Medovir 5 Mg/ml Oral Çözelti Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Sistemik Antiviral İlaçlar » Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar » Nükleozid ve Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri » Lamivudin

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MEDOVİR 5 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her bir ml oral çözeltide:

Etkin madde:

Lamivudin 5 mg

Yardımcı maddeler:

USP Şeker (Sukroz) 200 mg
Sodyum sitrat dihidrat 2,57 mg Metil paraben (E218)1,8 mg
Propil paraben(E216) 0,2 mg
Diğer yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Oral çözelti
Berrak, açık sarı renkli çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Lamivudin, kronik hepatit B'li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 2 yaş ve üzeri hastaların tedavisinde kullanılır.
MEDOVİR, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde endikedir:
- aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış kompanse karaciğer rahatsızlığı, serum alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliği ve aktif karaciğer enflamasyonu ve/veyafibrozisin histolojik bulgularının birlikte bulunması.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar:

Önerilen MEDOVİR dozu günde bir kez 100 mg'dır.
HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda MEDOVİR'in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürrent Hepatit Bbulgularından anlaşılabileceği şekilde etkinlikte bir düşüş olursa MEDOVİRkesilebilir. Eğer MEDOVİR kesilirse hastalar rekürrent hepatit bulguları açısındanperiyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). MEDOVİR ile tedavininkesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki verilersınırlıdır. MEDOVİR tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.

Uygulama şekli:

MEDOVİR aç veya tok karnına alınabilir.
Dozlama şırıngası ile ağızdan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:Böbrek Yetmezliği:

Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA) orta ve şiddetli renal yetmezlikte azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan hastalarda dozazaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve Tablo 2). 100 mg altındaki MEDOVİR dozları için oralsolusyon kullanılmalıdır. Renal yetmezliği olan çocuklar için aynı doz azaltmageçerlidir. (Bkz. Tablo 2).

Karaciğer Yetmezliği:

Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyonbozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak,birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gereklideğildir.
Tablo 1 Erişkinler ve 12 yaş üstü çocuklar için doz

Kreatinin klerensi ml/dak	MEDOVİR oral çözelti* ilk dozu	İdame dozu Günde bir kez
30 -- <50	20ml (100mg)	10ml (50mg)
15-<30	20ml (100mg)	5ml (25mg)
5 -<15	7ml (35mg)	3ml (15mg)
< 5	7ml (35mg)	2ml (10mg)

* MEDOVİR oral çözelti 5mg/ml lamivudin içerir.

Tablo 2 2-12 yaş arasındaki çocuklar için doz

Kreatinin klerensi ml/dak	MEDOVİR oral çözelti* ilk dozu	İdame dozu Günde bir kez
30 - <50	3 mg/kg	1.5 mg/kg
15-<30	3 mg/kg	0.75 mg/kg
5 -<15	1 mg/kg	0.45 mg/kg
< 5	1 mg/kg	0.3 mg/kg

* MEDOVİR oral çözelti 5mg/ml lamivudin içerir.
Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa < 4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk MEDOVİR dozazaltılması ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasınıngerekmediğini göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

2-11 yaş arasındaki çocuklar:

Önerilen doz günde maksimum 100 mg olmak üzere günde bir kez 3 mg/kg'dır.
İki yaşın altındaki çocuklarda doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özelbakım tavsiye edilebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MEDOVİR lamivudin veya preparatın içeriğindeki maddelere karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lamivudin, kompanse kronik hepatit B hastası çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve adolesanlara verilmiştir. Öte yandan, verilerin sınırlılığı nedeniyle, bu hastapopulasyonuna lamivudin verilmesi halihazırda önerilmemektedir (Bölüm 5.1'ebakınız).
Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkinliği ortaya konmamıştır ve ihtiyatlı davranılması tavsiye edilir.
Lamivudinin, HbeAg negatif (pre-core mutant) hastalarda ve eşzamanlı olarak, kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, immunosupresif tedaviler kullananlardakullanılmasına ilişkin veriler sınırlıdır. Lamivudin bu hastalarda dikkatlekullanılmalıdır.
MEDOVİR ile ilaç tedavisi esnasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitifhastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri

Tedavi sırasındaki alevlenmeler: Kronik hepatit B'de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviraltedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleridüşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olanhastalarda, serum ALT düzeylerindeki bu yükselmelere, serum bilirubinkonsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulguları genellikle eşliketmez.
Uzayan tedavi sırasında lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Az da olsa bazı hastalarda YMDDmutant HBV'nin gelişmesi, primer olarak serum ALT'sinde yükselmeler ve HBVDNA'nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanan hepatitin alevlenmesine neden olabilir.YMDD mutant HBV'si olan hastalarda, lamivudinle çapraz direnç görülmeyen ikincibir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler:

Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT yüksekliği ve HBV DNA'nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesigözlenmiştir. Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan, kontrollü,Faz III çalışmalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin (bazalin 3 katından fazla)insidansı plasebo alanlarla karşılaştırıldığında (%8) lamivudinle tedavi edilenhastalarda (%21) daha yüksek bulunmuştur. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyleilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavikolunda benzerdir. Tedavi sonrası ALT yükselmeleri hakkında daha fazla bilgi içinbölüm 5.1'de Tablo 3'e bakınız. Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrasıALT yükselmelerinin çoğunluğu tedaviden sonraki 8-12 hafta arasında ortayaçıkmıştır. Çoğu olay kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da bazı fatal durumlar dagözlenmiştir.
Orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, serum lamivudin konsantrasyonları (EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayıkreatinin klerensi < 50ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. KullanımŞekli ve Dozu).
Transplant alıcıları ve ileri derece karaciğer bozukluğu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının marjinalolması nedeniyle lamivudine devam edilmemesi durumunda hepatit reaktivasyonuveya tedavi sırasında etkinliğin azalması ciddi ve hatta ölüme yol açabilecekyetmezliğe neden olabilir. Bu hastalarda Hepatit B ile ilgili parametreleri, karaciğer veböbrek fonksiyonlarını ve antiviral yanıtları izlemek gerekir. Eğer herhangi bir sebepletedavi kesiliyorsa tedavinin kesilmesinden itibaren 6 ay süreyle bu hastaların izlenmesionerilir. İzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin,albumin, BUN, kreatinin ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkünolduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında vesonrasında hepatik yetmezlik yaşayan hastaların uygun bir şekilde sık sık kontroledilmeleri gerekir.
Aynı zamanda HIV ile enfekte olan hastalarda ve halen antiretroviral tedavi gören veya bu tedavilerin uygulanması planlanan hastalarda, HIV enfeksiyonu için geneldeuygulanan lamivudin dozuna devam edilmelidir.
MEDOVİR ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fötal geçişi hakkında bilgi yoktur. Yeni doğanlarda Hepatit B virüs aşılama uygulaması içinönerilen standart prosedürler takip edilmelidir.
MEDOVİR tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır, bu bakımdan hastalar uygun önlemler almaya devam etmelerikonusunda uyarılmalıdır.

Laktik asidoz ve steatozla giden ciddi hepatomegali

Nükleozit analoglarının kullanılmasıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili, kimi zaman fatal seyreden laktik asidozun görüldüğü (hipoksemiyokluğunda) bildirilmiştir. MEDOVİR de bir nükleozit analoğu olduğundan bu riskgöz ardı edilemez. Hızla yükselen aminotransferaz düzeyleri, progresif hepatomegaliveya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında nükleozitanaloglarıyla tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi selimsindirim yolu semptomları laktik asidoz gelişimine işaret ediyor olabilir. Kimi zamanölümle sonuçlanan ciddi olgular pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz,böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur.Hepatomegalisi, hepatiti veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğerrisk faktörleri olan (kimi tıbbi ürünler ve alkol de dahil olmak üzere) herhangi birhastaya (özellikle obez kadınlara) nükleozit analogları reçete edilirken dikkatliolunmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirinle tedaviedilen hastalar özel olarak risk teşkil edebilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında veya postnataldönemde nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasarbildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi,nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortayaçıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranışlar)bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne karnındanükleozit veya nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk, klinik açıdan velaboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olanolgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.
MEDOVİR, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.
MEDOVİR, her dozunda 200 mg sukroz içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olanhastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
MEDOVİR, her dozunda 1,8 mg metil paraben ve 0,2 mg propil paraben içerir. Alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş) sebebiyet verebilir.
MEDOVİR, her dozunda 23 mg'dan daha az sodyum ihtiva eder. Dozu nedeni ile herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
MEDOVİR her dozunda 20 mg propilen glikol içerir. Alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yürütülmüştür.
Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı etkileşim olasılığı düşüktür.
Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim gibi özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığıyla başlıca aktif renalsekresyonla elimine olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşme olasılığıdüşünülmelidir. Diğer ilaçların (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadecebir kısmını kullanırlar ve lamivudin ile etkileşmezler.
Başlıca aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Trimetoprim/sulfametoksazol:%

40 civarında arttırır. Lamivudin,
trimetoprim/sulfametoksazol farmakokinetiğini etkilemez. Bununla beraber, hastada renal yetmezlik olmadıkça lamivudin dozunda ayarlama gerekmez.

Zidovudin:

Lamivudin ile verildiğinde zidovudin için C_mak_s'ta orta derecede bir artış (% 28) gözlenmiştir ve bununla beraber maruz kalma seviyesi (EAA) değişmez.
Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

Alfa-interferon:

Lamivudin alfa-interferon ile birlikte verildiğinde iki ilaç arasında farmakokinetik bir ilaç etkileşmesi yoktur. Yaygın olarak kullanılan immunosupresanilaçlarla (ör. siklosporin A) MEDOVİR birlikte kullanıldığında hastalarda klinikolarak önemli advers etkileşimler bildirilmemiştir. Ancak, özellikle etkileşimçalışmaları yapılmamıştır.

Zalsitabin:Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye Gebelik kategorisi : CÇocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlık potansiyeli bulunan kadınlara lamivudin kullanımı süresince uygun bir kontrasepsiyon yöntemi önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Lamivudinin hamilelikte kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. MEDOVİR gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Lamivudinin gebe kadınlardaki güvenilirliği ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Kadınlardaki çalışmalar lamivudinin plasentadan geçtiğini doğrulamıştır. Doğum sırasında bebeğinserumundaki lamivudin konsantrasyonları annenin serumu ve göbek kordonserumundaki ile benzerdir.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenisite kanıtı ve erkek veya kadın fertilitesi üzerinde bir etkiyi göstermemiştir. MEDOVİR insanlarda elde edilenlere benzermaruziyet düzeylerinde gebe tavşanlara uygulandığında erken embriyonik kayıpta küçükartışlara yol açmıştır.
Gebelikte, sadece fayda riske ağır bastığında kullanılmalıdır. Hayvan çalışmalarının bulguları her zaman insan yanıtını öngörmese de, tavşandaki bulgular erkenembriyonik kayıp açısından potansiyel bir riske işaret etmektedir. Sonuç olarak,gebeliğin ilk üç ayı sırasında MEDOVİR uygulaması önerilmez.
MEDOVİR ile tedavi edilmekte olan ve ardından gebe kalan hastalar için, lamivudinin bırakılması durumunda hepatit nüksü olasılığı dikkate alınmalıdır.

Laktasyon dönemi

HIV nedeniyle tedavi edilen 130'dan fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV nedeniyle tedavi edilen annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serumkonsantrasyonlarının düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %0,06'sı ile%4'ü arası) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespitedilemez düzeylere düştüğü bulunmuştur. Emzirilen bebek tarafından alınan toplamlamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptimal antiviral etki gösterecekmaruz kalmayla sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B'den uygun şekilde korunduysamaternal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündekidüşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebepolduğuna dair kanıt yoktur. Dolayısıyla, emzirmenin bebek için faydası ve anne içintedavinin faydası hesaba katıldığında lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesidüşünülebilir. Uygun profilaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda,bebekte lamivudine dirençli mutantların ortaya çıkması riskini azaltmak üzereemzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvanlardaki üreme çalışmaları, teratojenik bir kanıt, kadın ve erkekteki fertilite üzerine herhangi bir etkisi olduğunu göstermek bakımından yetersizdir. Lamivudin gebetavşanlara verildiğinde, erken embriyonik kayıplarda küçük bir artışa neden olur. Bunakarşın, lamivudine yaklaşık olarak 60 kez maruz kalmış (Cmax'a dayanan) sıçanlardaemriyonik kayıp kanıtı bulunmamaktadır.

Mitokondriyal disfonksiyon

Nükleozit ve nükleotit analoglarının,

in vitroin vivo4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Lamivudinin taşıt kullanma performansı ve makine kullanma üzerindeki etkileriyle ilgili araştırma yoktur. Ancak, bu etkinlikler üzerine ilacın farmakolojisi gözönünealındığında zararlı bir etki yapması beklenmez.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri

MEDOVİR klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarında iyi tolere edilmiştir. Advers olay görülme sıklığı ve laboratuvar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK)MEDOVİR ile tedavi edilen hastalar ile plasebo uygulanan hastalarda benzerdir.En yaygın bildirilen advers olaylar kırıklık, bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları,baş ağrısı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyaredir.
Tablo 3 :

Advers etki	Klinik çalışma verileri: Faz III verileri
	Placebo (n=200)	Lamivudin 100 mg (n=416)
Kırgınlık & Yorgunluk	28%	26%
Solunum yolu enfeksiyonu	17%	19%
Baş ağrısı	21%	22%
Abdominal rahatsızlık & ağrı	17%	15%
Bulantı & kusma	17%	16%
Diyare	12%	14%
Tedavi süresince ALT yükselmesi f	13%	13%
Tedavi sonrası ALT yükselmesi tt	8%	19%
Artmış CPKt	5%	9%

t Tedavi süresince III veya IV derece bir laboratuar anormalliği yaşayan hastaların yüzdesi
tt Tedavi sonrası III veya IV derece ALT yükselmesi yaşayan hastaların yüzdesi
İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri, lamivudinle ilişkili olabilecek yan etkiler dikkate alınarak tayin edilmiştir.Çok yaygın (>1/10); yaygın (1/100 ila 1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila 1/100); seyrek(1/10.000 ila 1/1.000), çok seyrek (<1/10,000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Aşağıdaki advers etkiler için belirtilen sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu advers etki insidansının hesaplanabilmesi için uygun veri yoktur. Çok yaygın ve yaygın sıklıkkategorileri klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir ve placebo gruplarındaki insidanshesaba katılmamıştır. Pazarlama sonrası izlenimlerle tanımlanmış advers etkiler seyrekve çok seyrek kategorileridir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek: Anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıkları

Çok yaygın: ALT'nin yükselmesi
Tedavi sonrası ALT'de yükselme, lamivudinle tedavi gören hastalarda, plasebo alan hastalardan daha yaygındır. Karaciğer hastalığı geçirmiş hastalarda yapılan kontrollücalışmalarda, MEDOVİR ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bilirubinyükselmelerine bağlı ALT yükselmeleri ve/veya hepatik yetmezlik bakımından tedavisonrası anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Rekürran hepatit olgularının MEDOVİRtedavisiyle mi yoksa daha önceki altta yatan hastalık ile mi ilişkili olduğu belirsizdir.
Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir, öte yandan çok nadir olarak ölümle sonuçlandığı gözlenmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Miyalji ve kramplar dahil kas hastalıkları, Artmış CPK Çok Seyrek: Rabdomiyoliz

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışmalardan rapor edilmiş advers etkilere ilave olarak, aşağıda sıralanan etkiler lamivudinin onaylandıktan sonraki kullanımına dayanılarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Trombositopeni

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok seyrek: Miyalji dahil kas hastalıkları, kramplar ve rabdomiyoliz
HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir; ancak lamivudin (MEDOVİR) ile ilişkisi açık değildir. Kronikhepatit B hastalarında bu olayların görülme sıklığı MEDOVİR ile tedavi edilenlerleplasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.
HIV hastalarında nükleozit analogları ile kombinasyon tedavisinde genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir.Dekompanse karaciğer hastalığı olan hepatit B hastalarında bu gibi advers etkilernadiren bildirilmişse de bu olayların MEDOVİR tedavisine bağlı olduğukanıtlanmamıştır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda akut doz aşımı sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır. Ölümcül olaylar meydana gelmemiş ve hastalar iyileşmiştir. Doz aşımı ardından özel belirti ve semptomlarsaptanmamıştır.
Tedavi: Doz aşımında hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden aşırı doz tedavisinde devamlıhemodiyaliz kullanılabilirse de bu konuda çalışma yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozit analogu antiviral ilaçlar ATC kodu: JO5A F05.

Etki mekanizması

Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivitesi yüksek antiviral bir ajandır.
Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde

in vitro

17-19 saattir. Lamivudin trifosfat HBV viral polimeraz için bir substrat olaraketki gösterir. Viral DNA oluşumu Lamivudin trifosfatın zincire girmesi ve takiben zincirsonlanması ile engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudin trifosfat normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz a ve P'nın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudintrifosfat, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.
Lamivudin, mitokondriyal yapı, DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. MitokondriyalDNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyalDNA'ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz y üzerinde birinhibitör etkisi yoktur.

Klinik çalışmalar

Lamivudin

in vivo

güçlü antiviral aktiviteye sahiptir; tedaviye başlandıktan sonra hızla HBV replikasyonunu baskılayarak sürekli HBV baskılanması, serum aminotransferazdeğerinin normal düzeye düşmesi, karaciğerde nekroinflamatuar aktivite azalması,fibrozda azalma ve HBeAg serokonversiyonda artışa yol açar. Lamivudin klinikçalışmalarda kronik hepatit B hastalarına 4 yıla dek uygulanmıştır. Hastalarda etnikkökenden bağımsız olarak benzer sonuçlar alınmıştır.
Kontrollü çalışmalarda lamivudin ile bir yıl tedavi edilen en az 800 HBeAg pozitif hastada HBV DNA replikasyonunda anlamlı baskılanma (%34-57), ALT düzeyininnormale dönmesi (%40-72), HBeAg serokonversiyon artışı (HBeAg ve HBV DNAkaybı ve HBeAb saptanması, %16-18), histolojide düzelme (%38-52), fibrozda(%3-17) ve siroz progresyonunda azalma (%1.8) saptanmıştır. HBeAgserokonversiyonu hastaların %81'inde (34/42) yaklaşık iki yıl korunmuştur. HBsAgserokonversiyonu hastaların ek olarak %21'inde sağlanmıştır.
Plasebo kontrollü bir çalışmada 2 -17 yaş arasındaki 286 hepatit B hastasının bir yıl lamivudin ile tedavisi plaseboya göre anlamlı derecede fazla tam virolojik yanıta(HBeAg ve HBV DNA kaybı) yol açmıştır (%23 [44/191] vs %13 [12/95]). SerumALT düzeyinin normale dönmesi lamivudin hastalarında plaseboya göre daha sıkolmuştur (%55 [100/183] vs %13 [11/88]).
Tabakalandırılmış bir izlem çalışmasında, bir yıllık lamivudin tedavisine yanıt verdikten sonra tedavisi kesilen hastalarda 6 ayda tam virolojik yanıtın sürdürülmeoranı %83 [33/40] olmuştur.
In vitro koşullarda lamivudine duyarlılığı azalmış HBV viral alt popülasyonları saptanmıştır. Bu HBV varyantları (YMDD varyant HBV) lamivudin tedavisi sırasındasaptanabilir serum HBV DNA düzeyine dönüş görülen hepatit B hastalarında daortaya çıkar. YMDD varyant HBV insidansı tedavi süresi ile artar; 1 yıl sonra %20,3 yıl sonra %53, 4 yıl sonra %70 olup immün yetmezliği olan hastalarda daha yüksekolabilir. YMDD varyant HBV ortaya çıkmasına karşın bir yıl tedavi edilen hastalardaplaseboya göre anlamlı derecede düşük serum HBV DNA ve ALT düzeyi saptanmış,karaciğer histolojisi düzelmiştir.
HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında lamivudinin etkililiği vahşi tip HBV hastalarında benzerdir. Bir yıllık tedavi ardından lamivudin tedavisi kesilirse HBeAgnegatif kronik hepatit B hastalarının çoğunda viral replikasyon başlar. Bu hastapopülasyonundaki sınırlı veri uzatılmış lamivudin tedavisinin (2 yıl) HBV DNAsüpresyonunu ve ALT normalleşmesini koruduğunu göstermiştir.
Transplantasyon sırasında ve öncesinde lamivudin uygulanan karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülen kontrolsüz çalışmalarda etkili HBV DNAsüpresyonu ve ALT normalleşmesi gösterilmiştir. Lamivudin tedavisi transplantasyonsonrasında devam edilmiştir; greft HBV reenfeksiyon azalmış, HBsAg kaybı artmış ve1 yıllık sağ kalım oranı %76-100 olmuştur. Dekompanze karaciğer hastalığı olanhastalar için uygun olmadığı düşünüldüğünden bu çalışmalar plasebo kontrollüdeğildir.
Eşzamanlı immünsüpresyon ile bekleneceği gibi 52 haftalık tedavi sonrasında YMDD varyant HBV ortaya çıkışı karaciğer transplantasyonu olan hastalarda (%36-64)immün yetmezliği olan kronik hepatit B hastalarına (%14-32) göre daha yüksekolmuştur.
Lamivudin monoterapisinin alfa interferon ile ya da kronik hepatit B tedavi kombinasyonları ile karşılaştırılmasında tedavi grupları arasında histolojik yanıt ya daHBeAg serokonversiyon oranları açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Lamivudiningüvenlilik profili alfa interferon içeren tedavi rejimlerinden üstün bulunmuştur.
Delta hepatit enfeksiyonu olan hastalarda lamivudin etkililiğine ilişkin klinik veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özelliklerEmilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak % 80-85'tir. Oral uygulamayı takiben doruk plazmadüzeylerine (C_maks) ortalama ulaşma süresi (T_maks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlükdozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, C_maks 1.1-1.5 pg/ml ve çukurdüzeyleri 0.015-0.020 mikrogram/ml'dir.'dir. Lamivudinin yiyecekle birlikteverilmesi t_maks'ta gecikme ve C_maks'da düşmeye neden olur (%47 oranında azalma).Bununla beraber, absorbe edilen lamivudin miktarı (EAA) etkilenmediğindenMEDOVİR yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermiştir. Sınırlı veriler lamivudinin MSS'ne penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS)ulaştığını göstermiştir. Ortalama BOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayıtakiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12'dir.

Biyotransformasyon:

Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (% 5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaçetkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon:

Ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0.31/saat/l/kg'dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerülerfiltrasyon ve aktif sekresyon ile (organik katyonik transport sistemi) değişmedenidrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun % 70'i renal yoldan gerçekleşir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalarda kullanım

:
Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşükEAA değerine yol açar. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdekideğerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mgalınan doza benzer kararlı düzey lamuvidin EAA'sı göstermiştir.2-11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg'a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve buyetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklariçin yeterli farmakokinetik bilgisi yoktur.

Gerivatrik hastalarda kullanım:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak'nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisiolmadığı görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olanhastalarda dozun azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).

Karaciğer yetmezliği:

HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve hepatik yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvarparametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir. Lamivudininfarmakokinetiği hepatik yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alanhastalarda, aynı zamanda renal yetmezlik de görülmediği sürece hepatik bozukluğunlamivudinin farmakokinetiğine onemli bir etkisi olmadığına ilişkin sınırlı veribulunmaktadır.

F armakokinetik/F armakodinamik ilişkiler

Lamivudin terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik sergiler ve albümine düşük oranda bağlanır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lamivudinin hayvan toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda uygulanması herhangi bir temel organ toksisitesi ile ilişkili görülmemiştir. En yüksek doz düzeylerindekaraciğer ve böbrek fonksiyonlarının göstergeleri üzerinde hafif etkiler ve zamanzaman da karaciğer ağırlıklarında azalma görülmüştür. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaazalma klinik önemi olmayan etkiler olarak tanımlanmıştır. Bu olaylara klinikçalışmalarda sık rastlanmamıştır.
Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır. Fakat birçok nükleozit analogu gibi, in vitro bir sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivitegöstermiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeyinin 60-70katındaki dozlarda genotoksik bulunmamıştır. Lamivudinin in vitro mutajenikaktivitesi in vivo testlerde doğrulanmadığından lamivudinin tedavi gören hastalardagenotoksik bir tehlike oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.
Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenisite ve erkek veya kadın fertilitesi üzerinde bir etkiyi göstermemiştir. Lamivudin insanlarda elde edilene benzermaruziyet düzeylerinde gebe tavşanlara uygulandığında erken embriyonik letaliteyiindüklemekle birlikte, aynı durum sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bilegözlenmemiştir.
Lamivudinle sıçan ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinojenite çalışmalarında karsinojenik potansiyel saptanmamıştır.
Öte yandan, sıçanlarda klinik maruziyetin yaklaşık 60 katı (C_maks'a dayalı olarak) maruziyet düzeylerinde embriyonik kayıp kanıtı mevcut değildir.

6. FARMASOTIK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi

USP Şeker (Sukroz)
Metil paraben (E218)
Propil paraben (E216)
Sitrik asit anhidrit Propilen glikolSodyum sitrat dihidratÇilek aromasıMuz aromasıSaf su

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay
İlk açıldıktan sonra: 1 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
İlk açıldıktan bir ay sonra kalan kısım atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

240 ml oral çözelti içeren, çocuk emniyet kapaklı, mat beyaz HDPE (yüksek yoğunluklu polietilen) şişe ile birlikte şişe adaptörü ve 10 ml'lik oral dozlama şırıngasıve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliklerine uygunolarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı

: SANOVEL İLAÇ San. ve Tic. AŞ.

AdresiTel NoFaks No

: (212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

249/7

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 12.03.2013 Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ

14