Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CARDOPAN PLUS 160 mg/12.5 mg film tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Valsartan 160 mg
Hidroklorotiyazid 12.5 mg
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 2.94 mg Yardımcı maddeler için, 6.1'e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
Film tablet
Çentiksiz, kiremit renkli, oblong film tablet
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
• Hipertansiyon tedavisi.
• CARDOPAN PLUS, kan basmcı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikinci basamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji:
Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen CARDOPAN PLUS dozu, günde 1 film tablettir.
^ Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan /12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 hafta içerisinde görülür.
Uygulama şekli:
CARDOPAN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başma su ile birlikte alınabilir.
Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:
Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatimn klerensi >30 ml/dakika) dozaj ayarianmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUS anürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR <30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir
kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir.
Karaciğer yetmezliği:
Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu ve kolestazı bulunan hastalarda CARDOPAN PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve 5.2).
Pediyatrik popülasyon:
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
65 yaş veya üzerindeki hastalarda, valsartanm etkililiği ve güvenliliğinde bir fark gözlenmemiştir. Ancak bu popülasyonda, tedavide daha fazla hassasiyet gösterilmesi göz ardı edilmemelidir.
43. Kontrendikasyonlar
• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya CARDOPAN PLUS'm içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlıkta.
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu anürisi olan hastalarda,
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemide kontrendikedir.
• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus ( Tip 2 diyabet) veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m
2 ) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5) kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyardan ve önlemleri
Serum elektrolit değişiklikleri
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar CARDOPAN PLUS ile birlikte dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya da önceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettirici nefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemiş potasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğer hipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKG değişiklikleri) CARDOPAN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadan önce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum ve magnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyazid diüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum) açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. izole vakalarda nörolojik belirtilerin (bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serum sodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.
Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisine başlanmasından sonra nadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktan sonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.
Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infuzyonu uygulanmalıdır. Kan basmcı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıktan olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresif azotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur. Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, her zaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliği olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. .
Bu nedenle, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu uygulamasının böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamamaktadır. CARDOPAN PLUS bu hastalarda kullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğinden Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyotensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, CARDOPAN PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktifkardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrafik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi >30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez . Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid ditiretikleri, şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak bir kıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlı olabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda CARDOPAN PLUS kullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği
Kolestazm eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2).
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:
Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'm dual blokajına yol açtığından ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler ya da ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m
2 ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi
dahil
olmak üzere solunum yolu obstrüksiyonu ve/veya yüz, dudaklar, farinks ve/veya dilin şişmesine neden olan anjiyödem bildirilmiştir; bu hastaların bazıları, ADE inhibitörleri dahil olmak üzere diğer ilaçlarla da anjiyödem yaşamıştır. CARDOPAN PLUS anjiyödem geliştiren hastalarda acilen bırakılmalıdır ve bu hastalara CARDOPAN PLUS yeniden uygulanmamalıdır.
Sistemik lupus erythematozus
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus erythematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolizma bozuklukları
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransım değiştirebilir; kolesterol trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oral hipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilir ve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarının olmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılımını azaltarak serum kalsiyum düzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyum konsantrasyonlarım artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da >12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyen belirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroid fonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürse daha fazla tanısal tetkik gerekmektedir
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlarıyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirde tedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde, güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRA tedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşın duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Aleıjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşın duyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görsel keskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağnsı bulunmaktadır ve genellikle ilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılı glokom, kalıcı görme kaybma yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandınlmasıdır. Göz içi basmç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akut dar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı aleıji öyküsü bulunmaktadır.
Her bir film tablet laktoz monohidrat içerdiğinden, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalann bu ilacı kullanmamalan gerekir.
4.5. Diğer tıbbi Örfinler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Valsartan - Hidroklorotiyazid
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun her iki bileşiğine bağlı olarak (valsartan ve/veya hidroklorotiazit) aşağıdaki ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir:
Lityum:
Lityumun ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri veya tiyazid grubu diüretikler ile birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonl arda geri dönüşümlü artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Lityum klirensi tiyazitler ile azaldığından, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile lityum toksisitesi riskinin artabileceği varsayılmaktadır. Bu nedenle, eşzamanlı kullanım sırasında serum lityum konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesi önerilir.
Valsartan
Aliskiren ile birlikte kullanım:
ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 ml/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve
4.4).
Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serum potasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 Inhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansif etkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavi alanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlı anjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlannm kötüleşme
riskini
artırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisine başlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlannm takip edilmesi önerilmektedir.
Taşıyıcılar: insan karaciğer dokusu ile yapılan
in vitroalışad
an elde edilen bulgular, valsartanm hepatik alım taşıyıcısı OATPIBI ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratı olduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir) inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.
Hidroklorotiyazid:
Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif
etkisinirenin
inhibitörleri (DRI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler. kürar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G, salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hidro
kinidin
, disopiramid),
• SınıflII antiaritmikler (örneğin aıniodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler {örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin,
vinkamin
i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçlann
eşzamanlıuygulamasıyla
artabilir. Bu ilaçlann uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransım etkileyebilir,
insfilinin
veya oral antidiyabetik ajanların dozajım ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlı olası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformin dikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm
4.4).
NSAİİ'ler ve Seçici COX-2 İnhibitörleri: Salisilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlann birlikte kullanılması, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun tiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı
zamanda
mevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda doz ayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artınlması gerekebilir. Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşın hassasiyet reaksiyonlarının insidansmı artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil)
eşzamanlıuygulamasıamantaHinin
advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid. metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle
eşzamanlı
uygulanması sitotoksik ajanlann böbreklerden atılımım azaltabilir ve miyelosupresif etkileri artabilir.
Antikolineıjik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlammı antikolineıjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal matilitenin ve mide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prakinetik ilaçlar tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlanımmı azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajı ayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonra hidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini
minimum
seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlanyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzlan: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübüler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerm beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi ri
skini
artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopanın birlikte kullanılmasmdan kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortastatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyancı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısından yetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce
hastalar
rehidrate edilmelidir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye
Gebelik kategorisi, D'dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,
gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortaya çıkabilecek potansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.
Gebelik dönemi
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi-RAAS üzerinde etkili spesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere in utero
maruz kalmasının, gelişmekte olan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve fetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektif verilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğum defektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontan düşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakalan bildirilmiştir. Anjiyotensin II Reseptör Antagoni stlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrolü önerilir. Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yalandan izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili kanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa, CARDOPAN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sanlık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerde görülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Hayvanlar üzerindeki çalışmalar yetersizdir. Hidroklorotiyazid plasentadan geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, ikinci ve üçüncü trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımı föto-plasental perfiizyonu tehlikeye atabilir ve sanlık, elektrolit dengesinde bozulma gibi fötal ve neonatal etkilere neden olabilir.
Laktasyon dönemi
Valsartanın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartanın sütle atıldığım göstermektedir.
Hidoklorotiyazid plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle CARDOPAN PLUS'ın laktasyon döneminde kullanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğanm ya da prematüre bebeklerin emzirilm
esi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Valsartanın ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar, valsartanın ya da hidroklorotiyazidin fertilite üzerindeki etkilerine işaret etmemiştir (bkz. Bölüm 5.3.).
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zaman zaman baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlan ve laboratuar bulgulan sistem organ sımfina göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiği bilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar, valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonları, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.
Valsartan/hidroklorotiyazid:
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Dehidrasyon
Sinir sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: Parestezi Bilinmiyor: Senkop
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Kulak çınlaması
Vaskiiler hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar
Çok seyrek: Diyare
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygm olmayan: Miyalji.
Çok seyrek: Artralji
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm olmayan: Yorgunluk.
Araştırmalar
Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik
çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağn, üst abdominal ağn, anksiyete, artrit, asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne, ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağnsı, hiperhidroz, hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, burun tıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media, uzuvlarda ağn, palpitasyonlar, faringolaringeal ağn, pollakiûri, pireksi, sinüzit, sinüs tıkanıklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonlan, idrar yolu enfeksiyonlan, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar, klinik çalışmalar ya da pazarlama sonrası dönemde gözlenmemiş olsa bile Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun da potansiyel istenmeyen etkileri olabilir.
Valsartan:
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşın duyarlılık/aleıjik reaksiyonlar
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygm olmayan: Baş dönmesi
Vaskfiler hastalıklar
Bilinmiyor: Vaskülit
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm olmayan: Abdominal ağn
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sırt ağnsı, ishal, baş dönmesi, baş ağnsı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.
Hidroklorotiyazid:
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi
Bilinmiyor: Aplastik anemi
Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları
Çok seyrek: Aşın duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygm: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis
Sinir sistemi hastalıkları
Seyrek: Baş ağrısı, baş dönmesi, uyku bozuklukları, depresyon ve parestezi Göz hastalıkları
Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu
Kardiyak bozuklukları hastalıklar
Seyrek: Aritmiler
Vaskfller hastalıklar
Yaygm: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortastatik hipertansiyon Gastrointestinal hastalıklar
Yaygm: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma.
Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.
Hepato-bilier hastalıklar
Seyrek: Kolestaz ya da sanlık
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygm: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formları Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonu Bilinmiyor: Eritem multiforme
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Bilinmiyor: Kas spazmları
Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Pireksi, asteni
Genito-üriner sistem bozukluktan
Yaygm: impotans
4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımına bağlı olarak şu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmiler ve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır;
birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü
takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.
Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infuzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştınlamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.
C
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC Kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I (ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II (AT2tutulmasını
ve aldosteron salgılanmasını teşvik eder.
u.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt tipi üzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artan plazma Ang II düzeyleri, bloke olmamış AT22
reseptörüne olanın yaklaşık 20 000 katıdır.
Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi% 2.6).%
19.5'i ve tiyazid diüretiği alan hastaların % 19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin% 68.5'inde öksürük görülmüştür. (p <0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edici etkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afmitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğu gösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na+C1' ortak taşıyıcısmı inhibe ederek etki gösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerek elektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiyle sodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak da diüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınazalmasına
yol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin ITdir; bu nedenle tiyazid grubu bir diüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerin kullanımı ile ilişkili potasyum kaybım önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basmcı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsazalma
sağlar.
160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basıncı 110 mmHg ve sistolik kan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ile karşılaştırıldığında kan basıncında anlamlı oranda daha yüksek azalmalara
yol açmıştır. Diğer çalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basmcı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kan basmcı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığında başlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.kullanımını
etkilemez.
Valsartan
Emilim:
Tek başına valsartanm oral uygulamasını takiben, valsartanm pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23' tür. Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altındaki alan (EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saatten sonraki plazma valsartan konsantrasyonları bakımından, ilacı aç kamına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir. EAA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.
Dağılım:
Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94- 97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartanın kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17 litredir ve valsartanın dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.
Bivotransformasvon:
Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metaboliti tanımlanmıştır (valsartan'm EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarak inaktiftir.
Eliminasvon:
Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı/2Xm
beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışla (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yoluyla, büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartanın plazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık %30'u). Valsartanın yan ömrü 6 saattir.
Doğrusallık /Doğrusal olmavan durum:
Valsartanın farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımdakonsantrasyonlarının
benzer olduğu gözlenmiştir.
Hidroklorotiyazid
Emilim:
Oral doz sonrasında hidroklorotiyazid, emilimi hızlıdır (Tmax yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlammı açlık durumuna nazaran artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik
önemi azdır. Oral uygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlammı yüzde 70 olarak bulunmuştur.
Dağılım:
Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdaki hidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70). Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerde birikmektedir.
Bivotransformasvon:
Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.
Eliminasvon:
Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yanlanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiği değişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozun yüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.
Doğrusallık /Doğrusal olmavan durum:
Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılı dır.
Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği:
Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR <30 ml/dakika) olan ve diyaliz uygulanan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizle vücuttan uzaklaştınlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ile uzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hm azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanmaazalmaktadır.
Bundan dolayı, CARDOPAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika) hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)
Karaciğer yetmezliği:
Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekinin yaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini anlamlı
şekilde etkilemez ve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. Ancak CARDOPAN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).
Pedivatrik popülasvon:
Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.
Gerivatrik popülasvon:
Bazı yaşlı hastalardaki valsartanm sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.
53. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Valsartan:hidroklorotiyazid
Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetim araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımını
engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg) valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit) azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileri derecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde ve idrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofili ve afferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetli bir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir. Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişiklikler meydana gelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özellikle marmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil de sineıjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi, valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidin insanlardaki terapötik dozlarında, böbrek jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi bir öneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralannda etkileşim kanıtı olmaksızın sineıjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisine bağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesi bulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıkları, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle test edilmemiştir.
Valsartan
Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımını engelleyecek bulgulara ulaçılmamıştır. Klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı) sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renal tübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün) mg/m2 temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar 320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlarda benzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üre ve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropatiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde de renal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özellikle marmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanm farmakolojik etkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanm terapötik dozlan için renal jukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler, sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda 2:200 mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda 2:10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ile bağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III) çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavrulan biraz azalmış sağkalım oram ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişasta Koloidal silikon dioksit Magnezyum stearat Laktoz monohidrat Hidroksipropil metilselüloz Titanyum dioksit (E 171)
Polietilen glikol 3000 ,
Triasetin
Kırmızı demir oksit (E 172)
San demir oksit (El 72)
6.2. Geçimsizlikler
Bugüne kadar belirlenmiş herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
48 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
28 ve 98 film tablet içeren PVDC/ AL folyo blister ve karton kutu ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının
Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Adı : SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
AdresiTelFaks
: (212) 362 17 38
8. RUHSAT NUMARASI
214/15
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 22.01.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ
