Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADICARDOPAN PLUS 80 mg/12.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Valsartan 80 mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 2.52 mg
Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakımz.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Çentiksiz, pembe renkli, oblong film tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapö tik endikasyonlar
• Hipertansiyon tedavisi._
• CARDOPAN PLUS, kan basmcı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit floz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:
Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen CARDOPAN PLUS dozu, günde 1 film tablettir.
Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan /12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.
Uygulama şekli:
CARDOPAN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başma su ile birlikte alınabilir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dakika) dozaj ayarianmasma ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamaiıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu vekolestazı bulunan hastalarda CARDOPAN PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunım güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazlahassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.
43. Kontrendikasyonlar
o
• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya CARDOPANPLUS'm içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlıkta.
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu anürisi olanhastalarda,
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemidekontrendikedir.
• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus ( Tip 2 diyabet) veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m
2 ) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri
Serum elektrolit değişiklikleri
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar CARDOPAN PLUS ile birliktedikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya daönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettiricinefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemişpotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğerhipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKGdeğişiklikleri) CARDOPAN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadanönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum vemagnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyaziddiüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum)açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. izole vakalarda nörolojik belirtilerin(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serumsodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.
Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisine başlanmasından sonranadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. Valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktansonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.
Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infuzyonu uygulanmalıdır. Kan basmcı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anj iyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımı ile ilgili bilgibulunmamaktadır.
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle,
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasının böbrek fonksiyonunun
bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamamaktadır. CARDOPAN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenValsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, CARDOPAN PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktifkardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrafik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez . Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUS şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyaziddiüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda CARDOPAN PLUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği
Kolestazm eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2).
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:
Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'm dual blokajına yol açtığından ARB ya da ADE inhibitörlerininaliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler ya da ADE inhibitörleriile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m
2)olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi
dahiluygulanmamalıdır.
Sistemik lupus erythematozus
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus erythematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolizma bozuklukları
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransım değiştirebilir; kolesterol trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilirve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarınınolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımım azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyonlarını artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da > 12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyenbelirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tanı sal tetkik gerekmektedir
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşın duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşınduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağnsı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılıglokom, kalıcı görme kaybına yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandınlmasıdır. Göz içi basmç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı alerjiöyküsü bulunmaktadır.
Her bir film tablet laktoz monohidrat içerdiğinden, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriValsartan - Hidroklorotiyazid
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun her iki bileşiğine bağlı olarak (valsartan ve/veya hidroklorotiazit) aşağıdaki ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir:
Lityum:Valsartan
Aliskiren ile birlikte kullanım:
ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m
2 ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve4.4).
Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 Inhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansifetkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavialanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlıanjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskiniartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisinebaşlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.
c
Taşıyıcılar: İnsan karaciğer dokusu ile yapılan
in vitro
çalışmadan elde edilen bulgular, valsartamn hepatik alım taşıyıcısı OATPIBI ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Hidroklorotiyazid:
Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunım tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [öm. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokorleri (ARB) ve direkt renininhibitörleri (DRI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler. kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler ACTH amfoterisin. karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4).potasyumseviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Srnıfla antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),
• SınıflII antiaritmikler (örneğin amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler (örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin,trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçlann eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçlann uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransım etkileyebilir,
fnsfllinin
veya oral antidiyabetik ajanlann dozajım ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlıolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformindikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasım kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).
c
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 Inhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlann birlikte kullamlması, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonununtiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aym zamandamevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfınpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşınhassasiyet reaksiyonlarının insidansım artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması
amantadinin
advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid. metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanlann böbreklerden atılımım azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.
Antikolineıjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımı antikolineıjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal matilitenin vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prakinetik ilaçlar tiyazid-tipidiüretiklerin biyoyararlammım azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullamlması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzlan: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopamn birlikte kullanılmasından kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortastatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyarıcı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrateedilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popfilasyon:kliniketkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
O
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortayaçıkabilecek potansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.
Gebelik dönemi
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi-RAAS üzerinde etkilispesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere
in utero
maruz kalmasının, gelişmekteolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) vefetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektifverilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğumdefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontandüşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakalan bildirilmiştir. AnjiyotensinII Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden itibarengerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir.Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yalandan izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,CARDOPAN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sanlık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
c
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazidplasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci veüçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfiizyonu tehlikeyeatabilir ve sanlık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.
Laktasyon dönemi
Valsartanm insan sütüyle atıhp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanm sütle atıldığım göstermektedir.
Hidoklorotiyazid plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle CARDOPAN PLUS'ın laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğanm ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Valsartanm ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanm ya dahidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zamanzaman baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonlan, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan(> 1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid:Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Dehidrasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Kulak çınlaması
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar
Çok seyrek: Diyare
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Miyalji.
Çok seyrek: Artralji
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm olmayan: Yorgunluk.
Araştırmalar
Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda kl
inik
çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, artrit,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne,ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz,hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, buruntıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media,uzuvlarda ağrı, palpitasyonlar, faringolaringeal ağn, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüstıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yoluenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile Valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonunun da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşırı duyarlılık/aleıjik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi
Vaskuler hastalıklar
Bilinmiyor: Vaskülit
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Abdominal ağrı
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt'ağrısı, ishal, baş dönmesi, başağrısı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid:Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi
Bilinmiyor: Aplastik anemi
Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları
Çok seyrek: Aşın duyarlılık reaksiyonlan - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis
Sinir sistemi hastalıkları
Seyrek: Baş ağnsı, baş dönmesi, uyku bozukluklan, depresyon ve parestezi
Göz hastalıkları
Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu
Kardiyak bozukluklan hastalıklar
Seyrek: Aritmiler
Vasküler hastalıklar
Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortastatik hipertansiyon
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma.
Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.
Hepato-bilier hastalıklar
Seyrek: Kolestaz ya da sanlık
Deri ve deri altı doku hastalıktan
Yaygm: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formlan Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilinmiyor: Eritem multiforme
Kas-iskelet bozukluklan, bağ doku ve kemik hastalıktan
Bilinmiyor: Kas spazmlan
Böbrek ve idrar hastalıktan
Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Pireksi, asteni
Genito-üriner sistem bozukluklan
Yaygm: İmpotans
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Aynca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı olarakşu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmilerve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır;
birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü
takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.
Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştınlamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC Kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I (ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II(AT
2
)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlerebağlanır. Özellikle kan basmcımn hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Aynca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını teşvik eder.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt tipiüzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artan plazmaAng II düzeyleri, bloke olmamış AT
22
reseptörüne olanın yaklaşık 20 000katıdır.
Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin H'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasındabeklenmez. Valsartamn bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartanile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilenhastalardan anlamlı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla
%%
19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin% 68.5'indeöksürük görülmüştür. (p < 0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na
+Cl* ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerekelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolayb olarak dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybına ve serum potasyum düzeyinin
azalmasına
yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin IFdir; bu nedenle tiyazid grubu birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybım önleme eğilimi gösterir.
c
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basmcı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığızaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı şekilde devam eder. Valsartamnhidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basıncında önemli bir ilave
azalma
sağlar.
160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basmcı 110 mmHg ve sistolikkan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ilekarşılaştırıldığında kan basmcmda anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğerçalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basmcı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kanbasmcı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığındabaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.
5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler
Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımım etkilemez.
Valsartan
Emilim:
Tek başına valsartamn oral uygulamasını takiben, valsartamn pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlamm
% 23'EAAazalma
eşlik etmez.
Darılım:
Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94- 97) bağlanır. intravenöz uygulamadan sonra valsartanm kararlı durum dağdım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartanm dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.
Bivotransformasvon:
Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartan'm EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.
Eliminasyon:
Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı
/2tm
beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışla (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yoluyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. intravenöz uygulamayı takiben, valsartanmplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık%30'u). Valsartanm yan ömrü 6 saattir.
Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:
Valsartanm farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartanm farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.
Hidroklorotiyazid
Emilim:
Oral doz sonrasında hidroklorotiyazid, emilimi hızlıdır (T
max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna
nazaranklinik
önemi azdır. Oraluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarakbulunmuştur.
Dağılım:
Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.
Bivotransformasvon:
Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.
Eliminasvon:
Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yanlanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozunyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.
Doğrusallık /Doğrusal olmavan durum:
Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılı dır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) olan ve diyaliz uygulanan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcutdeğildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizlevücuttan uzaklaştmlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ileuzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonlan normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara
nazaranmiktarda azalmaktadırmT ./dakika)
hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)
Karaciğer yetmezliği:
Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini
anlamlı
şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakCARDOPAN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifi olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).
Pedivatrik popülasvon:
Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.
Gerivatrik popülasvon:
Bazı yaşlı hastalardaki valsartanm sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.
53. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Valsartan:hidroklorotiyazid
Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımımengelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg)valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit)azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının
(plazma,minimal
-hafif tübüler bazofıli veafferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetlibir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir.Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişikliklermeydana gelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak
bakımındanklinik
öncesibulgulann herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıktan, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.
Valsartan
Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik
çalışmalarında., insanlarda
terapötik dozlarda valsartan kullanımım engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit)ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renaltübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)mg/m
2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlardabenzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üreve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde derenal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özelliklemarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanm farmakolojiketkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür, insanlarda valsartanm terapötik dozlan için renaljukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler,sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda 2:200mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda 2:10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ilebağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III)çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavruları birazazalmış sağkalım orani ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.
Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKoloidal silikon dioksitMagnezyum stearatLaktoz monohidratHidroksipropil metilselülozTitanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol 4000
Kırmızı
demir oksit (El72)
6.2. Geçimsizlikler
Bugüne kadar belirlenmiş herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
48 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 ve 98 film tablet içeren PVDC/ AL folyo blister ve karton kutu ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Adı
:SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Adresi
:34460 İstinye-lstanbul
Tel
:(212) 362 18 00
Faks
:(212) 362 17 38
8. RUHSAT NUMARASI
214/14
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 22.01.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
