Rasilez 300mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Aliskiren

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RASILEZ® 300 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Aliskiren hemifumarat 331.50 mg (300mg aliskirene eşdeğer bazda)

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tabletler.
Açık kırmızı renkli, bikonveks, oval, bir yüzünde 'IU', diğer yüzünde 'NVR' basılı tabletler

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

RASILEZ, esansiyel hipertansiyonun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

RASILEZ için önerilen doz, günde bir kez 150 mg'dır. Kan basıncı yeterli derecede kontrol edilemeyen hastalarda doz, günde bir kez 300 mg'a çıkarılabilir.
Rasilez tek başına veya diğer antihipertansif ajanlarla kombinasyon halinde kullanılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi günde bir kez 150 mg ile başlatıldıktan sonra, 2 hafta içinde büyük ölçüde maksimum etkinin %85-90'ı oluşur.

Uygulama şekli:

RASILEZ tek başına ya da başka antihipertansif ajanlarla kombine edilerek kullanılabilir. RASILEZ, hafif bir öğün ile birlikte günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte alınmalı,yüksek yağ içerikli besinler ile birlikte alınmamalıdır.
RASILEZ, greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği (GFR < 60/ml/min/1.73m²) bulunan hastalarda aliskiren bazlı tedavi durdurulmalı ve aliskirenle yeni bir tedaviye başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila ciddi derecede karaciğer bozukluğu (bkz. bölüm 5.2) olan hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin yetersiz olması nedeniyle RASILEZ'in çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

RASİLEZ, • Etkin madde aliskirene ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı alerjisiolanlarda,
• Aliskiren ile anjiyoödem öyküsünde,
• Herediter ya da idiyopatik anjiyoödemde,
• Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde (bkz. bölüm 4.6)
• Aliskirenin, yüksek potense sahip Pgp inhibitörü olan siklosporin ve diğer potent Pgpinhibitörleri (kinidin) ile eşzamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 4.5),
• Aliskiren ile birlikte kullanıldığında mikrozomal enzim inhibisyonu yaparak aliskireninkan seviyesini artıran ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, telitromisin, eritromisin veamiodaron ile birlikte kullanımı,
• Tip 1 ve Tip 2 diyabetli hastalarda, aliskirenin Anjiyotensin Reseptör Blokerleri (ARB)veya Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı,
• Böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/min/1.73 m ) bulunan hastalarda aliskirenin ARB veyaADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-anjiyotensin aldosteron sistemini (RAS) inhibe eden diğer ilaçları kullanmakta olan hastalar ve/veya renal fonksiyonları azalmış ve/veya diyabeti olanlar, aliskiren tedavisisüresince artmış bir hiperkalemi riski altındadırlar.
Aliskiren, ciddi konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (New York Kalp Birliği [NYHA] fonksiyonel sınıf III-IV).
Şiddetli ve inatçı diyare olması durumunda RASILEZ tedavisi durdurulmalıdır.
Anafilaktik reaksiyonlar ve anjiyoödem:
RAS üzerinde rol oynayan diğer ajanlarla olduğu gibi, aliskiren ile tedavi gören hastalarda da anjiyoödem ya da anjiyoödeme işaret eden semptomlar (yüz, dudaklar, boğaz ve/veya dildeşişme) gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz.,Bölüm 4.8).
Pazarlama sonrası deneyimden bilinmeyen sıklıkta anafilaktik reaksiyonlar bildirilmiştir. Aşırı duyarlılığa yatkın hastalarda özel dikkat gereklidir. Hastalar tedaviyi derhal bırakmalı vealerjik reaksiyonu düşündüren tüm belirtileri (özellikle nefes alma veya yutkunmada güçlük,yüzde, uzuvlarda, gözlerde, dudaklarda veya dilde şişlik) hekimlerine bildirme konusundabilgilendirilmelidir. Uygun tedavi ve takip önlemleri başlatılmalıdır.
Bu hastaların bir kısmı anjiyoödem öyküsü ya da anjiyoödeme işaret eden semptomlara sahiptir; bazı vakalarda bu durum, RAS blokerleri ADE inhibitörleri ya da ARB'ler de dahilolmak üzere anjiyoödeme neden olabilen diğer ilaçların kullanımını takiben ortaya çıkmıştır(bkz. Bölüm 4.8).
Anjiyoödem öyküsü olan hastaların, aliskiren ile tedavi sırasında anjiyoödem gelişme riski artabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.8). Dolayısıyla, anjiyoödem öyküsü olan hastalara aliskirenreçete edilirken dikkatli olunmalı ve bu tip hastalar özellikle tedavinin başlangıcında olmaküzere tedavi sırasında (bkz. Bölüm 4.8) yakından takip edilmelidir.
Anjiyoödem gerçekleşirse, RASILEZ derhal kesilmeli; belirti ve semptomlar için tam ve kesin bir çözüm oluşana kadar uygun tedavi ve izleme sağlanmalıdır. Gırtlağın tutulumundaadrenalin uygulanmalıdır. Ayrıca, hava yolu sürekliliğinin sağlanması için gerekli önlemleralınmalıdır.
Semptomatik Hipotansiyon Riski:
Aşağıdaki durumlarda RASILEZ tedavisine başlandıktan sonra semptomatik hipotansiyon ortaya çıkabilir:
• Belirgin hacim tükenmesi olan hastalar veya
• Tuz tükenmesi olan hastalar veya
• RAAS üzerinde etkide bulunan diğer ajanlarla birlikte aliskirenin kullanılması (bkz.bölüm 8 Etkileşim)
Hacim veya tuz tükenmesi; RASILEZ uygulanmadan önce düzeltilmeli ya da tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.
Önceden renal bozukluğu olan hastalar :
Klinik çalışmalarda RASILEZ; şiddetli böbrek yetmezliği (kadınlarda kreatinin >150 pmol/L ya da 1.70 mg/dl ve erkeklerde >177 pmol/L ya da 2.00 mg/dl ve/veya tahmini glomerülerfiltrasyon oranı (GFR) <30 ml/dak), diyaliz öyküsü, nefrotik sendrom ya da renovaskülerhipertansiyonu olan hastalarda araştırılmamıştır.
Şiddetli renal bozukluğu (GFR < 30 mL/dak) olan hastalarda tek başına veya RAS üzerinde etki gösteren diğer bir ajanla eşzamanlı aliskiren kullanımından kaçınılmalıdır.
RAS üzerine etkili diğer ajanlarda olduğu gibi, böbrek yetmezliğine zemin hazırlayan hipovolemi (örneğin; kan kaybı, şiddetli ve uzun süren ishal, uzun süren kusma v.b.nedeniyle), kalp, karaciğer ya da böbrek hastalığı gibi koşulların varlığında, aliskiren dikkatlekullanılmalıdır. Pazarlama sonrası deneyimde, aliskiren kullanan risk taşıyan hastalarda,tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olabilen akut böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Böbrekyetmezliği ile ilişkili herhangi bir belirtigörüldüğünde, aliskiren derhal kesilmelidir.
Renal arter stenozu olan hastalar:
Tek ya da çift taraflı renal arter stenozu olan veya yalnız bir böbrekte stenozu bulunan hastalarda RASILEZ kullanımına ilişkin herhangi bir kontrollü klinik veri mevcut değildir.
Ancak, RAS üzerinde rol oynayan diğer ajanlarla olduğu gibi, renal arter stenozu olan hastalar aliskiren ile tedavi edildiğinde, akut böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere renalfonksiyon bozukluğu için artmış bir risk söz konusudur. Bu nedenle, bu hastalarda dikkatliolunmalıdır. Böbrek yetmezliği gerçekleşirse, tedavi kesilmelidir. RAS'ı etkileyen diğerilaçlar tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan hastalarda kan üresi ve serumkreatinini artırabileceğinden, bu hastalarda dikkat gösterilmelidir.
Renal fonksiyon bozukluğu / Serum elektrolit değişiklikleri açısından risk:
RAS üzerinde etki gösteren diğer ajanlar ile olduğu gibi, aliskiren serum potasyum, kreatinin ve kan üre azotunu artırabilir. Serum potasyumundaki artışlar RAS üzerinde etki gösterendiğer ajanlar ve seçici siklooksijenaz-2 inhibitörlerinin (COX-2 inhibitörleri) eşzamanlıkullanımı veya NSAİİ'lerin kullanılması ile alevlenebilir. Diyabetli hastalar aliskiren tedavisisırasında hiperkalemi açısından artmış bir risk taşımaktadır (bkz. Bölüm 4.5.).
Aliskiren ve diğer RAS ajanlarını veya NSAİİ'leri eşzamanlı olarak kullanan hastalarda ya da önceden mevcut olan renal bozukluk, diyabet veya hipovalemi, kalp yetmezliği ya dakaraciğer hastalığı gibi renal fonksiyon bozukluğuna yatkınlaştıran diğer hastalıkları olanhastalarda renal fonksiyonda kötüleşme meydana gelebilir.
Rasilez ile tedavinin başlangıcında ve ardından periyodik olarak olası elektrolit (potasyum) dengesizliklerini tespit etmek üzere yakın serum elektrolit takibi önerilmektedir.
Orta güçte Pgp inhibitörleri:
300 mg aliskirenin 200 mg ketokonazol ya da 240 mg verapamil ile eşzamanlı olarak uygulanması aliskiren EAA (eğri altı alan)'sında sırasıyla %76 ve %97 artışa yol açmıştır. Bunedenle aliskiren, ketokonazol ya da verapamil gibi orta dereceli Pgp inhibitörleri ile birlikteuygulanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:
Steroidal olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):
Yetersiz renal fonksiyonu olan bazı hastalarda (susuz kalmış hastalar ya da yaşlı hastalar), aliskirenin NSAİİ'lerle eş zamanlı kullanımı, olası akut böbrek yetmezliği de dahil olmaküzere, renal fonksiyonda genellikle geri dönüşlü olan daha ileri bozulmalarla sonuçlanabilir.Bu nedenle, aliskirenin NSAİİ'lerle kombinasyonu, özellikle yaşlılarda dikkatgerektirmektedir. Eşzamanlı NSAİİ uygulaması aliskiren dahil RAS üzerinde etki gösterenajanların antihipertansif etkisini azaltabilir.
Potasyum ve potasyum tutucu diüretikler:
RAS'ı etkileyen diğer ilaçların kullanımıyla elde edilen deneyime dayanılarak, potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuz katkıları ya da serum potasyumdüzeylerini yükseltebilecek diğer ilaçların (ör. heparin) aliskiren ile eş zamanlı kullanımıserum potasyum düzeylerinde yükselmeye sebep olabilir. Eş zamanlı ilaç kullanımıgerektiğinde dikkat edilmesi tavsiye edilir ( bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAS) İkili Blokajı :
Aliskirenin, ADE inhibitörleri veya ARB'ler gibi RAS üzerinde etki gösteren diğer ajanlarla eşzamanlı olarak kullanımı, monoterapi ile karşılaştırıldığında, hipotansiyon, hiperkalemi veböbrek fonksiyonundaki değişiklikler (akut böbrek yetmezliği dahil) açısından artmış birriskle ilişkilendirilmiştir. Aliskiren ve RAS'yi etkileyen başka ajanlar alan hastalarda kanbasıncı, böbrek fonksiyonu ve elektrolitlerin takip edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5)
Tip 2 diyabetik hastalarda aliskirenin bir ARB veya bir ADE inhibitörü ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 5 ) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardakullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5) .
Furosemid:
Aliskiren ve furosemidin oral yoldan eşzamanlı olarak uygulanmasının, aliskiren farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır; fakat furosemide olan maruziyetazalmıştır. Aliskiren (300 mg/gün) furosemid (20 mg/gün) ile birlikte uygulandığında,furosemidin EAA ve C_maks değerleri sırasıyla %28 ve %49 oranında düşmüştür. Kalpyetmezliği olan hastalarda, eşzamanlı aliskiren (300 mg/gün) uygulaması, oral furosemidin(60 mg/gün) plazma AUC ve C_maks değerlerini sırasıyla %17 ve %25 azaltmış ve 24 saatliküriner furosemid atılımını %29 düşürmüştür. Aliskiren (300 mg/gün) ve furosemidin (60mg/gün) birlikte uygulanması sırasında, tek başına furosemid ile karşılaştırıldığında ürinersodyum atılımı ve idrar hacmi ilk 4 saat içinde sırasıyla %31 ve %24 azalmıştır. Aliskiren150 mg/gün ile furosemid farmakokinetiği ve etkililiğinde daha küçük değişikliklergözlenmiştir ve bunlar istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır. Aliskiren 150 mg veya 300 mgile eşzamanlı uygulama ile karşılaştırıldığında tek başına furosemid uygulaması sırasındakararlı durumda toplam idrar hacmi ve 24 saatlik dönemde üriner sodyum atılımındaistatistiksel olarak anlamlı farklılıklar görülmemiştir. Tek başına furosemid ile tedavi edilmişhastaların kilosu (ortalama = 83.4 kg) ile karşılaştırıldığında furosemid ve aliskirenle (150 mgaliskirenle ortalama = 83.6 ve 300 mg aliskirenle ortalama = 84.6 kg) eşzamanlı olarak tedaviedilmiş hastaların kilosunda istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik meydana gelmemiştir.Bu nedenle hem aliskiren hem de furosemid ile tedavi edilen hastalarda furosemid veyaaliskiren tedavisi başlatılırken veya dozu ayarlanırken furosemidin etkilerinin izlenmesiönerilmektedir.
Farmakokinetik etkileşimler:
RASILEZ'in, hipertansiyon ve diyabet tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlarla bilinen bir klinik etkileşimi bulunmamaktadır.
Klinik farmakokinetik çalışmalarda araştırılan bileşikler arasında asenokumarol, atenolol, selekoksib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, ramipril ve hidroklorotiyazid yeralmaktadır. Bu bileşiklerle herhangi bir etkileşim tanımlanmamıştır.
Aliskirenin valsartan ()%28), metformin ()%28), amlodipin (|%29) ya da simetidin (|%19) ile birlikte uygulanması, aliskirenin C_mak_s ya da EAA değerinde %20 ila %30 arasındadeğişikliğe neden olmuştur. Atorvastatin ile birlikte uygulandığında, kararlı durumdakialiskiren EAA ve C_mak_s değerleri %50 oranında artış göstermiştir. Aliskiren ile birlikteuygulama, atorvastatin, valsartan, metformin ya da amlodipinin farmakokinetik özellikleriüzerinde anlamlı bir etkiye yol açmamıştır. Sonuç olarak, aliskiren ya da aliskirenle birlikteuygulanan ilaçlar için doz ayarlaması gerekli değildir. Diğer yandan aliskiren bir ARB veyabir ADE inhibitörü ile eşzamanlı uygulanacağı zaman dikkatli olunması gerekmektedir.
Digoksin ve verapamilin biyoyararlanımı, RASILEZ ile hafif düşebilir.
İlk veriler, irbesartanın RASILEZ için EAA ve C_maks değerlerini düşürebileceğini düşündürmektedir.
P glikoprotein etkileşimleri:
Klinik öncesi çalışmalarda, MDR1/Mdr1a/1b (Pgp)'nin aliskirenin intestinal emilimi ve safrayla atılımına katılan en önemli dışa pompalama sistemi (efluks pompası) olduğusaptanmıştır. Yapılan bir klinik çalışmada, Pgp'nin bir indükleyicisi olan rifampisin aliskirenbiyoyararlanımını yaklaşık %50 azaltmıştır. Pgp uyaranları (St. John's Wort, rifampisin) bunedenle RASILEZ'in biyoyararlanımını azaltabilir. Aliskiren için araştırılmamış olmasınarağmen, Pgp'nin ayrıca çeşitli maddelerin dokuya alımını kontrol ettiği ve Pgpinhibitörlerinin plazmaya karşı doku konsantrasyonu oranını artırabileceği bilinmektedir. Bunedenle, Pgp inhibitörleri doku düzeylerini plazma düzeylerinden daha fazla artırabilir. Pgpbölgesindeki ilaç etkileşimleri için potansiyel, muhtemelen bu taşıyıcının inhibisyonderecesine bağlı olacaktır.
Güçlü Pgp inhibitörleri:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan tek dozlu bir ilaç etkileşim çalışması, siklosporinin (200 ve 600 mg) aliskiren 75 mg'ın C_maks değerini yaklaşık 2.5 katına, EAA değerini ise yaklaşık 5 katınaçıkardığını göstermiştir. Artış daha yüksek aliskiren dozlarında daha fazla olabilir. Sağlıklıgönüllülerde itrakonazol (100 mg) aliskirenin (150 mg) EAA ve Cmaks değerini sırasıyla 6.5ve 5.8 kat artırır. Bu nedenle, aliskirenin güçlü Pgp inhibitörleriyle eşzamanlı kullanımıkontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).
Orta güçte Pgp inhibitörleri:
Aliskiren'in (300 mg) ketokonazol (200 mg) ya da verapamil (240 mg) ile birlikte uygulanması aliskiren EAA'sında sırasıyla %76 ve %97 artışa yol açmıştır. 240 mgverapamilin 300 mg oral tek doz aliskiren ile birarada kullanilmasi aliskirenin EAA ve Cmaksdegerlerini 2 katına kadar yükseltmiştir. Ketokonazol ya da verapamil varlığında aliskireninplazma düzeylerindeki değişikliğin, aliskiren dozu iki katına çıkarıldığında elde edilecekaralık içinde olması beklenmektedir; 600 mg ya da önerilen en yüksek dozun iki katına kadarolan aliskiren dozlarının kontrollü klinik çalışmalarda iyi tolere edildiği saptanmıştır. Yine dePgp inhibitörlerinin doku konsantrasyonlarını plazma konsantrasyonlarından daha fazlaartırması beklenmektedir. Klinik öncesi çalışmalar aliskiren ve ketokonazolün birlikteuygulanmasının aliskirenin gastrointestinal emilimini artırıp, safra atılımını azalttığınıgöstermiştir. Bu nedenle, aliskiren ketokonazol ya da diğer orta güçte Pgp inhibitörleri(klaritromisin, telitromisin, eritromisin, amiodaron) ile uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Pgp substratları ya da zayıf inhibitörleri:
Atenolol, digoksin ya da simetidin ile ilgili herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. Atorvastatin (80 mg) ile uygulandığında kararlı durum aliskiren (300 mg) EAA ve C_maksdeğerleri %50 artmıştır.
CYP 450 etkileşimleri:
Aliskiren, CYP450 izoenzimlerini (CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A) inhibe etmez. Aliskiren, CYP3A4'ü indüklemez. Bu nedenle aliskireninbu enzimler tarafından inhibe edilen, indüklenen veya metabolize edilen ilaçlarla etkileşimibeklenmemektedir. Aliskiren sitokrom P450 enzimleri tarafından minimum düzeydemetabolize edilir. Bu nedenle, CYP450 izoenzimlerinin inhibisyonu veya indüksiyonunedeniyle de etkileşimler beklenmemektedir. Ancak, CYP3A4 inhibitörleri aynı zamandasıklıkla Pgp'yi etkiler. Bu nedenle, ayrıca Pgp'yi inhibe eden CYP3A4 inhibitörlerininbirlikte uygulanması sırasında artmış aliskiren maruziyeti beklenebilir (bkz. aşağıdaki P-glikoprotein etkileşimler).
Organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) inhibitörleri
Klinik öncesi çalışmalar aliskirenin organik anyon taşıyıcı polipeptidlerin bir substratı olabileceğine işaret etmektedir. Dolayısıyla eşzamanlı uygulama sırasında OATP inhibitörlerive aliskiren arasındaki etkileşimler için bir potansiyel mevcuttur (bkz. Greyfurt suyu ileetkileşim).
Greyfurt suyu:
Aliskirenle birlikte greyfurt suyunun birlikte alınması aliskirenin EAA ve Cmax değerlerinde azalmayla sonuçlanmıştır. 150 mg aliskirenle birlikte alındığında, aliskiren EAA'sında %61azalmaya ve 300 mg aliskirenle birlikte alındığında aliskiren EAA'sında %38 azalmaya nedenolmuştur. Bu azalmanın nedeni büyük olasılıkla, gastrointestinal kanalda greyfurt suyununOATP'i inhibe etmesidir. Dolayısıyla terapötik başarısızlık riski nedeniyle Rasilez ile birlikteve tedavi boyunca greyfurt suyu alınmamalıdır.
Varfarin:
Aliskirenin, varfarinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
Gıda alımı:
Yüksek yağ içerikli besinlerin RASILEZ emilimini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (İlk Trimester), D (2. ve 3. Trimester).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlaı/Doğııııı kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAS üzerinde etkili olan herhangi bir ilacı reçete eden sağlık profesyonelleri, çocuk sahibi olma potansiyeli olan kadınlara bu ajanların gebelik sırasındaki olası risklerini anlatmalıdırlar.Tedavisi sırasında gebelik tespit edilirse RASILEZ derhal kesilmelidir.

Gebelik dönemi

Aliskirenin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. RASILEZ, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildir (bkz. bölüm 5.3). RAS üzerinde doğrudan etkili olan diğerilaçların, ciddi fetal malformasyonlar ve yenidoğan ölümleriyle ilişkili olduğu görülmüştür.RASILEZ, RAS üzerinde doğrudan etkili olan tüm ilaçlar gibi, gebeliğin birinci trimesterisırasında kullanılmamalıdır ve gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesteri sırasında kontrendikedir(bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Aliskirenin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. RASILEZ, emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Bu nedenle emziren annelerde önerilmemektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Aliskirenin insan fertilitesi üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Sıçanlarda 250 mg/kg/güne kadar dozlarda üremeyi, prenatal gelişimi ve postnatal gelişimietkilenmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç kullanırken ya da makine işletirken, herhangi bir antihipertansif tedavi sırasında nadiren baş dönmesi ya da yorgunluk görülebilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik Profilinin Özeti:
RASILEZ 2300'den fazlası 6 aydan uzun bir süre, 1200'den fazlası 1 yıldan uzun bir süre tedavi görmüş olan 7800'den fazla hastada güvenlilik açısından değerlendirilmiştir. Adversolayların insidansı ile cinsiyet, yaş, vücut kütle indeksi, ırk ya da etnik köken arasında ilişkigözlenmemiştir. RASILEZ ile tedavi, 300 mg'a kadarki plaseboya benzer bir advers olaygenel insidansı ile sonuçlanmıştır. Advers olaylar genellikle hafif ve geçici nitelikte olmuş vetedavinin kesilmesini ender olarak gerektirmiştir. En sık görülen advers ilaç reaksiyonuishaldir.
Öksürük insidansının plasebo (%0.6) ve RASILEZ (%0.9) ile tedavi edilen hastalarda benzer olduğu gözlenmiştir.
Klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonları:
Klinik çalışmalarda gözlenen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Kullanılan MedDRA versiyonu 15.1'dir. Her bir sistem organ sınıfı içindeadvers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarınagöre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesinegöre sıralanmış olup, her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisi aşağıdakitanımlamaları temel almaktadır (CIOMS III):
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketletahmin edilemiyor).

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın:
Hiperkalemi

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın:
İshal

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın olmayan:
Deri döküntüsü
Seyrek:
Anjiyoödem

Kardiyak bozukluklar

Yaygın:
Baş dönmesi
Yaygın olmayan:
Palpitasyon

Kas - İskelet sistemi ve bağ doku bozuklukları

Yaygın:
Artralji
Laboratuvar test anormallikleri:
Kontrollü klinik çalışmalarda, standart laboratuvar parametrelerinde meydana gelen değişikliklerin RASILEZ uygulamasıyla ender olarak ilişkili olduğu görülmüştür. Hipertansifhastalarda yapılan klinik çalışmalarda RASILEZ'in, total kolesterol, yüksek yoğunluklulipoprotein kolesterol (HDL-C), açlık trigliseridi, açlık glukoz ve ürik asit düzeyleri üzerindeklinik açıdan önemli bir etki göstermediği saptanmıştır.
Hemoglobin ve hematokrit:
Hemoglobin ve hematokrit değerlerinde küçük düşüşler (ortalama düşüşler sırasıyla yaklaşık 0.05 mmol/l ve 0.16 hacim yüzdesi) gözlenmiştir. Tedavinin anemi nedeniyle kesildiği hiçbirhasta olmamıştır. Bu etki, RAS üzerinde etkili olan ADE inhibitörleri ve ARB'ler gibi diğerajanlarla da görülmektedir.
Serum potasyum:
Tek başına RASILEZ ile tedavi edilen esansiyel hipertansiyonlu hastalarda serum potasyum düzeylerindeki artışların önemsiz olduğu ve ender olarak gerçekleştiği gözlenmiştir. Ancak,diyabetik bir popülasyonda yapılan ve RASILEZ'in bir ADE İnhibitörü ile kombinasyonhalinde kullanıldığı bir çalışmada, serum potasyum düzeylerindeki artışların daha sık ortayaçıktığı görülmüştür (%5.5) (bkz. Bölüm 4.3).
Bu nedenle, RASILEZ kullanımı süresince böbrek hastalığı ve kalp yetmezliğinde elektrolitlerin ve renal fonksiyonların takibi önerilir. (bkz. Bölüm 4.4).
Spontan raporlar ve literatür vakalarından gelen advers ilaç reaksiyonları (sıklığı bilinmeyen):
Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, pazarlama sonrası deneyimde Rasilez ile spontan vaka raporları ve literatür vakaları yoluyla elde edilmişlerdir. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü kesin
olmayan bir popülasyondan isteğe bağlı olarak bildirilmiş olup, sıklıklarının güvenilir bir şekilde hesaplanması mümkün olmadığından sıklık sınıfı “bilinmiyor” şeklindetanımlanmıştır.
Kullanılan MedDRA Versiyonu 15.1'dir. Advers ilaç reaksiyonları MedDRA içinde sistem organ sınıflarına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde advers ilaçreaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göreaşağıda sıralanmıştır.

Immün sistem bozuklukları

Anafilaktik reaksiyonlar Aşırı duyarlılık reaksiyonlarıÜrtiker

Kardiyak bozukluklar

Periferik ödem

Vasküler bozukluklar

Hipotansiyon

Hepatobiliyer bozukluklar

Karaciğer bozukluğu*

Deri ve derialtı doku bozuklukları

Stevens Johnson sendromu toksik epidermal nekroliz (TEN) ve oral mukozal reaksiyonlar dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR'lar)
Prurit
Eritem

Renal ve üriner bozukluklar

Böbrek fonksiyon bozukluğu Böbrek yetmezliği

Tetkikler

Kan kreatininde artış Karaciğer enzimlerinde artış
* Klinik semptomlar ve daha belirgin karaciğer disfonksiyonuna işaret eden laboratuvar kanıtı ile birlikte izole karaciğer bozukluğu vakaları

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda doz aşımıyla ilgili olarak elde bulunan veriler sınırlıdır. Doz aşımının en olası göstergesi, aliskirenin antihipertansif etkisiyle ilgili olarak ortaya çıkan hipotansiyondur.Hipotansiyon görüldüğü takdirde destekleyici tedaviye başlanmalıdır.
Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz gören hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, aliskirenin diyaliz klirensinin düşük olduğu belirlenmiştir (oral klerensin <%2'si). Bu nedenlediyaliz aliskiren doz aşımının tedavisi için yeterli değildir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Renin inhibitörü ATC kodu: C09XA02
Renin enzimini inhibe eden aliskiren, RAS'ı aktivasyon noktasında inhibe ederek anjiyotensinojenden anjiyotensin I dönüşümünü ve anjiyotensin II düzeylerini düşürür.
Anjiyotensin II'nin kronik artışları uç organ hasarı ile ilişkili infalamasyon ve fibrozise ait belirteç ve medyatörlerin artışı ile sonuçlanır. Anjiyotensin II ayrıca renin salınımım baskılar,ve bu da sisteme negatif geribildirim sağlar.RAS'ı inhibe eden diğer ajanlar (ADEI ve(ARB)'ler plazma renin aktivitesinde (PRA) kompanse edici bir yükselişe neden olurken,aliskiren tedavisi hipertansif hastalarda PRA'yı %50-80 oranında düşürür. Aliskiren, diğerantihipertansif ajanlarla kombine edildiğinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Artmış PRA,normotansif ve hipertansif hastalarda, kardiyovasküler olaylar icin bağimsiz bir riskfaktörüdür.
Hipertansiyon
Hipertansif hastalarda günde bir kez 150 mg ve 300 mg dozlarda RASILEZ uygulanması hem sistolik, hem de diyastolik kan basıncında, 300 mg dozda diyastolik yanıt için tepe noktası%98'e varan (sabahın erken saatlerinde de yararını sürdürerek) 24 saatlik doz aralığınıntamamını kapsayan doza bağlı bir azalma oluşturmuştur. Maksimum kan basıncı düşürücüetkinin %85-90'ı 2 hafta sonra gözlenmiştir. Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve etnikkökenden bağımsız olarak kan basıncını düşürücü etki uzun süreli tedavide de devam etmiştir.RASILEZ, 65 yaş ve üzerindeki 1864 hastada ve 75 yaş üzerindeki 426 hastada çalışılmıştır.
RASILEZ monoterapi çalışmaları ADEI ve ARB gibi diğer antihipertansif ajanlar ile benzer kan basıncı düşürücü etki oluşturduğunu göstermiştir. Bir diüretikle [hidroklorotiyazid(HCTZ)] karşılaştırıldığında, 12 haftalık tedaviden sonra RASILEZ 300 mg sistolik/diyastolikkan basıncını 17.0/12.3 mmHg düşürmüş, 25 mg HCTZ ise 14.4/10.5 mmHg düşürmüştür.Diyabetik hipertansif hastalarda RASILEZ monoterapisi güvenli ve etkili bulunmuştur.
Bir diüretik olan HCTZ'e, ADEI inhibitörü ramiprile, kalsiyum kanal blokeri amlodipine, ARB valsartana ve beta blokör atenolole RASILEZ'in eklenerek yapıldığı kombinasyontedavisi çalışmaları mevcuttur. Bu kombinasyonlar iyi tolere edilmiştir. RASILEZ, HCTZ veramiprile eklendiğinde kan basıncını düşürmede ilave etki sağlamıştır. 5 mg amlodipineyeterli yanıt vermeyen hastalarda, RASILEZ 150 mg eklenmesi amlodipin dozunun 10 mg'ayükseltilmesine benzer bir etki sağlamış, ancak ödem insidansı daha düşük olmuştur (aliskiren150 mg/amlodipin 5 mg ile %2.1 iken amlodipin 10 mg ile % 11.2). Valsartanla kombineedilen RASILEZ, ilave antihipertansif etki göstermiştir.
Esansiyel hipertansiyonu olan 901 yaşlı hasta (> 65 yaş) üzerinde gerçekleştirilen 9 aylık bir eşit etkinlik çalışmasında aliskiren bazlı tedavinin etkililik ve güvenliliği ramipril bazlı tedaviile karşılaştırılmıştır. 12. haftada HCTZ (12.5 mg/gün ya da 25 mg/gün) ve 22. haftadaamlodipin (5 mg/gün ya da 10 mg/gün) ile ilave yardımcı tedaviyle birlikte 36 hafta boyunca150 mg/gün veya 300 mg/gün aliskiren ya da 5 mg/gün veya 10 mg/gün ramipriluygulanmıştır. 12 haftalık dönemde aliskiren monoterapisi sistolik/diyastolik kan basıncını14.0/5.1 mmHg düşürmüştür; diğer yandan ramipril için bu değerler 11.6/3.6 mmHg'dır veelde edilen bulgular seçilen dozajlarda aliskirenin ramiprile eşit etkin olduğu yönündekihipotezle tutarlıdır; sistolik ve diyastolik kan basıncındaki farklılıkların istatistiksel olarakanlamlı olduğu bulunmuştur. Tolerabilite her iki tedavi grubunda da benzerdir; bununlabirlikte öksürük aliskiren rejimiyle karşılaştırıldığında ramipril rejiminde daha sık (%14.2'yekarşılık %4.4) bildirilmiştir; ishal ise ramipril rejimiyle karşılaştırıldığında aliskiren rejimindedaha yaygındır (%6.6'ya karşılık %5.0).
754 hipertansif yaşlıda (>65 yaş) ve çok yaşlı hastalarda (%30 > 75 yaş) yapılan 8 haftalık bir çalışmada, 75 mg, 150 mg ve 300 mg dozlarda uygulanan aliskiren, plasebo ilekarşılaştırıldığında kan basıncında (hem sistolik hem de diyastolik) istatistiksel olarak anlamlıderecede yüksek bir azalma sağlamıştır. 150 mg aliskirenle karşılaştırıldığında 300 mgaliskirenle ilave kan basıncı düşürücü etki tespit edilmemiştir. Bu üç doz yaşlı ve çok yaşlıhastalarda iyi tolere edilmiştir.
Orta ila şiddetli hipertansiyonu olan hastalar üzerinde yapılan, çift kör, randomize, aktif kontrollü bir çalışmada, 1181 hasta üzerinde etkililik değerlendirilmiştir; günde bir kereamlodipin 10 mg ve HCTZ 25 mg ile birlikte aliskiren 300 mg uygulaması 37.9/20.6 mmHg(sistolik/diyastolik) gibi istatistiksel olarak anlamlı ortalama kan basıncı azalması sağlamıştır;aliskiren/amlodipin kombinasyonu (300/10 mg) ile bu değer 31.4/18.0 mmHg,aliskiren/hidroklorotiyazid kombinasyonu (300/25 mg) ile 28.0/14.3 mmHg veamlodipin/hidroklorotiyazid (10/25 mg) kombinasyonu ile 30.8/17.0 mmHg olmuştur.
Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda (SBP > 180 mmHg) aliskiren, hidroklorotiyazid ve amlodipin üçlü kombinasyonu için kan basıncındaki azalma 49.5/22.5 mmHg olmuştur; budeğer aliskiren/hidroklorotiyazid kombinasyonu (300/25 mg) ile 33.2/14.3 mmHg,amlodipin/hidroklorotiyazid (10/25 mg) kombinasyonu ile 39.9/17.8 mmHg vealiskiren/amlodipin(300/10 mg)kombinasyonuile 38.1/17.6mmHg olmuştur.
Aliskiren/amlodipin/hidroklorotiyazid kombinasyonu genel olarak iyi tolere edilmiştir ve en yaygın bildirilen advers etki periferik ödemdir.
25 mg hidroklorotiyazid ile yeterli yanıt alınamayan obez hipertansif hastalarda, RASILEZ 300 mg ile yapılan ekleme tedavisi kan basıncında irbesartan 300 mg ya da amlodipin 10 mgile yapılan ekleme tedavisine benzer ilave bir azalma sağlamıştır. Diyabetik hipertansifhastalarda, ramiprile eklenen RASILEZ, kan basıncında ilave bir azalma sağlamış, öksürükinsidansı RASILEZ ve ramipril kombinasyonunda (%1.8) ramiprile (%4.7) göre daha azolmuştur.
Kontrollü klinik çalışmalarda tedavi edilen hastalarda, ilk doz hipotansiyonu ve nabız hızı üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir. Tek başına RASILEZ ile tedavi edilen komplikeolmayan hipertansiyon hastalarında aşırı hipotansiyon nadiren görülmüştür (%0.1). Diğerantihipertansif ajanlarla yapılan kombinasyon tedavileri süresince de hipotansiyon nadirgörülmüştür (<%1). Tedavinin kesilmesiyle kan basıncı birkaç hafta içinde kademeli olarakbaşlangıç düzeylerine dönmüş ve kan basıncı ya da PRA için herhangi bir rebound etkigörülmemiştir.
Tümü standart tedavi gören, hafif stabil kalp yetmezliği olan 302 hastayla yapılan 3 aylık bir çalışmada RASILEZ 150 mg'ın ilavesi iyi tolere edilmiştir. B-tipi natriüretik peptid (BNP)düzeyleri RASILEZ kolunda plaseboya kıyasla %25 azalmıştır. Ancak bu azalmanın klinikanlamlılığı bilinmemektedir.
İskemik sol ventriküler fonksiyon bozukluğu olan 820 hasta üzerinde gerçekleştirilen 36 haftalık bir çalışmada, sol ventriküler sistol sonu hacmi ile yapılan değerlendirmeye göre,arka plan tedavinin üzerine plasebo ile karşılaştırıldığında aliskiren ile ventriküler yenidenmodellenmede değişiklik tespit edilmemiştir.
Kardiyovasküler ölüm, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış, tekrar eden kalp krizi, inme ve resüsitasyon yapılmış ani ölüm için kombine oranlar aliskiren ve plasebo grubunda benzerolmuştur. Diğer yandan aliskiren alan hastalarda, plasebo grubu ile karşılaştırıldığındahiperkalemi, hipotansiyon ve renal fonksiyon bozukluğu oranları anlamlı oranda dahayüksektir.
Aliskirenin uzun süreli gastrointestinal (GI) güvenlilik ve tolerabilitesi en az 50 yaşındaki, esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda yapılan 54 haftalık, randomize, çift kör, aktifkontrollü (ramipril) bir çalışmada değerlendirilmiştir. Kolonoskopi ile değerlendirildiği üzere,ramipril 10 mg/güne kıyasla aliskiren 300 mg/günle bir yıllık tedaviyi takiben 1.03 değerindegenel bir nispi risk ile, bileşik sonlanım noktası veya bileşenlerinin (hiperplastik polipler,inflamatuvar polipler, adenomatöz polipler ve karsinom) herhangi biri için nispi riskteistatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Bileşik sonlanım noktasının nispiriskinin iki katına çıkarılması (birincil çalışma sonucu) p<0.0001 ile hariç tutulmuştur.Mukozal hiperplazi skorları, displazi skoru ve inflamasyon şiddeti başlangıçta düşük olup, heriki tedavi grubunda da herhangi bir artış gözlenmemiştir. Sonuç olarak; aliskireninkolorektum üzerinde herhangi bir patolojik etkisi tespit edilmemiştir.
RASILEZ'in mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki ve hedef organ hasarına karşı yararlı etkileri şu an için bilinmemektedir.
Kardiyak elektrofizyoloji
Standart ve Holter elektrokardiyografinin kullanıldığı randomize, çift kör, plasebo ve aktif kontrollü bir çalışmada QT aralığı üzerinde herhangi bir etki bildirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Aliskiren bir renin inhibitörüdür ve esansiyel hipertansiyonun tedavisinde kullanılır.
Aliskiren beyaz ila hafif sarımsı arası renkli bir tozdur. Fosfat tamponunda ve n-oktanolde çözünür, suda çokça çözünür.

Emilim:

Aliskiren doruk plazma konsantrasyonlarına oral emilimi takiben 1 -3 saat sonra ulaşır. Aliskirenin mutlak biyoyararlanımı %2-3'tür. Yüksek yağ içerikli öğünler C_maks değerini%85'e ve EAA değerini %70'e kadar düşürmektedir. Kararlı durum plazmakonsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 5-7 gün içinde ulaşılır ve kararlıdurum düzeyleri başlangıç dozunda elde edilenlerin yaklaşık iki katıdır.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben kararlı durumdaki ortalama dağılım hacmi olan yaklaşık 135 litredir; bu da aliskirenin damardışı bölgeye büyük ölçüde dağıldığını göstermektedir.Aliskirenin, plazma proteinlerine bağlanma oranı orta düzeydedir (%47-51) vekonsantrasyondan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Ortalama yarı ömür yaklaşık 40 saattir (34-41 saat aralığında). Toplam oral dozun yaklaşık %1.4'ü CYP 3A4 ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Aliskirenin büyük kısmı (%78), değişikliğe uğramamış ilaç halinde dışkı yoluyla atılır. Oral uygulamayı takiben dozun yaklaşık %0.6'sı idrarla atılır. İntravenöz uygulamayı takiben,ortalama plazma klerensi yaklaşık 9 litre/saat olarak saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

75 ila 600 mg doz aralığında tek doz uygulamasından sonra dozdaki 2 katlık artış, EAA ve C_maks'da sırasıyla yaklaşık 2.3 ve 2.6'lık bir artış meydana getirir. Kararlı durumda ikendoğrusal olmama durumu daha belirgin olabilir. Doğrusallıktan sapmada sorumlu olanmekanizmalar teşhis edilmemiştir. Emilim bölgesindeki ya da hepatobiliyer klerensyolağındaki taşıyıcıların doygunluğa erişmesi muhtemel bir mekanizma olabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Aliskirenin farmakokinetik özellikleri, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Tek doz uygulamasını takiben ve kararlı durumda, aliskirenin bağıl EAAve C_maks değerlerinin böbrek yetmezliği olan hastalarda, sağlıklı deneklerdeki düzeyin 0.8 ila2 katı arasında değiştiği görülmüştür. Ancak gözlenen bu değişikliklerle böbrek yetmezliğininşiddeti arasında korelasyon bulunmamıştır. Hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda başlangıçta doz ayarlaması gerekli değildir, fakat şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda RASILEZ dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)
Son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz gören hastalarda aliskirenin farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Eşleştirilmiş sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında 300 mg'lık tek biroral aliskiren dozunun uygulanması aliskiren farmakokinetiğinde çok küçük değişikliklerleilişkilendirilmiştir (Cmaks'taki değişim 1.2 kattan düşük; EAA'daki artış en fazla 1.6 kat).Hemodiyalizin zamanlaması son evre böbrek hastalarında aliskiren farmakokinetiğini anlamlıoranda değiştirmemiştir. Bu nedenle hemodiyaliz gören son evre böbrek hastalarında dozayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila şiddetli karaciğer hastalığı olan hastalarda aliskirenin farmakokinetik özellikleri anlamlı düzeyde etkilenmemiştir. Dolayısıyla, hafif ve şiddetli karaciğer hastalığı olanhastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

RASILEZ'in çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

EAA yaşlı hastalarda (>65 yaş) gençlere göre %50 daha yüksektir. Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Irk:

Irk farklılığı aliskiren farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan bir etki göstermemektedir.

Cinsiyet:

Cinsiyet farklılığı aliskiren farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan bir etki göstermemektedir.

Kilo:

Kilo farklılığı aliskirenin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan bir etki göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite:
Karsinojenik potansiyel, sıçanlarda yapılan 2 yıllık bir çalışmayla ve transgenik farelerde yapılan 6 aylık bir çalışmayla değerlendirilmiştir. Herhangi bir karsinojenik potansiyelsaptanmamıştır. 1500 mg/kg/gün dozda sıçanlarda kaydedilen bir kolon adenomu ve birçekum adenokarsinomu istatistiksel olarak anlamlı değildir. Marmoset maymunlarındayapılan sonraki bir 104 haftalık oral toksisite çalışmasından elde edilen bulgular 10 ve 20mg/kg/günlük dozlarda gastrointestinal sistemde tedavi ile ilişkili bir histopatolojik değişiklikoluşmadığını göstermiştir. Aliskirenin iritasyon potansiyeli olduğu bilinmesine karşın,insanlarda sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan bir çalışma sırasında 300 mg dozda elde edilengüvenlilik sınırları, sıçanlardaki karsinojenik çalışmalarındaki 250 mg/kg/gün ilekarşılaştırıldığında fekal konsantrasyonlara göre 9-11 kat ya da mukoza konsantrasyonlarınagöre 6 kat için uygun kabul edilmiştir.
Mutajenite:

İn vitroin vivoin vivoin vitro

miktar tayinleri yer almaktadır.
Reprodüktif toksisite:
Aliskirenle yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, sıçanlarda 600 mg/kg/güne ya da tavşanlarda 100 mg/kg/güne kadar dozlarda embriyofötal toksisite ya da teratojenite ile ilgilihiçbir kanıt bulunmamıştır. Sıçanlarda 250 mg/kg/güne kadar dozlarda üreme, prenatalgelişim ve postnatal gelişim etkilenmemiştir. Sıçan ve tavşanlardaki dozlar, önerilenmaksimum insan dozundan (300 mg) sırasıyla 1-4 ve 5 kat daha fazla sistemik maruziyetsağlamıştır.
Güvenlilik farmakolojisi çalışmaları, merkezi sinir sistemi, solunum fonksiyonları ya da kardiyovasküler fonksiyonlar üzerinde herhangi bir advers etki ortaya çıkarmamıştır.Hayvanlarda tekrarlanan doz toksisite çalışmaları sırasındaki bulgular, aliskirenin bilinenlokal iritasyon potansiyeli veya beklenen farmakolojik etkileri ile uyumludur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Krospovidon Magnezyum stearatMikrokristalin selülozPovidon
Kolloidal susuz silika Hipromelloz
Makrogol
Talk
Siyah demir oksit (E 172)
Kırmızı demir oksit (E 172)
Titanyum dioksit (E 171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PA/Alu/PVC blisterler
28, 56 ve 98 tablet içeren blister ambalaj.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Novartis Ürünleri 34912 Kurtköy - İstanbulTel no: 0216 560 10 00Faks no:0216 482 64 08

8. RUHSAT NUMARASI

125/70

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihiRuhsat yenileme tarihi

: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

16

/

16