ve tipleri yetişkinler ile benzerdir; ancak sadece aşağıdakidurumlar aripiprazol alan ergenlerde, aripiprazol alan yetişkinlere göre (ve plaseboya göre)daha sıklıkla rapor edilmiştir: somnolans/sedasyon ve ekstrapramidal bozukluklar çok sıklıklaç>l/10), ve ağız kuruluğu, iştah artışı ve ortostatik tansiyon sıklıkla (>l/100, < 1/10) raporedilmiştir.

Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor Lökopeni, nötropeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Bilinmiyor: Alerjik reaksiyonlar (öm; anafılaktik reaksiyonlar, dilde şişkinlik, dilde ödem, yüzde şişlik, pruritus veya ürtiker dahil anjiyoödem)
Endokrin hastalıkları
Bilinmiyor: Hiperglisemi, diabetes mellitus, diabetik ketoasidoz, diabetik hiperosmolar koma
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor Kiloda artış, kiloda düşüş, anoreksi, hiponatremi
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Ajitasyon, sinirlilik, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve intihar vakaları

(bkz; bölüm 4.4)

Sinir sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Konuşma güçlüğü, NMS (nöroleptik malignant sendrom), grand mal konvülziyon Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek: Uzun QT sendromu, ventriküler aritmi, ani ölüm, kalp durması, torsades de pointes, bradikardi

Vasküler hastalıklar

Bilinmiyor: Senkop, hipertansiyon, venöz tromboemboli (pulmoner emboli ve derin ven trombozunu içerir.)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Bilinmiyor: Orofaringeal spazm, laringospazm, aspirasyon pnömonisi

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Pankreatit, disfaji, karın rahatsızlığı, mide rahatsızlığı, diyare Hepato-bilier bozukluklar
Bilinmiyor: Hepatit, sanlık, Aianin Aminotransferanz seviyelerinde (ALT) yükselme, Aspartat Aminotransferanz seviyelerinde (AST) yükselme, Gama Glutamil Transferaz (GGT)seviyelerinde yükselme, alkalin fosfataz seviyelerinde yükselme

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Döküntü, fotosensitive reaksiyonlar, alopesi, hiperhidröz

Kas-iskclet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Rabdomiyoliz, miyalji, kas-iskclet sertliği

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Oriner inkontinans, üriner re tansiyon
Genito-üriner sistem bozuklukları
Bilinmiyor: Priapizm

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor Vücut ısısında bozukluk (hipotermi, pireksi gibi), göğüs ağrısı, periferal ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor: Kreatinin Fosfokinaz seviyelerinde yükselme, kan glukozunda yükselme, kan giukozunda değişiklikler, glikozite hemoglobinde yükselme

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

imanlardaki deneyim:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde, kazam veya kasti, tek başına aripiprazol ile yetişkinlerde görülen tahmini olarak 1260 mg'a kadarki akut doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Aripiprazol doz aşımına bağlı olarak bildirilmiş belirti ve bulgulararasında letarji, yüksek tansiyon, uyku hali, taşikaıdi ve kusma bulunmaktadır. Ayrıca,çocuklarda tek başına aripiprazol ile 195 mg'a kadarki kazara doz aşımında ölümcül birdurumla karşılaşılmamıştır. Tıbbi açıdan ciddi olan belirti ve semptom olarak somnolans vegeçici bilinç kaybı bildirilmiştir. Hastane ortamında değerlendirilen hastalarda vital bulgular,laboratuvar değerlendirmeleri veya EKG açısından klinik olarak ciddi advers değişikliklergözlenmemiştir.

Tedavi:

Doz aşımı tedavisi destekleyici tedavi üzerinde yoğunlaşmalıdır; yeterli bir havayolu» oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı ve belirtiler tedavi edilmelidir. Çoklu ilaç alımıihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Dolayısıyla kardiyovasküler izleme hemenbaşlatılmalı ve muhtemel aritmileri tespit etmek için sürekli elektrokardiyografıkmonitörizasyon yapılmalıdır. Kesinleştirilen ya da şüphelenilen herhangi bir aripiprazol dozaşımı sonrası, yaktn medikal gözetim ve izleme hasta iyileşene kadar devam etmelidir.
Aripiprazolden bir saat sonra uygulanan aktif kömür (50 g) aripiprazolün EAA'sını % 51 ve Cmaks'mı % 41 oranlarında düşürmüştür ki, bu da kömürün doz aşımı tedavisinde etkinolabileceğini gösterir.
Her ne kadar aripiprazol doz aşımının tedavisinde hemodiyalizin etkisi hakkında hiç bir bilgi yoksa da, aripiprazolün böbreklerden değişmeden atılmaması ve plazma proteinlerine yüksekoranda bağlanması nedeniyle hemodiyalizin yarar sağlaması olası değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZFXLİKLER5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATCkodu: N05AX12

Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ ve serotonin 5HTı_a reseptörlerindeki parsiye! agonist etki ile serotonin 5HT₂ reseptöründeki antagonist etkinin bir bileşimi ilebaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopamineıjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İn vitro, aripiprazol, dopamin D2 ve D3, serotonin 5HTı_a ve 5HT2a reseptörlerine yüksek afınite ile ve dopamin D4, serotonin 5HT_2c ve 5HT7, alfaı-adreneıjik ve histamin Hı-reseptörlerine ise orta derecede afınite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alımbölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kaydadeğer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olanetkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkilerini açıklayabilir.
2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptör ligandı olan 1 !C-raklopridin pozitron emisyontomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarakyavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi

Yetişkinlerde şizofreni:
Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.
ARİPA*, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıtveren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30)önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içerenikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlarhaloperidolden daha fazla iyileşme sağladığını göstermiştir.
26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57olarak bulunmuştur.
Ergenlerde şizofreni (13>I7 yaş):
Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.
Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. 314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinlekarşılaştırıldığında (N- 45, ya da hesaplanabilir hastaların %33'üdür) aripiprazol grubunda(N= 18, ya da hesaplanabilir hastaların %13'üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastadabaşlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama80.5 kg için en az 5.6 kg artış).
Lipid parametreleri: Yetişkinlerde placebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDLdüzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.
Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmoi/l); yüksek düzeye (> 6,22 mmol/1) değişikliğin insıdansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/1 (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11mmol/1 (95% CI: -0.148, -0.066)'dır.
Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/1); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.11 mmol/1 (95% Cl: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07mmol/1 (95% CI: -0.148,0.007)'dir.
HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/I); düşük düzeye (< 1,04 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.03 mmol/1 (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/1 (95% CI: -0.056, -0.022)'dir.
Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/1); yüksek düzeye (>4,14 mmol/1) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için

%

0,7 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.09 mmol/1 (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/1 (95%CI: -0.116, -0.0l2)'dir.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolünmanik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunugöstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayanhastaları kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarda gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstünetkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar 1 Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. Haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir veetkinin sürekliliği 12.haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıcaaripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftadalityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmenyanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmadaaripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veyavalproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce arirpiprazo! ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada,aripiprazol, bipolar epizodlarıntn tekrarlanmasının önlenmesinde plaseboya göre üstünlükgöstermiştir ancak depresyon epizodlannın tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göreüstünlük göstermemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazotün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzerbulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir, doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizmasıminimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87'dir. Aripiprazolünbiyoyararianımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg'dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine%99'dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Bivotransformasvon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon.

in vitro

çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludurve N-dealkila$yon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskınolan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol,plazmadaki aripiprazol EAA'sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39'unu temsil etmektedir.

Eliminasvon:

Aripiprazolün ortalama elİminasyon yan Ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.
Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg'dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
[^l4C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27'si idrarda ve

%

60'ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1 'inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18'i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Do&usallık/Dotyusal Olmayan Durum

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):
Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolOn 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.
Yaşlılarda:
Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonunyaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.
Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir biretkisi yoktur.
Sigara Kullanımı ve Irk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığımgöstermiştir.
Böbrek Hastalığı:
Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazot ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.
Karaciğer Hastalığı:
Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolünfarmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığım göstermiştir fakat sadece Kategori Ckaraciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgilideğerlendirme yapmak için yetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisitc, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalıolan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlarşunlardır sıçanlarda 104 hafta 20 ilâ 60 mg/kg/glin'den sonra (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 6,5 ilâ 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofıisinpigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün'de(maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya damg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlardaartış ve kombine adrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Aynca, tekrarlanan 25 ilâ 125mg/kg/gün oral dozlanndan sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ilâ81 katı), aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarınm çökmesinin bir sonucuolarak maymunlann safrasında safra taşlan oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için» günde 30 mg klinik dozdahidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlannın insan safrasındaki konsantrasyonları,maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlannın % 6'sından daha yüksek değildir ve

in vitro

solubilite ümitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek dozinsanlarda önerilen dozun 7 katıdır.
DNA zararı ve onanmım, gen mutasyonlannı ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.
Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyastanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişimüzerine yan etkiler gözlenmemiştir.
Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA'ya bağlı olarak) veönerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA'smın 3-11 katı maruziyeteneden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişimtoksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda matemal toksisite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Kırmızı demir oksit (E 172)
Mısır nişastası Mikrokristalin selülozHidroksipropil selülozMagnezyum stearat

62.Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6J. Raf ömrü

24 ay
6.4. Saklamaya yönelik Özel tedbirler25°C' nin altındaki oda sıcaklığtnda saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriğiAlu/Alu folyo blisterde 28 Tablet
6.6* Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği* ve 'Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİAli Raıf İlaç San. A.Ş.
Yeşilce Mahallesi Doğa Sokak No:4
34418 Kağıthane/İSTANBUL Tel: 0212 316 78 00Faks: 0212 316 78 78
8. RUHSAT NUMARASI
231/76
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 09.05.2011 Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÖB'ÜN YENİLENME TARİHİ10.07.2013