Cardopan 160/25mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kalp Damar Sistemi » Renin - Anjiyotensin Sistemi » Anjiyotesin II Antagonistleri Kombinasyonları » Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretik » Valsartan ve Hidroklorotiyazid

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

CARDOPAN PLUS 160 mg/25 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin maddeler:

Valsartan 160 mg
Hidroklorotiyazid 25 mg

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 5.04 mg
Yardımcı maddeler için, 6.l'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Çentiksiz, pembe renkli, oblong film tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

• Hipertansiyon tedavisi.
• CARDOPAN PLUS, kan basmcı monoterapiyle yeterince kontrol altına alınamayanhastalardaki hipertansiyonun tedavisinde endikedir. Bu sabit doz kombinasyonu, ikincibasamak tedavisi olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji:

Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde önerilen CARDOPAN PLUS dozu, günde 1 film tablettir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik olarak uygun olduğunda 80 mg valsartan /12.5 mg hidroklorotiyazid veya 160 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazid ya da 320 mg valsartan/12.5 mg hidroklorotiyazidkullanılabilir. Gerektiğinde 160 mg valsartan/25 mg hidroklorotiyazid veya 320 mgvalsartan/25 mg hidroklorotiyazid kullanılabilir. Maksimal antihipertansif etki, 2-4 haftaiçerisinde görülür.

Uygulama şekli:

CARDOPAN PLUS besinlerle birlikte ya da tek başına su ile birlikte alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Hafif-orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi > 30 ml/dakika) dozaj ayarianmasına ihtiyaç yoktur. Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUSanürisi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3.) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanhastalarda (GFR < 30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.). Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir.

Karaciğer yetmezliği:

Kolestazın eşlik etmediği hafif-orta şiddette karaciğer yetersizliği olan hastalarda doz, 80 mg'ı aşmamalıdır. Valsartan bileşeni nedeniyle şiddetli karaciğer yetmezliği ya da safra sirozu vekolestazı bulunan hastalarda CARDOPAN PLUS kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4. ve5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenlilik ve etkililik verilerinin olmaması sebebiyle 18 yaş altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:43. Kontrendikasyonlar

• Valsartan, hidroklorotiyazid, diğer sülfonamid kökenli tıbbi ürünler veya CARDOPANPLUS'ın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşın duyarlıkta.
• Gebelikte (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6),
• Şiddetli karaciğer yetmezliği, safra sirozu ve kolestazda,
• Hidroklorotiyazid nedeniyle Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu anürisi olanhastalarda,
• Refrakter hipokalemi, hiponatremi, hiperkalsemi ve semptomatik hiperürisemidekontrendikedir.
• Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB'ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE)inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı diyabetes mellitus ( Tip 2 diyabet) veyaböbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m2 ) olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarılan ve önlemleri

Serum elektrolit değişiklikleri
Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlar CARDOPAN PLUS ile birliktedikkatle kullanılmalıdır. Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hipokalemiyi hızlandırabilir ya daönceden mevcut hipokalemiyi şiddetlendirebilir. Tiyazid diüretikleri, örneğin tuz kaybettiricinefropatiler ve böbrek fonksiyonunun prerenal (kardiyojenik) bozukluğu gibi ilerlemişpotasyum kaybının bulunduğu koşullara sahip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Eğerhipokalemiye klinik bulgular eşlik ediyor ise (örn. kas zayıflığı, parezi ya da EKGdeğişiklikleri) CARDOPAN PLUS kullanımına son verilmelidir. Tiyazidlere başlamadanönce hipokaleminin ve eşlik eden hipomagnezeminin düzeltilmesi tavsiye edilir. Potasyum vemagnezyum serum konsantrasyonları periyodik olarak kontrol edilmelidir. Tiyaziddiüretiklerini kullanmakta olan tüm hastalar, elektrolit dengesizlikleri (özellikle potasyum)açısından izlenmelidir.
Tiyazid diüretikleri, yeni başlayan hiponatremi ve hipokloremik alkalozu hızlandırabilir ya da önceden mevcut hiponatremiyi şiddetlendirebilir. izole vakalarda nörolojik belirtilerin(bulantı, progresif oryantasyon bozukluğu) eşlik ettiği hiponatremi gözlemlenmiştir. Serumsodyum konsantrasyonlarının düzenli takibi tavsiye edilir.
Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar
Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretik alan hastalar sıvı ya da elektrolit dengesizliği ile ilgili klinik belirtiler açısından gözlenmelidir.
Yüksek doz diüretik kullananlarda olduğu gibi ileri derecede sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tedavisine başlanmasından sonranadir de olsa semptomatik hipotansiyon görülebilir. Valsartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu sadece önceden varolan sodyum ve/veya hacim açığı düzeltme yapıldıktansonra kullanılmalıdır aksi durumda tedaviye yakın tıbbi gözetim altında başlanmalıdır.
Hipotansiyon görülürse hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basmcı stabilize olduktan sonra, tedaviye devam edilebilir.
Şiddetli kronik kalp yetmezliği/ post-miyokardiyal infarktüsü ya da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimülasyonu ile ilgili başka rahatsızlıkları olan hastalar:
Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine bağlı olabilecek hastalarda (örneğin şiddetli konjestif kalp yetmezliği olan hastalar) anjiyotensin dönüştürücü enziminhibitörleri ya da anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavi oligüri ve/veya progresifazotemi ve nadir vakalarda akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ile ilişkili bulunmuştur.Kalp yetmezliği ya da post-miyokardiyal infarktüsü olan hastaların değerlendirmesi, herzaman böbrek fonksiyonu değerlendirmesini de kapsamalıdır. Şiddetli kronik kalp yetmezliğiolan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanımı ile ilgili bilgibulunmamaktadır.
Bu nedenle,renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle,
Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu uygul

amasının

böbrek fonksiyonunun bozulmasıyla da ilişkili olma olasılığı dışlanamamaktadır. CARDOPAN PLUS bu hastalardakullanılmamalıdır.
Böbrek arter stenozu
Bir veya her iki böbrek arterinde stenoz mevcut olan hastalarda ya da böbrek arterinde stenoz gelişmiş olan, tek böbrekli hastalarda kandaki üre ve kreatinin düzeyleri yükselebileceğindenValsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanılmamalıdır.
Primer hiperaldosteronizm:
Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar, renin-anjiyötensin sistemlerinin aktif durumda olmaması nedeniyle, CARDOPAN PLUS ile tedavi edilmemelidir.
Aortik ve mitral kapakçık stenozu, hipertrofik obstrüktifkardiyomiyopati:
Diğer tüm vazodilatatörlerde olduğu gibi, aortik ve mitral kapakçık stenozu ya da hipertrafik obstrüktif kardiyomiyopatisi (HOCM) olan hastalarda özel dikkat gerekmektedir.
Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi > 30 ml/dakika) olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez . Hidroklorotiyazid bileşeni nedeniyle CARDOPAN PLUS şiddetliböbrek yetmezliği olan hastalarda (GFR<30 ml/dk) dikkatle kullanılmalıdır. Tiyazidditiretikleri, kronik böbrek hastalığı olanlarda azotemiyi tetikleyebilir. Tiyazid diüretikleri,şiddetli böbrek yetmezliğinde (GFR<30 ml/dk) monoterapi olarak etkili değildirler ancak birkıvrım diüretiği ile birlikte dikkatle kullanıldığında GFR<30 ml/dk olan hastalarda bile yararlıolabilir (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2). Böbrek yetmezliği olan hastalarda CARDOPAN PLUSkullanılırken serum potasyum, kreatinin ve ürik asit düzeylerinin periyodik olarak izlenmesiönerilir.
Böbrek transplantasyonu:
Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun güvenli kullanımı ile ilgili olarak herhangi bir deneyim mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği
Kolestazm eşlik etmediği, hafif-orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2. ve 5.2).
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:
Duyarlı kişilerde özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon

kullanımlarında

hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil)rapor edilmiştir. RAAS'm dual blokajına yol açtığından ARB ya da ADE inhibitörlerininaliskiren ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler ya da ADE inhibitörleriile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m²)olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).
Anjiyödem:
Valsartan ile tedavi edilmiş hastalarda, larinks ve glotisin şişmesi

dahiluygulanmamalıdır.

Sistemik lupus erythematozus
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin sistemik lupus erythematozusu aktif duruma geçirebildiği veya şiddetlendirebildiği bildirilmiştir.
Diğer metabolizma bozuklukları
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretikler, glukoz toleransım değiştirebilir; kolesterol trigliserit düzeylerini yükseltebilir. Diyabetik hastalarda insülin ya da oralhipoglisemik ajanlarda doz ayarlamaları gerekebilir.
Diğer diüretikler gibi hidroklorotiyazid de azalmış ürik asit klerensinden ötürü serum ürik asit seviyesini yükseltebilir veya hiperürisemiye yol açabilir veya hiperürisemiyi alevlendirebilirve duyarlı bireylerde gutu tetikleyebilir. Bilinen kalsiyum metabolizması bozukluklarınınolmadığı durumlarda, tiyazidler idrarla kalsiyum atılmamı azaltarak serum kalsiyumdüzeylerinde aralıklı ve hafif artışlara neden olabilir. Hidroklorotiyazid, serum kalsiyumkonsantrasyonlarım artırabildiğinden dolayı, hiperkalsemili hastalarda dikkatlikullanılmalıdır. Tiyazidin kesilmesine ya da > 12 mg/dl düzeyinde olmasına yanıt vermeyenbelirgin hiperkalsemi altta yatan hiperparatiroidizmin göstergesi olabilir. Paratiroidfonksiyonu için yapılan testlerden önce tiyazidler kesilmelidir.
Hiperkalsemi ve hipofosfatemili hastalarda uzun süreli tiyazid tedavisi altındaki birkaç hastada paratiroid bezinin patolojik değişiklikleri gözlenmiştir. Eğer hiperkalsemi görülürsedaha fazla tanısal tetkik gerekmektedir
Işığa duyarlılık (fotosensitivite):
Tiyazid diüretiklerin kullanımında ışığa duyarlılık reaksiyonlanyla ilgili vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu meydana geldiği takdirdetedavinin durdurulması önerilir. Diüretiğin yeniden uygulanması gerekli görüldüğü takdirde,güneşe ya da suni UVA'ya (ultraviole ışınlarına) maruz kalan bölgelerin korunması önerilir.
Gebelik:
Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA'lar) tedavisine gebelik sırasında başlanmamalıdır. AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlarharicinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profilikanıtlanmış alternatif antihipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, AIIRAtedavisi derhal kesilmeli ve eğer uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve4.6).
Genel:
Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistlerine daha önce aşın duyarlılık göstermiş olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Alerjisi ve astımı olan hastalarda hidroklorotiyazide aşınduyarlılık reaksiyonlarının meydana gelme olasılığı daha yüksektir.
Akut dar açılı glokom:
Bir sülfonamid olan hidroklorotiyazid, akut geçici miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosenkratik reaksiyonla ilişkilendirilmiştir. Semptomlar arasında görselkeskinlik azalmasının akut olarak başlaması veya göz ağnsı bulunmaktadır ve genellikleilacın başlamasını takiben saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Tedavi edilmeyen dar açılıglokom, kalıcı görme kaybma yol açabilmektedir.
Ana tedavi, hidroklorotiyazid tedavisinin bir an önce sonlandınlmasıdır. Göz içi basmç kontrol altına alınamadığı takdirde hemen tıbbi veya cerrahi tedavi gerekebilmektedir. Akutdar açılı glokom oluşumundaki risk faktörleri arasında sülfonamide veya penisiline karşı aleıjiöyküsü bulunmaktadır.
Her bir film tablet laktoz monohidrat içerdiğinden, nadir

kalıtımsalhastaların4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriValsartan - Hidroklorotiyazid

Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun her iki bileşiğine bağlı olarak (valsartan ve/veya hidroklorotiazit) aşağıdaki ilaç etkileşimleri ortaya çıkabilir:

Lityum:azaldığından,Valsartan

Aliskiren ile birlikte kullanım:
ARB ya da ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1.73 m² ) olan hastalarda kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3 ve4.4).
Potasyum: Potasyum takviyesi, potasyum tutucu diüretikler, potasyum içeren yapay tuzlar veya potasyum düzeylerini artıran heparin vs. gibi diğer ilaçlarla birlikte dikkatle ve serumpotasyum düzeyleri sık aralıklarla izlenerek kullanılmalıdır.
Seçici siklooksijenaz-2 inhibitörleri (COX-2 Inhibitörleri) dahil inflamatuvar ajanlar (NSAID): Anjiyotensin II antagonistleri NSAID ile eşzamanlı uygulandığında, antihipertansifetkinin hafiflemesi yönünde bir etki ortaya çıkabilir. Ayrıca hacim-açığı olan (diüretik tedavialanlar dahil) yaşlı hastalarda veya böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda eşzamanlıanjiyotensin II antagonistleri ve NSAID kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskiniartırabilir. Dolayısıyla, valsartan ve eşzamanlı olarak NSAID alan hastaların tedavisinebaşlarken veya modifiye ederken böbrek fonksiyonlarının takip edilmesi önerilmektedir.
Taşıyıcılar: insan karaciğer dokusu ile yapılan

in vitroçalışmadan

elde edilen bulgular, valsartamn hepatik alım taşıyıcısı OATPIBI ve hepatik akış taşıyıcısı MRP2'nin bir substratıolduğunu göstermiştir. Alım taşıyıcısı (rifampin, siklosporin) veya akış taşıyıcısı (ritonavir)inhibitörleri ile eşzamanlı uygulama valsartana sistemik maruziyeti artırabilir.
Valsartan ile monoterapi sırasında aşağıdaki ilaçlarla, klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileşimi bildirilmemiştir: Simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol indometasin,hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid.

Hidroklorotiyazid:

Aşağıdaki potansiyel ilaç etkileşimleri, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun tiyazid bileşeni sebebiyle gelişebilir.
Diğer antihipertansif ilaçlar: Tiyazidler, diğer antihipertansif ilaçların antihipertansif etkisini artırabilir [örn. guanitidin, metildopa, beta blokörler, vazodilatörler, kalsiyum kanalblokörleri, ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokorleri (ARB) ve direkt renininhibitörleri (DRI)].
İskelet kası gevşeticileri: Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler. kurar türevleri gibi iskelet kası gevşeticilerinin etkisini artırabilir.
Serum potasyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hipokalemik etkisi eşzamanlı diüretikler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G,salisilik asit türevleri veya antiaritmiklerin uygulamasıyla artabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünler:
• Sınıf la antiaritmikler (örneğin kinidin, hidrokinidin, disopiramid),
• Sınıf III antiaritmikler (örneğin aıniodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• Bazı antipsikotikler {örneğin tioridazin, klorpromazin, levomepromazin,trifluoperazin, siyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,haloperidol, droperidol)
• Diğerleri (örneğin bepridil, sisaprid, difemanil, eritromisin i.v., halofantrin, ketanserin,mizolastin, pentamidin, sparfloksasin, terfenadin, vinkamin i.v.)
Hipokalemi riski nedeniyle, torsades de pointes'i indükleyebilecek tıbbi ürünlerle ilişkili durumlarda hidroklorotiyazid. dikkatle uygulanmalıdır.
Serum sodyum seviyelerini etkileyen tıbbi ürünler: Diüretiklerin hiponatremik etkisi antidepresanlar, antipsikotikler, antiepileptikler gibi ilaçların eşzamanlı uygulamasıylaartabilir. Bu ilaçların uzun vadeli uygulamasında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Antidiyabetik ajanlar: Herhangi bir tiyazid ile tedavi glukoz toleransım etkileyebilir. insülinin veya oral antidiyabetik ajanlarm dozajım ayarlamak gerekebilir. Hidroklorotiyazide bağlıolası fonksiyonel böbrek yetmezliğiyle indüklenen laktik asidoz riski nedeniyle metformindikkatle kullanılmalıdır.
Dijitalis glikozidleri: İstenmeyen etki olarak gelişebilen, tiyazidlere bağlı hipokalemi veya hipomagnezemi, digitalise bağlı kalp aritmilerinin başlamasını kolaylaştırabilir (bkz. Bölüm4.4).
NSAli'ler ve Seçici COX-2 Inhibitörleri: Şahsilik asit türevleri, indometazin gibi nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarm birlikte kullanılması, Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonununtiyazid komponentinin diüretik ve antihipertansif etkilerini zayıflatabilir. Aynı zamandamevcut hipovolemi, akut böbrek yetersizliğini başlatabilir.
Gut tedavisinde kullanılan tıbbi ürünler (probenesid, sülfinpirazon ve allopurinol): Hidroklorotiyazid serum ürik asit düzeyini yükseltebileceğinden, ürikozürik ilaçlarda dozayarlaması gerekebilir. Probenesid ya da sülfinpirazon dozunun artırılması gerekebilir.Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması, allopurinole karşı aşınhassasiyet reaksiyonlarının insidansım artırabilir.
Amantadin: Tiyazid diüretiklerin (hidroklorotiyazid dahil) eşzamanlı uygulaması amantadinin advers etki riskini yükseltebilir.
Antineoplastik ajanlar (mesela siklofosfamid. metotreksat): Tiyazid diüretikleriyle eşzamanlı uygulanması sitotoksik ajanların böbreklerden atılımmı azaltabilir ve miyelosupresif etkileriartabilir.
Antikolineljik ajanlar: Tiyazid-tipi diüretiklerin biyoyararlammı antikolineıjik ajanlarla (mesela atropin, biperiden) artabilir. Muhtemelen bunun nedeni gastrointestinal matilitenin vemide boşalma hızının azalmasıdır. Tam tersine sisaprid gibi prakinetik ilaçlar tiyazid-tipidiüretiklerin biyoyararlanımım azaltabilir.
İyon değiştirici reçineler: Hidroklorotiyazid dahil tiyazid diüretiklerinin emilimi, kolestiramin veya kolestipol ile azalmaktadır. Bununla birlikte, hidroklorotiyazid ve reçine dozajıayarlanarak reçinenin uygulanmasından en az dört saat önce veya 4-6 saat sonrahidroklorotiyazid uygulanması etkileşim ihtimalini minimum seviyeye indirecektir.
D vitamini: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklerin D vitamini veya kalsiyum tuzlarıyla birlikte verilmesi, serum kalsiyumundaki yükselmeyi artırabilir.
Siklosporin: Siklosporin ile birlikte kullanılması, hiperürisemi ve gut-tipi komplikasyon gelişme riskini artırabilir.
Kalsiyum tuzlan: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı kullanım tübtiler kalsiyum yeniden emilimini artırarak hiperkalsemiye yol açabilir.
Diazoksit: Tiyazid diüretikleri diazoksidin hiperglisemik etkisini artırabilir.
Betablokörler: Hidroklorotiyazid dahil olmak üzere tiyazid diüretiklerin beta blokörlerle eş zamanlı kullanımı, hiperglisemi riskini artırabilir.
Metildopa: Literatürde, hidroklorotiyazid ve metildopamn birlikte kullamlmasmdan kaynaklanan hemolitik anemi vakaları vardır.
Alkol, barbitüratlar veya narkotikler: Tiyazid-tipi diüretikleriyle eşzamanlı alkol, barbitüratlar veya narkotikler kullanımı ortastatik hipotansiyonu artırabilir.
Pressör aminler: Hidroklorotiyazid, noradrenalin gibi uyancı aminlere yanıtı azaltabilir. Bu etkinin klinik anlamı belirsizdir ve kullanım önünde bir engel oluşturmak açısındanyetersizdir.
İyotlu kontrast madde:
Diüretikle indüklenen dehidrasyon durumunda, özellikle de yüksek dozlarda iyotlu ürün kullanımıyla, akut böbrek yetmezliği riski artmaktadır. Uygulamadan önce hastalar rehidrateedilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir

klinik

etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiyeÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS gebe kalmayı planlayan kadınlarda kullanılmamalıdır. RAAS üzerinde etkili bir ilaç reçete eden hekimler,gebe kalma potansiyeli olan kadınlara bu gruptaki ilaçların gebelik süresince ortayaçıkabilecek potansiyel riskleri-konusunda bilgi vermelidirler.

Gebelik dönemi

RAAS üzerine doğrudan etkili diğer ilaçlarda olduğu gibi CARDOPAN PLUS da gebelik sırasında (bkz. Bölüm 4.3) kullanılmamalıdır.
Anjiyotensin II antagonistlerin etki mekanizması nedeniyle, fetus için bir risk olacağı göz ardı edilemez. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlara anjiyotensin dönüştürücüenzim (ADE) inhibitörlerinin (renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi-RAAS üzerinde etkilispesifik bir ilaç grubu) verilmesi sonucu bu bileşiklere

in utero

maruz kalmasının, gelişmekteolan fetusa zarar verdiği (azalmış böbrek fonksiyonu, kafatası kemikleşmesinde gecikme) vefetus ölümlerine (hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bildirilmiştir. Ayrıca retrospektifverilerde, gebeliğin ilk trimesterinde ADE inhibitörlerinin kullanımı potansiyel doğumdefektleri riski ile ilişkilendirilmiştir. İstemeyerek valsartan kullanan gebe kadınlarda spontandüşük, oligohidramniyon ve yenidoğan böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. AnjiyotensinII Reseptör Antagonistlerine (AIIRA'lara) maruziyetin gebeliğin ikinci trimesterinden itibarengerçekleşmesi durumunda, böbrek fonksiyonunun ve kafatasımn ultrason ile kontrolü önerilir.Anneleri AIIRA almış olan bebekler hipotansiyon açısından yalandan izlenmelidir.
AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda gebelikte kullanım için güvenlilik profili

kanıtlanmış

alternatifantihipertansif tedavilere geçilmelidir. Tedavi sırasında gebelik fark edilecek olursa,CARDOPAN PLUS kullanımı mümkün olan en kısa zamanda durdurulmalıdır.
Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu tiyazid grubu diüretiklere intrauterin olarak maruz kalınmasına fetal veya neonatal sanlık ya da trombositopeniye eşlik eder ve erişkinlerdegörülen diğer advers reaksiyonlarla birlikte görülebilir.
Gebelik sırasında, özellikle de ilk trimester sırasında hidroklorotiyazid kullanımıyla

ilgiliLaktasyon dönemi

Valsartamn insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, emziren sıçanlarda valsartamn sütle atıldığım göstermektedir.
Hidoklorotiyazid plasentaya geçer ve anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle CARDOPAN PLUS'ın laktasyon döneminde loülanımı önerilmemektedir.
Özellikle yenidoğanm ya da prematüre bebeklerin emzirilmesi sırasında, emzirmede kullanım için güvenlilik profilinin daha iyi olduğu kanıtlanmış alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Valsartamn ya da hidroklorotiyazidin insan fertilitesi üzerindeki etkilerine dair bilgiler bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen

çalışmalar,4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Araç veya makine kullanılırken, zamanzaman baş dönmesi ya da bitkinlik olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, araç veya makine kullanırken dikkatli olunması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Plasebo ile karşılaştırıldığında valsartan + hidroklorotiyazid ile daha sık meydana gelen, klinik çalışmalarda bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları ve laboratuar bulgulan sistem organsınıfına göre aşağıda sunulmaktadır. Bireysel olarak verilen her bir bileşenle meydana geldiğibilinen, fakat klinik çalışmalarda gözlenmemiş advers reaksiyonlar,valsartan/hidroklorotiyazid tedavisi sırasında meydana gelebilir.
Advers ilaç reaksiyonlan, en sık olan başta olmak üzere sıklığa göre aşağıdaki standart terim kullanılarak sıralanmaktadır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan(> 1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor(mevcut veriler kullanılarak hesaplanamaz). Her bir sıklık gruplaması içinde adversreaksiyonlar azalan ciddiyet sırasına göre sıralanmaktadır.

Valsartan/hidroklorotiyazid:Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Dehidrasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Baş dönmesi Yaygın olmayan: ParesteziBilinmiyor: Senkop

Göz hastalıktan

Yaygın olmayan: Bulanık görme

Kulak ve iç kulak hastalıktan

Yaygın olmayan: Kulak çınlaması

Vaskfiler hastalıklar

Yaygm olmayan: Hipotansiyon

Solunum, göğüs bozukluktan ve mediastinal hastalıklar

Yaygm olmayan: Öksürük
Bilinmiyor: Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok seyrek: Diyare

Kas-iskelet bozukluktan, bağ doku ve kemik hastalıktan

Yaygm olmayan: Miyalji.
Çok seyrek: Artralji

Böbrek ve idrar hastalıktan

Bilinmiyor: Bozulmuş böbrek fonksiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm olmayan: Yorgunluk.

Araştırmalar

Bilinmiyor: Serum ürik asit düzeyinde artış, serum bilirubin ve serum kreatinin düzeyinde artış, hipokalemi, hiponatremi, kan üre azotunda yükselme, nötropeni.
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda

klinik

çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, anksiyete, artrit,asteni, sırt ağrısı, bronşit, akut bronşit, göğüs ağrısı, postüral baş dönmesi, dispepsi, dispne,ağız kuruması, epistaksi, erektil fonksiyon bozukluğu, gastroenterit, baş ağrısı, hiperhidroz,hipoestezi, grip, uykusuzluk, eklem bağı burkulması, kas spazmları, kas gerginliği, buruntıkanıklığı, nazofarenjit, mide bulantısı, boyun ağrısı, ödem, periferik ödem, otitis media,uzuvlarda ağn, palpitasyonlar, faringolaringeal ağn, pollakiüri, pireksi, sinüzit, sinüstıkamklığı, uyku basması, taşikardi, üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yoluenfeksiyonları, baş dönmesi, viral enfeksiyonlar, görme bozukluğu.
Bireysel bileşenlerle ilgili ilave bilgiler:
Bireysel bileşenlerin birisi ile daha önce bildirilmiş advers reaksiyonlar,

klinikValsartan:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Hemoglobinde azalma; hematokritte azalma; trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Serum hastalığı dahil diğer aşın duyarlılık/alerjik reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Serum potasyum artışı, hiponatremi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Vaskfiler hastalıklar

Bilinmiyor: Vaskülit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Abdominal ağn

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon değerlerinin yükselmesi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Bilinmiyor: Anjiyödem, deri döküntüsü, prurit

Böbrek ve idrar hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği
Çalışma ilacıyla nedensel ilişkisinden bağımsız olarak hipertansif hastalarda klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki olaylar gözlenmiştir: Artralji, asteni, sut ağnsı, ishal, baş dönmesi, başağnsı, uykusuzluk, libido azalması, mide bulantısı, ödem, farenjit, rinit, sinüzit, üst solunumyolu enfeksiyonu, viral enfeksiyonlar.

Hidroklorotiyazid:Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Kimi zaman purpura ile birlikte trombositopeni
Çok seyrek: Lökopeni, agranülositoz, kemik iliği yetmezliği ve hemolitik anemi Bilinmiyor: Aplastik anemi

Bağışıklık sistemi bozuklukları hastalıkları

Çok seyrek: Aşın duyarlılık reaksiyonları - pnömonit ve pulmoner ödem dahil olmak üzere solunum güçlüğü

Metabolizma ve beslenme hastalıktan

Çok yaygın: Büyük oranda yüksek dozlarda kan lipidlerinde artış Yaygın: Hiponatremi, hipomagnezemi ve hiperürisemi
Seyrek: Hiperkalsemi, hiperglisemi, glikozüri ve diyabetik metabolik durumun ağırlaşması Çok seyrek: Hipokloremik alkolozis

Sinir sistemi hastalıktan

Seyrek: Baş ağnsı, baş dönmesi, uyku bozukluktan, depresyon ve parestezi

Göz hastalıktan

Seyrek: Özellikle tedavinin ilk birkaç haftasında görme bozukluğu Bilinmiyor: Akut açı kapanması glokomu

Kardiyak bozukluktan hastalıklar

Seyrek: Aritmiler

Vaskûler hastalıklar

Yaygın: Alkol, anestezikler ya da sedatiflerle artabilen ortastatik hipertansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Azalmış apetit, hafif mide bulantısı ve kusma.
Seyrek: Abdominal rahatsızlık, kabızlık ve ishal.
Çok seyrek: Pankreatit.

Hepato-bilier hastalıklar

Seyrek: Kolestaz ya da sanlık

Deri ve deri altı doku hastalıktan

Yaygm: Ürtiker ve diğer deri döküntüsü formlan Seyrek: Işığa duyarlılık reaksiyonu
Çok seyrek: Nekrotizan vaskülit ve toksik epidermal nekroliz, kutanöz lupus eritematozus benzeri reaksiyonlar, kutanöz lupus eritematozus reaktivasyonuBilinmiyor: Eritem multiforme

Kas-iskelet bozukluktan, bağ doku ve kemik hastalıklan

Bilinmiyor: Kas spazmlan

Böbrek ve idrar hastalıktan

Bilinmiyor: Akut böbrek yetmezliği, böbrek fonksiyon bozukluğu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Pireksi, asteni

Genito-üriner sistem bozukluktan

Yaygm: impotans

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Valsartan ile doz aşımı bilinç bulanıklığı, dolaşım kollapsı ve/veya şoka yol açabilen belirgin hipotansiyonla sonuçlanabilir. Ayrıca, hidroklorotiyazid bileşeninin doz aşımrna bağh olarakşu belirti ve semptomlar ortaya çıkabilir: bulantı, somnolans, hipovolemi, kardiyak aritmilerve kas spazmlarıyla ilişkili elektrolit bozuklukları.
Terapötik tedbirler, yutma zamanına ve semptomların tipine ve şiddetine bağlıdır;
birincil öncelik dolaşım durumunun stabilizasyonu olmalıdır. Hipotansiyon görüldüğü
takdirde, hasta sırt üstü yatırılmalı ve tuz ve hacim desteği hızla verilmelidir.
Eğer hasta ilacı yeni almışsa kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz yoldan serum fizyolojik infüzyonu uygulanır.
Valsartan plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlandığından, hemodiyaliz yoluyla vücuttan uzaklaştınlamaz, hidroklorotiyazid ise diyalizle vücuttan uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri (valsartan) - diüretikler
(hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.
ATC Kodu: C09D A03
Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonu, ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) etkisiyle anjiyotensin I (ATı)'den meydana getirilen anjiyotensin II(AT

2

)'dir. Anjiyotensin II çeşitli dokuların hücre membranlanndaki spesifik reseptörlerebağlamr. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmaküzere, çok çeşitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisinedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteronsalgılanmasını teşvik eder.
Valsartan, ağızdan alındığında aktif olan, spesifik bir anjiyotensin II (Ang II) reseptör antagonistidir. Özellikle, kendisinin bilmen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör alt tipiüzerinde selektif etki gösterir. ATı reseptörünün Valsartan ile blokajım takiben artan plazmaAng II düzeyleri, bloke olmamış AT

22

reseptörüne olanın yaklaşık 20 000katıdır.
Valsartan, aynı zamanda kininaz II adıyla da bilinen, anjiyotensin I' i anjiyotensin Il'ye dönüştüren ve bradikinini parçalayan bir enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (ADE)inhibe etmez. Bradikininle ilgili yan etkilerin güçlenmesi, valsartan tedavisi sırasındabeklenmez. Valsartanm bir ADE inhibitörü ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, valsartanile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük görülme sıklığının, ADE inhibitörü ile tedavi edilenhastalardan anlandı olarak (p< 0.05) az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla % 7.9'a karşı % 2.6).ADE inhibitor tedavisi süresince kuru öksürük öyküsü olan hastalar ile yapdan bir klinikçalışmada, öksürük bildirilen valsartan alan hastaların

%%

19.0'unda öksürük görülürken, ADE inhibitor tedavisi görenlerin% 68.5'indeöksürük görülmüştür. (p < 0.05).
Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli oldukları bilinen iyon kanallarına bağlanmaz ya da bunları bloke etmez.
Tiyazid grubu diüretikler öncelikle, renal distal tübülde etkilidir. Böbrek korteksinde, tiyazidlerin diüretik etkilerini ve distal tübülde NaCl transportu üzerindeki inhibe edicietkilerini göstermek üzere öncelikle bağlandığı, afinitesi yüksek bir reseptörün mevcut olduğugösterilmiştir. Tiyazid grubu diüretikler, Na⁺Cl" ortak taşıyıcısını inhibe ederek etkigösterirler; burada olasılıkla klorür iyonunun geri emildiği noktası için kompetisyona girerekelektrolit geri emilim mekanizmasının etkilenmesi söz konusudur: böylece doğrudan etkiylesodyum ve klorür iyonlarının atılması yaklaşık eşit miktarlarda artırılır; dolaylı olarak dadiüretik etki plazma hacmini azaltarak, plazma renin aktivitesinin ve aldosteron salgısınınartmasına, idrar ile daha fazla potasyum kaybma ve serum potasyum düzeyinin azalmasınayol açar. Renin-aldosteron bağlantısını kuran, angiotensin IFdir; bu nedenle tiyazid grubu birdiüretikle birlikte bir angiotensin II reseptör antagonistinin verilmesi, bu diüretiklerinkullanımı ile ilişkili potasyum kaybım önleme eğilimi gösterir.
Hipertansiyon hastalarına valsartan verilmesi sonucunda, nabız hızı değişmeksizin kan basmcı azalır.
Hastaların çoğunda, bir tek oral doz uygulamasını takiben, 2 saat içinde antihipertansif etki başlar ve 4 ila 6 saat içinde kan basıncındaki azalma en üst noktaya erişir. Antihipertansif etkidozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığızaman, maksimal kan basıncı azalması, hangi doz kullanılırsa kullanılsın genellikle 2-4 haftaiçerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasmda aynı şekilde devam eder. Valsartamnhidroklorotiyazid ile birlikte kullanılması, kan basmcmda önemli bir ilave azalma sağlar.
160/1.25 mg doz ile başlayan, valsartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonu ile başlangıç tedavisi, şiddetli hipertansiyonu (oturur durumda diyastolik kan basmcı 110 mmHg ve sistolikkan basıncı 140 mmHg) olan hastalarda 160 mg doz ile başlayan valsartan monoterapisi ilekarşılaştırıldığında kan basmcmda anlamlı oranda daha yüksek azalmalara yol açmıştır. Diğerçalışmalarda, sistolik ve diyastolik kan basmcı kontrolüne ulaşma olasılığı, tüm başlangıç kanbasmcı düzeylerinde valsartan ve hidroklorotiyazid monoterapisi ile karşılaştırıldığındabaşlangıç kombinasyon tedavisi ile daha yüksek olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Valsartanla birlikte verilen hidroklorotiyazidin sistemik biyoyararlanımı %30 kadar azalır. Valsartan kinetiği ise, hidroklorotiyazidin birlikte verilmesinden belirgin şekilde etkilenmez.Kontrollü klinik çalışmalar bu kombinasyonun, her bir etkili maddenin ayrı ayrı verilmesineveya plaseboya kıyasla daha fazla antihipertansif etkiye sahip olduğunu gösterdiğinden,gözlenmiş olan bu etkileşim, valsartan ve hidroklorotiyazidin kombine kullanımını etkilemez.

Valsartan

Emilim:

Tek başına valsartamn oral uygulamasını takiben, valsartamn pik plazma konsantrasyonlarına 2-4 saat içinde ulaşılmaktadır. Valsartan için ortalama mutlak biyoyararlanım % 23' tür.Valsartan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisi altodaki alan(EAA değeri) %48 kadar azalır, ama dozdan 8 saatten sonraki plazma valsartankonsantrasyonları bakımından, ilacı aç karnına ve tok kamına alan gruplar arasında benzerdir.E AA değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eşlik etmez.

Dağılım:

Valsartan, başlıca serum albümini olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%94- 97) bağlanır. İntravenöz uygulamadan sonra valsartamn kararlı durum dağılım hacmi yaklaşık 17litredir ve valsartamn dokulara kapsamlı bir şekilde dağılmadığına işaret etmektedir.

Bivotransformasvon:

Valsartan yüksek oranda biyotransformasyona uğramaz; yalnızca dozun %20'si metabolitler olarak geri kazanılmaktadır. Plazmada düşük konsantrasyonlarda bir hidroksi metabolititanımlanmıştır (valsartan'm EAA'nin %10'undan daha az). Bu metabolit farmakolojik olarakinaktiftir.

F.liminasvon:

Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (tı

/2im

beta yaklaşık 9 saat). Valsartan temelde dışla (dozun yaklaşık %83'ü) ve idrar (dozun yaklaşık %13'ü) yoluyla,büyük oranda değişmemiş ilaç olarak atılır. İntravenöz uygulamayı takiben, valsartamnplazma klerensi yaklaşık 2 L/s'tir ve renal klerensi 0.62 L/s'tir (total klerensin yaklaşık%30'u). Valsartamn yan ömrü 6 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Valsartamn farmakokinetiği, test edilen doz aralığında lineerdir. Tekrarlanan kullanımda valsartamn farmakokinetiğinde değişiklik olmaz ve günde tek doz alındığında, pek azbirikime neden olur. Erkeklerdeki ve kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının benzer olduğugözlenmiştir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Oral doz sonrasında hidroklorotiyazid, emilimi hızlıdır (T_max yaklaşık 2 saat). Yiyeceklerle birlikte uygulanmasının hidroklorotiyazidin sistemik yararlanımı açlık durumuna

nazaran

artırdığı ve azalttığı bildirilmiştir. Bu etkilerin şiddeti küçüktür ve klinik önemi azdır. Oraluygulama sonrasında hidroklorotiyazidin mutlak biyoyararlanımı yüzde 70 olarakbulunmuştur.

Dağılım:

Dağılım ve eliminasyon kinetiği genellikle bi-eksponansiyel bozunma fonksiyonu olarak tanımlanmıştır. Görünen dağılım hacmi 4-8 L/kg olarak bulunmuştur. Dolaşımdakihidroklorotiyazid başta serum albümin olmak üzere serum proteinlerine bağlıdır (%40-70).Hidroklorotiyazid aynı zamanda plazmadaki seviyesinin üç misli kadar seviyede eritrositlerdebirikmektedir.

Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid ağırlıklı olarak değişmemiş ilaç şeklinde atılmaktadır.

Eliminasvon:

Hidroklorotiyazid terminal eliminasyon fazında ortalama 6 ila 15 saat arasındaki yanlanma ömrü ile plazmadan atılmaktadır. Tekrarlayan dozlarda hidroklorotiyazid kinetiğideğişmemiştir ve günde bir kere uygulandığında birikim minimal seviyededir. Emilen dozunyüzde 95'ten fazlası değişmemiş bileşik olarak idrarla atılmaktadır.

Doğrusallık /Doğrusal olmavan durum:

Ortalama EAA artışı doğrusaldır ve terapötik aralıkta dozla orantılı dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Glomerüler Filtrasyon Hızı 30-70 ml/dakika olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği (GFR < 30 ml/dakika) olan ve diyaliz uygulanan hastalarda Valsartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun kullanımıyla ilgili herhangi bir veri mevcutdeğildir. Valsartan, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve bu yüzden, diyalizlevücuttan uzaklaştınlamaz. Buna karşılık, hidroklorotiyazid vücuttan diyaliz ileuzaklaştırılabilir.
Böbrek yetmezliği durumunda, hidroklorotiyazidin ortalama doruk plazma seviyeleri ve EAA değerleri artmaktadır ve idrarla atılım hızı azalmaktadır. Hafif ila orta dereceli böbrekyetmezliği olan hastalarda, ortalama eliminasyon yanlanma ömrü neredeyse ikiyekatlanmıştır. Hidroklorotiyazidin renal klerensi de böbrek fonksiyonlan normal olan, 300mL/dakika civarında renal klerense sahip hastalara nazaran büyük miktarda azalmaktadır.Bundan dolayı, CARDOPAN PLUS şiddetli böbrek yetmezliği olan (GFR <30 mL/dakika)hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer yetmezliği:

Hafif (n=6) ila orta (n=5) şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda yapılan bir farmakokinetik çalışmada, valsartanm plazmada kalış süresinin, sağlıklı gönüllülerdekininyaklaşık iki katı olduğu bulunmuştur.
Valsartanm şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılması konusunda herhangi bir veri yoktur. Karaciğer hastalığı hidroklorotiyazid farmakokinetiğini

anlamlı

şekilde etkilemezve bu hastalarda hidroklorotiyazid dozunun azaltılmasının gerekli olduğu düşünülmez. AncakCARDOPAN PLUS, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve biliyer obstrüktifı olanhastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Pedivatrik ponülasvon:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Gerivatrik popülasvon:

Bazı yaşlı hastalardaki valsartanm sistemik varlığının, gençlere kıyasla biraz daha yüksek olduğu gözlenmiştir ama bunun, klinikte önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Sınırlı veriler hidroklorotiyazidin sistemik klirensinin, ileri yaştaki hem sağlıklı hem de hipertansif kişilerde, sağlıklı genç gönüllülere kıyasla azaldığı izlenimini vermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriValsartan:hidroklorotiyazid

Çeşitli hayvan türleri kullanılarak yapılan ve ilaç emniyetini araştıran çeşitli klinik-öncesi çalışmalarda, insanlarda terapötik dozlarda valsartan:hidroklorotiyazid kullanımımengelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Sıçanlarda yüksek doz (100:31.25 - 600:187.5 mg/kg)valsartan + hidroklorotiyazid, eritrosit parametrelerinde (sayı, hemoglobin, hematokrit)azalmaya ve böbrek hemodinamiğinde değişiklik kanıtlarının (plazma üre düzeyinde orta-ileriderecede yükselme, plazma potasyum ve magnezyum düzeylerinde artış, idrar hacminde veidrara çıkan elektrolitlerde hafif bir artış, en yüksek dozlarda minimal-hafif tübüler bazofili veafferent arteriol hipertrofisi) ortaya çıkmasına neden olmuştur. Marmosetlerde (30:9.375 -400:125 mg/kg) yine benzer değişiklikler, özellikle yüksek dozlarda olmak üzere daha şiddetlibir şekilde belirmiş ve nefropati sonucu üre ve kreatinin düzeyleri yükselmiştir.Marmosetlerde 30:9.373 ila 400:125 mg/kg'da gastrointestinal mukozal değişikliklermeydana gelmiştir.
Ayrıca sıçanlar ve marmosetlerde de böbrek j ukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi görülmüştür. Bütün bu değişiklikler, valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun özelliklemarmosetlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyona yol açmak bakımından aditif değil desineıjik nitelikteki farmakolojik etkisine bağlanmıştır (bu kombinasyonun hipotansif etkisi,valsartan monoterapisindekinin yaklaşık 10 katıdır). Valsartan + hidroklorotiyazidininsanlardaki terapötik dozlarında, böbrek j ukstaglomerüler hücrelerde hipertrofi herhangi biröneme sahip gözükmemektedir. Klinik-öncesindeki başlıca ilaç emniyeti bulgulan, aralarındaetkileşim kanıtı olmaksızın sinerjik etki sergileyen iki bileşiğin farmakolojik etkisinebağlanmıştır. İki bileşiğin klinikteki etkileri aditif karakterdedir ve sözü edilen klinik öncesibulguların herhangi bir klinik önem taşıdığı gösterilmemiştir.
Valsartan + hidroklorotiyazid kombinasyonunun mutajen, klastojen ve karsinojen etki olasılıklan, iki bileşik arasında herhangi bir etkileşim kanıtı bulunmaması nedeniyle testedilmemiştir.

Valsartan

Valsartan mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.

Birçok hayvan türü üzerinde yürütülen klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarda valsartan kullanımım engelleyecek bulgulara ulaşılmamıştır. Klinik öncesigüvenlilik çalışmalarında yüksek dozlarda valsartan (200 ila 600 mg/kg vücut ağırlığı)sıçanlarda eritrosit hücre parametrelerinde bir azalmaya (eritrositler, hemoglobin, hematokrit)ve böbrek hemodinamiğinde değişikliklere (biraz yükselmiş plazma üresi ve erkeklerde renaltübüler hiperplazi ve bazofili) neden olmuştur. Sıçanlardaki bu dozlar (200 ve 600 mg/kg/gün)mg/m² temelinde önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 6 ila 18 katıdır (hesaplamalar320 mg/gün oral doz ve 60 kg'lık bir hastayı varsaymıştır). Marmosetlerde benzer dozlardabenzer fakat daha şiddetli değişiklikler meydana gelmiştir; özellikle böbreklerde, artmış üreve kreatinin dahil olmak üzere değişiklikler nefropâtiye doğru ilerlemiştir. Her iki türde derenal jukstaglomerular hücrelerde hipertrofi gözlenmiştir. Tüm değişikliklerin, özelliklemarmosterlerde olmak üzere uzun süreli hipotansiyon oluşturan valsartanm farmakolojiketkisinden kaynaklandığı düşünülmüştür. İnsanlarda valsartanm terapötik dozlan için renaljukstaglomerular hücrelerdeki hipertrofinin bağlantısı yok gibi görünmektedir. Fareler,sıçanlar ve tavşanlardaki embriyofötal gelişim çalışmalarında (Segment II), sıçanlarda 2:200mg/kg/gün valsartan dozlarında ve tavşanlarda 2:10 mg/kg/gün dozlarda matemal toksisite ilebağlantılı fetotoksisite gözlenmiştir. Peri ve postnatal gelişim toksisitesi (segment III)çalışmalarında son trimester ve laktasyon sırasında 600 mg/kg verilen sıçan yavrulan birazazalmış sağkalım oram ve hafif gelişim gecikmesi sergilemiştir.

Hidroklorotiyazid

Hidroklorotiyazid mutajen, klastojen, üreme performansı ve karsinojen etki bakımından değerlendirilmiş ve negatif sonuç alınmıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin üstesi
Mikrokristalin selüloz PH 102 Prejelatinize nişastaKoloidal silikon dioksitMagnezyum stearatLaktoz monohidratHidroksipropil metilselülozTitanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol 4000 Kırmızı demir oksit (E 172)
6.2. Geçimsizlikler
Bugüne kadar belirlenmiş herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.
6.3. Raf ömrü
48 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel uyanlar
25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
6.5. Ambalajm niteliği ve içeriği
28 ve 98 film tablet içeren PVDC/ AL folyo blister ve karton kutu ambalaj
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer Szel ünlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Adı :SANOVEL İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Adresi :34460 İstinye-istanbul
Tel :(212) 362 18 00
Faks :(212) 362 17 38
8. RUHSAT NUMARASI
214/16
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
İlk ruhsat tarihi: 22.01.2008 Ruhsat yenileme tarihi: -
10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

18