Ibofix 150 Mg Film Kaplı Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Kas İskelet Sistemi » Kemik » Kemik İlaçları » Bisfosfonatlar » İbandronik Asit

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBI ÜRÜNÜN ADI

İBOFİX 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMEtkin madde:

Bir film kaplı tablet 150 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat 2.7 mg
Gliserol dibehenat 9.0 mg
Yardımcı maddeler için bkz. bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet
Beyaz renkte, yuvarlak, bikonveks, film kaplı tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İBOFİX kırık riski yüksek postmenapozal kadınlarda kırıkların önlenmesi için osteoporoz tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekliPozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tavsiye edilen doz ayda bir defa bir 150 mg film kaplı tablettir. Tablet tercihen her ay aynı tarihte alınmalıdır.

Uygulama şekli:

İBOFİX günün ilk yiyecek ya da (içme suyu dışında) günün içilen ilk sıvısından (bkz. bölüm 4.5) ya da herhangi bir oral yolla alman ilaç ya da destekleyiciden (kalsiyum dahil olmaküzere) 60 dakika önce alınmalıdır:
• Tabletler hasta otururken ya da dik dururken bir bardak içme suyu ile (180 ila 240 mL)bütün halde yutulmalıdır. Hastalar İBOFİX aldıktan sonra 60 dakika süreyle dik pozisyondakalmalı, yatmamalıdırlar.
• İBOFİX sadece içme suyuyla alınmalıdır. Bazı maden sularının yüksek kalsiyumkonsantrasyonuna sahip olduklarım ve dolayısıyla İBOFİX'le birlikte kullanılmamasıgerektiğini unutmayınız.
• Orofarengeal ülserasyon potansiyeli nedeniyle hastalar tableti çiğnememeli ya daemmemelidirler.
Günlük

alımınD

vitamini almalıdırlar.
Bir dozun atlanması durumunda, planlanmış olan bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde olmadığı sürece, hastalar bunun farkına varmalarından sonraki sabah bir İBOFİX 150 mgtablet almalıdırlar. Bunun ardından hastalar ayda bir dozlarım başlangıçta belirlenen tarihtealmaya devam etmelidir.
Eğer bir sonraki doz takip eden 7 gün içinde ise, hastalar bu süreyi bekleyip, dozlarını planlanan tarihte almalı ve bunun sonrasında da ilk planlanan şekilde ayda bir tabletkullanmaya devam etmelidirler. Hastalar aynı hafta içinde iki tablet almamalıdır.

özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi > 30 mL/dk olan hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Kreatinin klerensi 30 mL/dk'mn altındaki hastalarda, klinik deneyimin sınırlı olması nedeniyle, İBOFİX uygulaması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popfllasyon:

18 yaşın altındaki hastalarda İBOFİX'in güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Geriyatrik popfllasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

43.Kontrendikasyonlar

• İBOFİX ibandronata veya ilacm içerdiği yardımcı maddelerden herhangi birine karşıaşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.
• İBOFİX tedavi edilmeyen hipokalsemisi bulunan hastalarda kontrendikedir. Diğer tümbisfosfonatlarda olduğu gibi, osteoporoz tedavisinde İBOFİX kullanmaya başlamadan önce,önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir.
• İBOFİX, birçok bisfosfonatlarda olduğu gibi, özofagus darlığı veya akalazia gibi,özofagusun

boşalmasını

geciktiren özofagus anormalilerinde (bkz. bölüm 4.4) kontrendikedir.
• İBOFİX, en az 60 dakika ayakta duramayan veya dik oturamayan hastalardakontrendikedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

4.4. özel kullanımuyanları ve önlemleri

Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik bölgelerde (subtrokanterik ve femur şaft) kırıklar görülebilir. Bu kırıklar genellikle travma olmaksızın ya da minimal travma ilegelişmektedir. Bifosfonat kullanan ve uyluk ya da kasık ağnsı ile başvuran hastalar atipikkırık şüphesi ile değerlendirilmelidir. Bu hastalarda bireysel risk/yarar analizine görebifosfonat tedavisinin kesilmesi gündeme gelebilir.

O rai bifosfonat kullanımı ile özofagus kanseri riskinin artabileceğini bildiren bazıçalışmalarbulunmaklabirlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle,Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflfi gibi zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçlann kullanımından kaçınılmalıdır.

Hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizma rahatsızlıkları İBOFİX tedavisine başlamadan önce etkili şekilde tedavi edilmelidir. Bütün hastalar için yeterli miktardakalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir.
Oral yoldan uygulanan bisfosfonatlar üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilirler. Tahriş edici olabilecek bu etkiler ve altta yatan hastalığın kötüleşme potansiyelinedeniyle, İBOFİX aktif üst gastrointestinal sorunları (öm. bilinen Barrett özofagusu, disfaji,diğer özofajiyal hastalıklar, gastrit, duodenit veya ülserler) olan hastalara verilirken dikkatliolunmalıdır.
Oral bisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda, bazıları ciddi olan ve hastaneye yatırılmayı gerektiren, nadiren kanamayla veya ardından özofagus darlığı veya yırtılmasıyla seyreden,özofajit, özofagus ülseri ve özofagus erozyonu gibi advers olaylar bildirilmiştir. Ciddiözofagus advers olay yaşama riskinin, doz talimatlarına uymayan ve/veya özofagusiritasyonunu düşündürecek semptomlar geliştirdikten sonra oral bisfosfonatlar almayadevam eden hastalarda daha yüksek olduğu görülmektedir. Hastaların doz talimatlarınaözellikle dikkat etmesi ve bunlara uyabilmesi gerekir (bkz. bölüm 4.2).
Hekimler olası özofagus reaksiyonuna işaret eden belirti ve semptomlara karşı dikkatli olmalıdır, hastalara da disfaji, odinofaji, retrostemal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mideyanması olursa İBOFİX tedavisini kesip tıbbi yardım almaları gerektiği belirtilmelidir.
Kontrollü klinik çalışmalarda artan risk gözlenmemiş olsa da, pazarlama sonrasında oral bisfosfonat

kullanımıyla

bazıları ciddi ve komplikasyonla birlikte seyreden gastrik veduodenum ülserleri rapor edilmiştir.
NSAİİ'lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) ve bisfosfonatlar gastrointestinal rahatsızlıkla ilişkilendirildiğinden bunların İBOFİX ile birlikte uygulanması sırasında dikkatliolunmalıdır.
Bisfosfonatlarla tedavi edilen hastalarda çene osteonekrozu vakaları rapor edilmiştir. Bu vakalar çoğunlukla dental tedavi gören kanser hastalarında görülmekle birlikte, bazıları dapostmenopozal osteoporoz hastalarında ve diğer vakalarda görülmüştür. Kanser teşhisi,birlikte sürdürülen tedaviler (öm. kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve birliktegörülen hastalıklar (öm. anemi, koagülopati, enfeksiyon, önceden var olan dental rahatsızlık)çene osteonekrozu için bilinen risk faktörleridir. Vakaların büyük çoğunluğu intravenözbisfosfonatlarla tedavi gören hastalarda raporlanmıştır ancak bazıları oral tedavi görenhastalarda da görülmüştür.
Bisfosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, dental ameliyat durumu kötüleştirebilir. Dental prosedürlere ihtiyaç duyan hastalarda bisfosfonat tedavisininkesilmesininçeneosteonekrozuriskiniazalttığınadairveri bulunmamaktadır. Tedaviyi sürdürenhekim, her hasta için yarar/risk değerlendirmesini yaparak tedavi planına karar vermelidir.
Bu tıbbi ürün, 2.56 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacıkullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün 1.12 mg gliserol içerir. Gliserol dozunun 10 g/doz altında olması nedeniyle herhangi bir uyan gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İlaç-Gıda Etkileşmeleri
Kalsiyum ve diğer multivalent katyonlan içeren ürünler (alüminyum, magnezyum, demir gibi) süt ve gıda dahil olmak üzere, yapılan hayvan çalışmalanyla tutarlı olarak, İBOFİX'inabsorpsiyonu ile etkileşebilmektedir. Bu nedenle, İB0FİX bir gece önceden en az 6 saat açolarak

alınmalı60

dakika süresince ertelenmelidir.
İlaç-ilaç Etkileşmeleri
Kalsiyum destekleyicileri, antiasitler ve multivalent katyonlar (alüminyum, magnezyum, demir gibi) içeren bazı oral tıbbi ürünler İBOFİX'in absorpsiyonuyla etkileşebilirler. Bunedenle, hastalar İBOFİX almadan en az 6 saat önce ve aldıktan sonra 60 dakika süreylebaşka oral bir ilaç almamalıdırlar.
Postmenopozal kadınlarda yapılan farmakokinetik etkileşim çalışmaları tamoksifen ya da hormon replasman tedavisinin (östrojen) etkileşim potansiyelinin olmadığım kanıtlamıştır.Multipl miyeloma hastalarında melfalan/prednisolon ile birlikte uygulandığında etkileşimgörülmemiştir.
Sağlıklı erkek gönüllülerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronatın biyoyararlanımında % 20 oranındaartışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronatın biyoyararlanımında normal değişkenliğiiçinde olduğundan ibandronatın H2-antagonistleri ya da gastrik pH artıran diğer etkinmaddelerle uygulanmasında doz ayarlanmasına gerek görülmemiştir.

ibandronat insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmediğinden ve sıçanlarda hepatik sitokrom P450 sistemini uyardığı gösterilmediğinden, klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleriolası görünmemektedir. Ayrıca, plazma proteinlerine bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda düşüktür ve bu nedenle diğer ilaçlarla yer değiştirmesi beklenmez,ibandronat yalmzca renal atılımla elenir ve herhangi bir biyotransformasyondan geçmez.Atılım yolu, diğer ilaçların atılımmda yer aldığı bilinen asidik ya da bazik transportsistemlerini içermemektedir.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlardaki bir yıllık bir çalışmada (BM16549), eş zamanlı olarak aspirin veya NSAİİ'lar kullanan hastalardaki üst gastrointestinal olaylar insidansı,günlük olarak ibandronat 2.5 mg veya ayda bir 150 mg kullanan hastalar arasında benzerolmuştur.
ibandronik asidin aylık kullanımım günlük doz rejimi ile karşılaştırılan BM16549 çalışmasına katılan 1500'den fazla hastanın %14'ü histamin (H₂) blokerleri veya proton pompainhibitörleri kullanmıştır. Bu hastalar arasında ayda bir kez ibandronat 150 mg ile tedaviedilen hastalardaki üst gastrointestinal olaylar görülme sıklığı, günlük ibandronat 2.5 mg iletedavi edilen hastalardaki ile benzer olmuştur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C
Emniyeti ve etkililiği gösterilmediğinden gebelerde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacm kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

tBOFİX'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Sıçanlarla yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür. İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir.
İBOFİX gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İBOFİX emzirme dönemi boyunca kullanılmamalıdır.
0.08 mg/kg/gün i.v. ibandronat ile tedavi edilen emziren sıçanlarda, anne sütündeki en yüksek ibandronat konsantrasyonu 8.1 ng/mL'dir ve i.v. uygulamadan sonraki ilk 2 saatiçinde görülmüştür. 24 saat sonra, süt ve plazmadaki konsantrasyon benzerdir ve 2 saatsonra ölçülen konsantrasyonun yaklaşık % 5'i kadardır.
İBOFİX'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme toksisite çalışmalarında ibandronik asidin sıçanlardaki vücut ağırlığının azalması dışındaki advers etkileri, bir sınıf olarak bisfosfonatlarda gözlenenlerdir. Bunlar implantasyonbölgelerinin sayısındaki düşüş, doğal doğumun engellenmesi (distosi) ve visseralvaryasyonlardaki artıştır (renal pelvis üreter sendromu). Aylık rejim için özel çalışmalaryapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

tBOFİX'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

İbandronatın güvenlilik profili, yapılan kontrollü klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilmiştir. En sık bildirilen advers reaksiyonlar artralji ve grip benzerisemptomlardır. Bu semptomlar tipik olarak ilk dozla ilişkili olup, genellikle kısa süreli, hafifveya orta şiddettedir ve tedavinin devam etmesiyle kendiliğinden iyileşir.

Tablo l'de advers reaksiyonlar belirtilmiştir.

İbandronat 2.5 mg'nin güvenliliği 4 plasebo kontrollü klinik çalışmada tedavi edilen 1251 hastada değerlendirilmiştir; bu hastaların % 73'ü pivotal üç-yıllık tedavi çalışmasından (MF4411) gelmektedir. Günlük ibandronat 2.5 mg'nin genel güvenlilik profili tüm bu
çalışmalarda plasebo ile benzer olmuştur. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişki içindeki advers olay yaşayan hastaların oram pivotal tedaviçalışmasında (MF 4411) ibandronat için % 19.8 ve plasebo için % 17.9 olmuştur.
Osteoporozlu postmenopozal kadınlarda yapılan iki yıllık pivotal çalışmada (BM16549) ayda bir 150 mg ibandronat ile günlük 2.5 mg ibandronatm genel güvenliliklerinin benzer olduğugösterilmiştir. Bir advers ilaç reaksiyonu, yani çalışma ilacı ile olası veya muhtemel ilişkiiçindeki advers olay yaşayan hastaların oram, bir yıl ve iki yıl sonra ayda bir 150 mgibandronat için sırasıyla % 22.7 ile % 25 iken, günlük 2.5 mg oral ibandronat için sırasıyla %21.5 ile % 22.5 olmuştur. Advers ilaç reaksiyonlarının çoğunluğu şiddet açısından hafif ileorta şiddette olmuştur. Çoğu vakada tedavinin kesilmesine gerek olmamıştır.
Tablo 1: Faz III osteoporoz çalışmalarında araştırmacının muhtemelen veya olasılıkla tedavi ile bağlantılı olduğunu düşündüğü, yaygm görülen advers ilaç reaksiyonları (>1/100, <1/10) -BM16549'dan elde edilen bir yıllık veriler ve plasebo kontrollü kırığa karşı çalışması MF4411 'den elde edilen üç yıllık veriler

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına ve sıklığa göre listelenmektedir. Aşağıdaki sıklık kategorileri kullanılmıştır: çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10);yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek(<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubundaadvers reaksiyonlar azalan şiddete göre sunulmaktadır.
Sistem Organ Sınıfı	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Aşın duyarlılık reaksiyonu	Anaflaktik reaksiyon/şok
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağnsı	Baş dönmesi
Göz hastalıkları			Göz inflamasyonut*
Gastrointestinal hastalıklar	Özofajit, Gastrit, Gastroözofajiyalreflü, Dispepsi,Diyare, Abdominal ağrı, Bulantı	Özofajiyal ülser vebenzerioluşumlar iledisfaji dahilözofajit,kusma,şişkinlik	Duodenit
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Kaşıntı		Anjiyoödem, yüz ödemi,ürtiker
Kas - iskelet bozuklukları,bağ doku vekemikhastalıkları	Artralji, miyalji, kas iskeletağrıları, kaskrampı, kasiskelet sertliği	Sırt ağnsı	Atipik subtrokanterik ve diafizealfemoral kınklarf	Çene kemiği osteonekrozu*f
Genel bozukluklar ve uygulama	Grip benzeri semptomlar	Yorgunluk

bölgesine ilişkin hastalıklar

*Daha fazla bilgi için alt kısımlara bakınız. fPazarlama sonrası deneyimlerde belirlenmiştir.

Belli advers reaksiyonların tanımıGastrointestinal advers reaksiyonlar

Yakın zamanda kanama veya hastaneye yatış öyküsü bulunmayan peptik ülserli hastalar da

dahil

olmak üzere, geçirilmiş gastrointestinal hastalık öyküsü bulunan hastalar ve ilaçlarlakontrol altında olan dispepsi ve reflüsü bulunan hastalar ayda bir kez tedavi çalışmasına dahiledilmiştir. Bu hastalarda, üst gastrointestinal advers olaylar görülme sıklığı açısından, 2.5 mggünlük tedavi rejimi ile karşılaştırıldığında ayda bir kez 150 mg ile bir farklılıkgözlenmemiştir.

Grip benzeri semptomlar

Grip benzeri hastalık, akut faz reaksiyonu veya kas ağrısı, eklem ağrısı, ateş, titreme, yorgunluk, bulantı, iştah kaybı veya kemik ağrısı gibi belirtiler olarak rapor olayları içerir.

Çene kemiği osteonekrozu

Bifosfonatlar ile tedavi edilen hastalarda çene kemiği osteonekrozu bildirilmiştir. Raporların çoğunluğu kanser hastalarına aittir, ancak benzer olaylar osteoporoz tedavisi gören hastalardada bildirilmiştir. Çene osteonekrozu genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon(osteomiyelit dahil) ile ilişkilidir. Kanser tanısı, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler vekötü ağız hijyeni de risk faktörleri olarak kabul edilir.

Göz bozuldukları..

ibandronik asit dahil bifosfonatlarla tedavi sırasında üveit, episklerit, sklerit gibi oküler enflamasyon vakaları bildirilmiştir. Bazı vakalarda bisfosfonat kullanımı sonlandınlmadan buolaylar düzelmemiştir.

Anaflaktik reaksiyon/şok

İntravenöz ibandronik asit ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar dahil olmak üzere anaflaktik reaksiyon/şok vakaları bildirilmiştir.
Astım alevlenmesini içeren aleıjik reaksiyonlar rapor edilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ibandronik asit ile tedavide doz aşımı ile ilgili özel bir bilgi bulunmamaktadır.
Ancak bu bileşik sımfı hakkındaki bilgiler doğrultusunda oral doz aşımı üst gastrointestinal advers reaksiyon (mide bozukluğu, dispepsi, özofajit, gastrit ya da ülser) ile sonuçlanabilir,ibandronik asidi bağlamak için süt ya da antasitler verilmelidir. Özofajiyal iritasyon riskidolayısıyla hasta kusturulmamalı ve tamamen dik durumda kalmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Bisfosfonatlar
ATC kodu: M05BA06
Farmakodinamik etkiler
İbandronatm farmakodinamik etkisi, kemik yıkımmm inhibisyonudur. Deneysel in vivo çalışmalarda, ibandronat, gonadal fonksiyonun durmasından, retinoidler, tümör ya datümör kaynaklı ürünlerden kaynaklanan kemik haşan engellemiştir. Genç (hızlı büyüyen)sıçanlarda da endojen kemik haşan veya rezorpsiyonu inhibe edilmiştir, bu da tedaviedilmeyen hayvanlara kıyasla artan normal kemik kütlesiyle sonuçlanmıştır.
Hayvan modelleri, ibandronatm osteoklastik etkinliğin son derecede güçlü bir inhibitörü olduğunu doğrulamaktadır. Gelişmekte olan sıçanlarda, osteoporoz tedavisinin gerektirdiğidozun 5.000 katı olan dozlarda bile mineralizasyon bozulmamıştır.
İbandronatm yüksek potensi ve terapötik alanı doz ayarlamalarında daha esnek olabilmeye ve nispeten düşük dozlarda ve uzun ilaçsız dönemleri olan aralıklı tedavi uygulanmasına imkansağlamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda günlük ve aralıklı (uzamış dozsuz aralıklarla) uzun dönem ilaç uygulaması, toksik seviyeler dahil olmak üzere farmakolojik olarak planlanmışdozlardan daha yüksek dozlarda bile, normal kalitede ve/veya mekanik gücü artmış yenikemik oluşumuna neden olmuştur. İnsanlarda günlük ve 9-10 haftaya varan dozsuzaralıklarla ibandronik asit uygulamasının her ikisinde de, ibandronik asidin kırık azaltıcıetkililik gösterdiği, klinik çalışma (MF 4411) ile doğrulanmıştır.
Postmenopozal kadınlarda hem günlük hem de aralıklı (üç ay başına 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) oral ibandronat dozları, kemik haşan idrar biyokimyasal göstergelerinin dozabağımlı olarak azaltılmasına (deoksipiridinolin ve tip I kollajenin çapraz bağlı C (CTX) veN telopeptidlerinde) sebep olmuştur.
Tedavinin kesilmesinin ardından, postmenopozal osteoporozla ilişkili olarak, tedavi öncesi patolojik yüksek kemik yıkımı oranlarına dönüş olmuştur.
Postmenopozal kadınlarda iki ve üç yıllık tedaviden sonra yapılan kemik biyopsilerinin histolojik analizleri, kemiklerin normal kalitede olduğunu göstermiştir ve mineralizasyonbozukluğu belirtisi bulunmamıştır.
Toplam dört doz olmak üzere, her 28 günde bir oral olarak 150 mg verilen 72 postmenopozal kadında gerçekleştirilen bir faz I biyoeşdeğerlilik çalışmasında ilk dozu takiben serumCDCinde inhibisyon henüz daha dozun 24 saat sonrasında gözlenmiş (ortalama inhibisyon

%

28) ve ortalama azami inhibisyon (% 69) bunun 6 gün sonrasında görülmüştür. Üçüncü vedördüncü dozlan takiben, doz sonrası 6. gündeki ortalama azami inhibisyon %74 olurken,dördüncü doz sonrasındaki 28. günde ortalama inhibisyon % 56'ya düşmüştür.Dozlara devamedilmemesi ile kemik yıkımı biyokimyasal işaretlerinin baskılanmasmda bir kayıpgörülmüştür.
Etki Mekanizması
İbandronat bisfosfonatlann nitrojen içeren grubuna ait olan çok güçlü bir bisfosfonattır, kemik dokuları üzerinde seçici olarak etki eder ve kemik oluşumunu direkt olaraketkilemeden özel olarak osteoklast etkinliğini inhibe eder. Osteoklast aktivitesi azalırkenkemik oluşumu etkilenmez. İbandronatm kemik dokusu üzerindeki seçici etkisi, bu bileşiğinkemiğin mineral matriksini gösteren hidroksiapatit için olan yüksek afinitesinedayanmaktadır.
İbandronat kemik oluşumu üzerinde doğrudan bir etkisi olmaksızın kemik yıkımım azaltır. Postmenopozal kadınlarda, artmış kemik döngüsünü premenopozal seviyelere düşürür vekemik kütlesinde progresif bir net kazanç sağlar.
Günlük veya aralıklı ibandronat uygulaması, serum ve üriner kemik döngüsü biyokimyasal gösterge seviyelerinde azalma, artmış kemik mineral yoğunluğu (KMY; BMD: Bonemineral density) ve kırık insidansında düşme ile kendini gösteren azalmış kemik yıkımı ilesonuçlanır.
Etkinlilik/Klinik çalışmalar Postmenopozal osteoporoz tedavisiGünlük İbandronat 2.5 mg
ilk üç-yıllık, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kınk çalışmasında (MF 4411) yeni radyografik morfometrik ve klinik vertebral kırık insidansında, istatistiksel olarak anlamlıtıbbi olarak da uygun bir düşüş ortaya konmuştur. Bu çalışmada, ibandronik asit oralolarak günlük 2.5 mg ve deneysel bir rejim olarak aralıklı 20 mg (her 3 aylık siklüs boyunca12 doz boyunca her iki günde bir 20 mg, 9-10 haftalık ilaçsız bir dönemi olan) dozundadeğerlendirilmiştir. İbandronik asit sabah günün ilk yiyecek veya içeceğinden 60 dakikaönce alınmıştır (doz sonrası perhiz periyodu). Çalışmada 55 ila 80 yaşlan arasında, en az 5yıldır postmenopozal dönemdeki, KMY lomber omurgada en az bir vertebrada (Lı — L4)menopoz öncesi ortalamanın (T - skoru) 2 ila 5 SD (standart sapma) altında olan ve bir iladört yaygın vertebral kınğı olan 2946 kadında (etkinlik için 2928 hasta uygundur)uygulanmıştır. Bütün hastalar günde 500 mg kalsiyum ve 400 IU D vitamini almıştır.
Günlük uygulanan ibandronik asit, test edilen her iki tedavi rejiminde de, yeni vertebral kırıkların sıklığında istatistiksel olarak anlamlı ve tıbbi olarak uygun bir azalma göstermiştir.Günlük

2.5kınklann62%49oranında azaltılmıştır.

Vertebral kınklann üzerindeki güçlü etkisi vertebral uzunlukkaybında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak dikkate değer bir azalmayla kendinigöstermiştir.
Kırık oluşumunu engelleyici etkisi çalışma boyunca tutarlı kalmıştır. Etkinin zamanla zayıflamasına dair bir belirti görülmemiştir.
İbandronat için klinik kınk çalışması vertebra dışı tanklardaki tank etkinliğini ortaya koyacak şekilde

tasarl anmamasına

rağmen, vertebral tanklarda olduğu gibi, yüksek tank riskibulunan (femoral boyun KMY T-skoru <-3.0 SD) yüksek-risk alt gruplarında vertebra dışıtanklarda da göreceli olarak benzer oranda (% 69) risk azalması gözlenmiştir. Klinik çalışmaverileriyle, yüksek risk alt gruplannda vertebra dışı tanklardaki etkinliğinin, diğerbisfosfonatlarla tutarlı olduğu gözlenmiştir.
Günlük dozun plaseboya kıyasla üç yıllık lomber omurga KMY artışı % 5.3'tür. Baz çizgisine kıyasla bu artış % 6.5'tir.
Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretleri (üriner CTX ve serum Osteokalsin gibi) premenopozal düzeylere düşüş göstermiş ve 3-6 aylık bir dönem içinde maksimum düşüşe
ulaşmıştır. Kemik döngüsünün biyokimyasal işaretlerinin sırasıyla %50 ve %78 oranlarındaki klinik olarak anlamlı düşüşü ibandronat 2.5 mg ve aralıklı 20 mg iletedaviye başlanmasından bir ay sonra görülmüştür. Kemik döngüsünün biyokimyasalişaretlerindeki düşüş tedaviye başladıktan 7 gün sonra belirgin olmuştur.
ibandronik asit 150 mg ayda bir kez Kemik mineral yoğunluğu (KMY)
Osteoporozlu (başlangıçtaki lomber omurga KMY T-skoru -2.5 SD'nin altında) postmenopozal kadınlarla yapılan iki yıllık, çift kör, çok merkezli bir çalışmada (BM16549) ayda bir kez 150 mg ibandronik asidin KMY'yi arttırmada en az günlük 2.5 mgibandronik asit kadar etkili olduğu gösterilmiştir. Bu durum, hem bir yıllık sonlamınnoktasında yapılan birincil analizde, hem de iki yıllık sonlanım noktasında yapılandoğrulayıcı analizde ispatlanmıştır (Tablo 2).

Tablo 2: BM 16549 çalışmasında bir yıllık (primer analiz) ve iki yıllık tedavi (uygun protokol popülasyonu) sonunda, lomber omurga, total kalça, femoral boyun ve trokanter KMY'sindebaşlangıçtan itibaren görülen ortalama bağıl değişme
	Çalışma BM 16549'dan elde edilen bir yıllık veriler		Çalışma BM 16549'dan elde edilen iki yıllık veriler
Başlangıçtan itibaren ortalama bağıl değişme% [% 95 GA]	Günlük İbandronikasit 2.5 mg(N=318)	Ayda bir İbandronikasit 150 mg(N=320)	Günlük İbandronik asit 2.5 mg(N=294)	Ayda bir İbandronikasit 150 mg(N=291)
Lomber omurga L2-L4 KMY'si	3.9 [3.4,4.3]	4.9 [4.4, 5.3]	5.0 [4.4, 5.5]	6.6 [6.0, 7.1]
Total kalça KMY'si	2.0 [1.7,2.3]	3.1 [2.8, 3.4]	2.5 [2.1, 2.9]	4.2 [3.8, 4.5]
Femoral boyun KMY'si	1.7 [1.3, 2.1]	2.2 [1.9, 2.6]	1.9 [1.4, 2.4]	3.1 \2.7, 3.6]
Trokanter KMY'si	3.2 [2.8, 3.7]	4.6 [4.2, 5.1]	4.0 [3.5,4.5]	6.2 [5.7, 6.7]

Üstelik bir yılda, p=0.002 ve iki yılda, p<0.001, yapılan geleceğe dönük planlı analizde, 3 ayda bir uygulanan ibandronik asit 150 mg enjeksiyonunun, lomber omurga KMY'sindekiartışlar açısından, günlük uygulanan oral ibandronik asit 2.5 mg'dan üstün olduğukanıtlanmıştır.
Bir yılda (birincil analiz), ayda bir 150 mg ibandronik asit alan hastaların %91.3'ünde (p=0.005), günlük 2.5 mg ibandronik asit alan hastaların ise %84.0'mda, lomber omurgaKMY'sinde başlangıcın üstünde veya başlangıca eşit artış (KMY yanıt verenler)görülmüştür. İki yılda, ayda bir 150 mg ibandronik asit dan veya günlük 2.5 mg ibandronikasit alan

hastaların,

sırasıyla, % 93.5'i (p=0.004) ve % 86.4'ü tedaviye yanıt vermiştir.
Bir yılda, ayda bir 150 mg ibandronik asit alan hastaların %90.0'mın (p<0.001), günlük olarak 2.5 mg ibandronik asit alan hastaların ise % 76.7'sinin total kalça KMY'sindebaşlangıcın üzerinde veya başlangıca eşit artış görülmüştür. İki yılda, ayda bir 150 mgibandronik asit alan hastaların % 93.4'ünün (p<0.001), günlük olarak 2.5 mg ibandronik asitalan hastaların ise % 78.4'ünün total kalça KMY'sinde başlangıcın üzerinde veya başlangıcaeşit artış görülmüştür.
Hem lomber omurga hem de total kalça KMY'sini birleştiren daha zorlu bir kriter düşünüldüğünde, bir yılda, ayda bir 150 mg ibandronik asit alan veya günlük 2.5 mgibandronik asit alan hastaların, sırasıyla, % 83.9'u (p<0.001) ve % 65.7'si tedaviye yanıtvermiştir. İki yılda, aylık 150 mg ve günlük 2.5 mg kollarındaki hastaların, sırasıyla, %87.1'i (p<0.001) ve % 70.5'i bu kriteri karşılamıştır.
Kemik döngüsü biyokimyasal göstergeleri
Ölçülen tüm zaman noktalarında, yani 3, 6, 12 ve 24 ayda serum CTX seviyelerinde klinik olarak

anlamlı—¹%%5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İbandronatın farmakolojik etkileri, direkt olarak gerçek plazma konsantrasyonlarıyla ilişkili değildir. Bu hayvanlarda ve insanlarda yapılan çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir; buçalışmalarda uygulanan toplam doz aynı olmak şartıyla, günlük rejim veya birkaç haftalıkilaçsız bir dönemin yer aldığı (sıçanlarda en az 6 hafta, köpeklerde en az 11 hafta,maymunlarda en az 30 gün ve insanlarda en az 9.5 hafta) aralıklı rejimden sonra ibandronatetkinliğinin eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Emilim

İbandronatın oral uygulamadan sonra üst gastrointestinal kanalda absorpsiyonu hızlıdır ve plazma konsantrasyonları 50 mg oral alıma kadar dozla orantılı olarak artarken, bu dozunüzerinde doza-orantılı artıştan daha yüksek artışlar görülmüştür. Gözlenen maksimum plazmakonsantrasyonları aç kamına 0.5 ila 2 saat arasında (ortalama 1 saat) elde edilmiştir vemutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak % 0.6'dır. İçecek (içme suyu dışmda) yada yiyecekile

alındığında

absorpsiyonun derecesi zayıflamıştır. Biyoyararlanım, ibandronat standartkahvaltı ile uygulandığında açlık durumundaki deneklerdeki biyoyararlanıma kıyasla yaklaşık% 90 oranında düşer. İbandronat gıda alımından 60 dakika önce alındığında biyoyararlanımdaanlamlı bir düşüş olmaz. İBOFİX alındıktan sonra, 60 dakikadan daha az süre içerisindeyiyecek ya da içecek alındığında hem biyoyararlanım hem de KMY kazanından düşer.

Dağılım

İlk sistemik maruziyetten sonra ibandronat hızla kemiğe bağlanır ya da idrarla atılır. İnsanlarda dağılım hacmi en az 90 L'dir ve kemiğe ulaşan doz miktan dolaşıma girendozun % 40-50'si olarak hesaplanmıştır. İnsan plazmasında protein bağlanması terapötikkonsantrasyonlarda yaklaşık % 85 olarak belirlenmiştir ve bu nedenle ilaç-ilaç etkileşimpotansiyeli düşüktür.

Bivotransformasvon

Hayvanlarda veya insanlarda ibandronatın metabolize olduğuna dair bir bulgu yoktur.

Eliminasvon

ibandronatın emilen kısmı kemik absorpsiyonu ile dolaşımdan uzaklaştınlır (% 40-50) ve geri kalanı böbrekler tarafından değişmeden elimine edilir. ibandronatın absorbe edilmemişkısmı dışkı ile değişmemiş olarak atılır.
Yanlanma ömrü aralığı geniştir ve doz ve analiz duyarlılığına bağlıdır ancak eliminasyon yanlanma ömrü genellikle 10-72 saat aralığındadır. Erken plazma düzeyleri intravenöz ya daoral uygulamalım sırasıyla 3 ve 8 saat ardından hızla pik değerlerin % 10'una düşmektedir.
ibandronatın total klerensi 84-160 mL/dk aralığındaki ortalama değerlerle düşüktür. Renal klerens(sağlıklıpostmenopozalkadınlardayaklaşık60mL/dk),total klerensin

%Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

İbandronik asidin biyoyararlamm ve farmakokinetiği kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Irk:

ibandronatın mevcut klinik bulgularında Asyalı ile Kafkas etnik gruplar arası fark olduğuna dair bir kanıt yoktur. Afrika kökenli hastalar ile ilgili çok az veri bulunmaktadır.

Böbrek yetmezliği:

Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatm renal klerensi, kreatinin klerensi ile doğrusal olarak ilişkilidir.
Hastaların büyük çoğunluğunun bu kategorilere girdiği BM 16549 çalışmasında gösterildiği üzere, hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gereklideğildir (kreatinin klerensi 30 mL/dk'ya eşit ya da daha yüksek).
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL/dk'dan az) 21 gün boyunca, günlük 10 mg oral uygulama alımı, normal renal fonksiyona sahip olan hastalardan2-3 kat daha yüksek plazma konsantrasyonları göstermiştir (toplam klerens=129 mL/dk).Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda ibandronatm total klerensi 44 mL/dk'ya düşmüştür.0.5 mg intravenöz uygulamadan sonra ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam, renalve non-renal klerensler sırasıyla % 67, % 77 ve % 50 oranında düşmüştür ancak tolereedilebilirlikte maruziyetin artmasıyla ilişkili bir azalma olmamıştır. Sınırlı klinik deneyimebağlı olarak, İBOFİX ciddi böbrek yetmezliğinde önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ibandronatm farmakokinetiği ile ilgili veri yoktur, ibandronatın klerensinde karaciğerin özel bir rolü yoktur ancak renal atılım ve kemiktetutulum yoluyla temizlenir. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasıgerekli değildir. Buna ilaveten terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteinebağlanma oranı % 85 olduğu için, ağır karaciğer yetmezliğinde görülen hipoproteinemi,serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir artışa yol açmaz.

Pedivatrik ponülasvon:

18 yaşın altındaki hastalarda İBOFİX'in güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

Gerivatrik pppülasvon:

Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birlikte zayıfladığındandikkate alınması gereken tek faktör budur (bkz. bölüm 5.2.).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda toksik etkiler yalnızca maksimum insan maruziyetinin yeterince üzerinde olduğu kabul edilen maruziyette gözlenmiş olup, klinik kullanım için çok az anlam ifadeetmektedir.
Karsinojenik ve genotoksik potansiyele ait belirtiler gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:

Povidon, mikrokristalin selüloz, mısır nişastası 1500, krospovidon, kolloidal silikon dioksit, gliserol dibehenat.

Film kaplama:

Opadry OY-LS-28908 (beyaz II) [Hipromelloz, laktoz monohidrat, titanyum dioksit (E171), Makrogol/PEG 4000].

6.2. Geçimsizlikler6.3. Raf ömrü6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

İBOFİX 150 mg film kaplı tabletler, 1-3 tablet PA/ALL/PVC - alüminyum folyo blister (alu-alu blister) ve kullanma talimatı içeren bir ambalaj içinde sağlanır.

6.6. Beşeri tıbbi örfinden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereklilik bulunmamaktadır.
Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık sulan ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerinikullanınız.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller 'Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği' ve 'Ambalaj Atıldanmn Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.
34440 Beyoğlu-İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

252/15

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.07.2013 Ruhsat yenileme tarihi:-

10. KÜB'ÜN YENİLEME TARİHİ