Avandia 4 mg film tablet Kısa Ürün Bilgisi

Avandiaiıııc l'llnı Tabl<-1 Km Crfln 8il|>iı>

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADIAvandia 4 mg Film Tablet

2. KALİTATİF VE KAM İTATİF BİLESİM Etkin madde:

Her tablet 4 mg rosiglitazon uoziglitazon maleat olarak) içerirYardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat ve sodyum nişasta glikolaı Yardımcı maddeler için bölüm 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMl'

Film tablet

Film tabletler turuncu renkli olup bir yüzünde 4 diğer yüzünde ise SB logosu yada “GSK.' baskısı bulunmaktadır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik cndikasyonlar

Avandia, tip2diyabet hastalarının tedavisinde glisemik kontrolü sağlamak ıçm diyet ve egzersize ek olarak nıonoterapi şeklinde endikedir.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte Avandia'nın ya da diyet ve egzersiz ile birlikte metfomıinin tek başına yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı durumlarda Avandin ve metfarmin birlikte kullanım için endikedir. Maksimum metfornıin dozu ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda mettormin dozunun ayarlanması yerine tedaviye Avandin eklenmesi daha uygundur.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte Avandia'ııııı ya da diyet ve egzersiz ılc birlikte sülfonilürenin lek başına yeterli glisemik kontrol sağlayamadığı durumlarda Avandia ve sülfonilüre birlikte kullanım için endikedir.

Tip 2 diyabetli hastalarda diyet ve egzersiz ile birlikte Avandia anı metl'ormin veya süİfonililre ile birlikte kullanıldığında yeterli glisemik kontrol sağlanamayan durumlarda. Avandin artı metfornıin anı sülfonil ürenin birlikte (oral üçlü kombinasyon tedavisi) kullanım için endikedir.

Tip 2 diyabetin tedavisinde diyet kontrolü de bulunmalıdır. Kalon kısıtlaması, kilo kaybı ve egzersiz. Insüline duyarlılığın gelişmesine yardımcı olduğundan, diyabet lıastalannın uygun şekilde tedavisinde zaruridir. Bu sadece tip 2 diyabetin primer tedavisinde değil, ayrıca ilaç tedavisinin etkinliğinin sürdürülebilmesi için de önem taşımaktadır. Avandia ile tedaviye başlamadan önce, yetersiz glisemik kontrolün ikincil nedenleri, örneğin enfeksiyon, araştırılmalı vc tedavi edilmelidir

4.2 Po/.oloji vc- uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Anıidiyabciik tedaviler bireyselleştirilmelidir, doz ortınlmadan önce terapötik yanılın izlenmesi için periyodik olarak açlık kan giukozu ölçümleri yapılmalıdır

Avandia diğer bazı ilaçlarla birlikle uygulandığında doz ayarlaması gerekli olabilir(bkz.Özel kullanım uyanları \e önlemleri, Diğer tıbbi Orilnler ile etklcşimler ve diğer etkileşim şekilleri. Farmakokinetik özellikler).

Monoicrapi

Avaııdia'nın başlangıç dozu, genellikle tek doz veya ikiye holünmüş doz olarak uygulanan günde 4 ıng'dır. FPG'deki (açlık plazma giukozu) azalma ile tespit edilebileceği gibi 12 haftalık tedaviyi uıkiben yeterli yanıt sağlanamayan hastalarda Avandia tek doz olarak günde bir kez veya ikiye bölünmüş doz olarak günde iki kez uygulanmak üzere S mg'a yükseltilebilir Glisemik parametrelerde doz vc rejime bağlı azalmalar Fannakodimımik Özellikler ve Klinik Etkiler bölümünde verilmektedir. Klinik çalışmalar, günde 2 kez uygulanan 4 mg'lık rejimin FPG ve HbAu'de en yüksek düşüşü .sağladığını göstermişi ir.

Metformin ile Kombine Tedavi

Metformin ile kombine edilen Avandia'mn başlangıç dozu bir veya ikiye bölünmüş olarak Uygulanan günde 4 mg'dır. Sekiz haftalık tedaviyi takiben FPG'de yeterli düşüş sağlanamazsa Avandia dozu günde 8 mg'a çıkanılabılir. Avandia tek doz olarak sabahlan veya ikiye bölünmüş doz olarak sabah ve akşamlan uygulanabilir

Sülfnnilürc ile Kombine Tedavi

Sülfonilüre ile kombine edilen Avandia'mıı başlangıç dozu, bir veya ikiye bolünmüş olarak uygulanan günde 4 mg'dır. Sekiz haftalık tedaviyi takiben FPG'de yeterli düşüş sağlanamazsa Avandia dozu günde 8 mg'a çıkariılabilir Sıvı rctansiyonuna bağlı advers reaksiyonların oluşma riski nedeniyle Avandia uygun klinik değerlendirmeler yapıldıktan sonra İhtiyatlı bir şekilde 8 mg/gün'e çıkarılmalıdır{bhÖzel kullanım uyanları ve önlemleri, İstenmeyen etkiler). Avandia tek doz olarak sabahlan veya ikiye bölünmüş do/ olarak sabah ve akşamlan uygulanabilir Tedaviyi optimize etmek için sülfonilüre dozunun ayarlanması gerekli olabilir.

Metformin ve SUlfoailOre ile Birlikte Oral İiçlü Kombinasyon Tedavisi

Metformin ve sülfonilüre ile kombine edilen Avandia'nın başlangıç dozu bir veya ikiye bölünmüş olarak uygulanan günde 4 mg'dır. Metformin ve sülfonilüre ile kombine edilerek kullanılan Avandia'nın günde 4 mg'dan yüksek dozlarda kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Ora! üçlil tedavide günde 4 mg'lık Avandia ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda ledavivc başladıktan 8 hafta sonra günlük dozun 8 mg'a çıkanlmosı faydalı olabilir Sıvı rctansiyonuna bağlı advers reaksiyonların oluşma riski nedeniyle Avandia uygun klinik değerlendirmeler yapıldıktan sonra ihtiyatlı bir şekilde 8 mg'gün'e çıkanhnalıdır (Afcr Ö/cl kullanım uyan lan ve önlemleri, İstenmeyen etkiler).

Uygulama Şekli

Avandamct. yemeklerle birlikte veya aç karnına alınabilir.

Özel popülayyoıılaru ilişkin ck bilgiler

Böbrek yetmezliği(bkz.Özel kullanım uyarılan ve önlemleri - Sıvı reıansiyonu vc kalp yetmezliği)

Hafif vc orta dcrccede böbrek bozukluğu olan luıstalarda doz ayarlaması gerekli değildir Şiddetli bObrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerensi <30 mİ/dakika) sınırlı veri bulunduğundan. Avandia bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer hnzukluğı

Rosiglitazon, karaciğerbozukluğuolan hastalarda kullanılmamalıdır.

I'ediyutrik popiikısyon

10 yaşın altındaki çocuklar üzerinde Avandia'mn kullanımını destekleyen yeterli veri bulunmamaktadır. 10 - 17 yaş arasındaki çocuklarda Avandia'nın monoternpi şeklinde kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Mevcut verilerin pediyatrik popUlasyondaki kullanımı için yeterli olmamasından dolayı bu yaş grubunda kullanımı tavsiye edilmemektedir

Gerivatrik popiilasyon(bhözel kullanım uyarılan ve Önlemleri - Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği)

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir

4.3 Kontrendikasyonlar

Aşağıdaki hastalarda roiigliiazonun kullanımı kontrcndikedır

Rosiglitazona veya Avandia'nın bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık Kalp yetmezliği ve kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda fNYHA Sınıf l - IV)

- Karaciğer bozukluğu

Diyabetik ketoasidoz ve diyabetik pre-koma

Akut koroner seııdrom (unstabil aııgina, ST yükselmeli vc ST yüksejmcsiz miyokord enfarktüsü){bh Unlum 4.4 (kel kullanbn uyarılan vc ünlemleri)

Insüliıı ile birlikte kullanımı

4.4 Özel kullanım uyarıları vc ünlemleri

liazolidiııdion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya du mevcut konjestif kulp yetmezliğini şiddetlcndirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kulp yctme/liğı olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği

Tiazolidindıonlar. konjestif kalp yetmezliğinin belirti ve bulgulanın alevlendiren veya aniden ortaya çıkmasına yol açan sıvı re tansiyonuna yol açabilir. Rosiglitazon doza bağlı olarak sıvı ıctunsiyonuna yol açabilir. Sıvı retansiyonunuıı bir belirtisi olarak, hızlı vc aşırı kilo artışı çok seyrek olarak bildirilmiştir bu yüzden sıvı mansiyonunun kilo artışına olan olası katkısı bireysel olarak değerlendirilmelidir. 1 Um hastalar, özellikle birlikte sdlfonilüre tedavisi alsınlar, kalp yetmezliği riski altında olanlar ve düşük kardiyak rezervi olanlar kilo artışı ve kalp yetmezliği gibi sıvı retansiyonuyla ilişkili ndvers reaksiyon belirtileri vc bulgulan

yönünden izlenmelidir. Kardiyak dorumda herlmngi bir bozulma olursa AV ANDI A kullanımı kesilmelidir

Rosiglitazon kullanımı ile kalp yetmezliği, kalp yetmezliği hikayesi olan hastalarda dnha sık belirtilmiştir, ödem ve kalp yetmezliği yaşlı hastalarda vc hafif veya orta şiddetle böbrek yetmezliği olan hastalarda daha sık bildirilmiştir 75 yaşın üzerindeki hastalarda s;nırlı deneyim bulunduğundan bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır NS Ali'ler vc rosiglitazon sıvı retansiyonu ile ilişkili olduğundan, birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir.

İlmilin ile kombinasyon

Rosiglitazon ile insülin kombinasyon halinde uygulandığında klinik çalışmalarda kalp yetmezliği iıısidansmda bir artış gözlenmiştir. İnsülin ve rosiglitazon sıvı tutulumu ile ilişkilcndirildiğindcn eşzamanlı şekilde uygulanmaları ödem ve iskemik kalp hastalığı riskini artırabilir. Bu nedenle insülin ile birlikte kullanımı kontrendikedir.

Miyokard iskeıııisı

Literatürdeki mevcut veriler rosiglitazon tedavisinin artmış myokard iskemik olaylar ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İskemik kalp hastalığı ve/veya pcriferal arter hastalığında rosiglitazon klülunimi İle ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Bu nedenle Önlem olarak rosiglitazonun bu gp.ıp hastalarda özellikle myokard iskemisi semptomları olanlarda kullanılmaması önerilir.

Akut koroner sendroııı (AKS)

Rosiglitazon ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda akut koroner sendrom (AKS) yaşayan hastalar incelenmemiştir Akut koroner olay yaşanan hastalarda rosiglitazon tedavisine başlanmamalıdır vc özellikle bu hastalarda kalp yetmezliği gelişimi potansiyeli göz önüne alındığında, akut fazda rosiglitazon tedavisi kesilmelidir,{bks Bolüm 4.3 konırendikasyonlar)

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Pazarlama sonrası deneyimler sırasında rosiglitazon ile seyrek olarak hepatoselüler fonksiyon yetmezliği bildirilmiştir(bkz Bolum 4.$ İslenmeyen etkiler).Karaciğer enzimleri yükselmiş (ALI, normal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla) hastalarda rosiglitazon ile ilgili deneyim sınırlıdır Bu nedenle bütün hastalarda AV ANDI A tedavisinden önce karaciğer enzimleri kontrol edilmeli vc periyodik olarak klinik değerlendirme yapılmalıdır Başlangıçtaki karaciğer enzim seviyeleri yüksek (ALT normal değerlerin üst limitinden 2.5 kat fazla) olan veya herhangi bir karaciğer hastalığı belirtisi olan Itastalarda AVANDIA tedavisine başlanmamalıdır. AVANDIA tedavisi sırasında ALT seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerine çıkarsa karaciğer enzim seviyeleri olabildiğince çabuk tekrar değerlendirilmelidir. Eğer ALI seviyeleri normal üst limitin 3 katının üzerinde kalmaya devam ederse tedavi durdurulmalıdır. Eğer hastaların herhangi birinde açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, bitkinlik, anoreksi ve/veya koyu renkü idrarın da dahil olduğu hepatık fonksiyon yetmezliğimi işaret eden belirtiler gelinirse karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada AVANDIA tedavisine devam edilip edilmeyeceği ile ilgili karar laboratuvar incelemeleri sonucu yapılan klinik değerlendirmeye göre verilmelidir Eğer tedavi ¿ırasında sarılık gözlenirse tedavi durdurulmalıdır.

•ı

Av«ndla 4 mg Film Talılrt

GtaxoSmttnKllne |___{Ktu Cra}„„

Göz bozuldukları

Pazarlama sonrası edinilen deneyimler sırasında rosiglitazon dalıil tiyazolidindioıılar ile görme keskinliğinde nzalma ile birlikte yeni oludan veya giderek kötüleşen, diyabetik maküler ödem hildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda ayııı /amanda pcrilbrik ödem de bildirilmiştir. Rosiglitazon ve maküler ödem arasında direkt bir ilişki olup olmadığı şüphelidir, ancak hekimler, hastalardan gelen görme rahatsızlık hm ile ilgili şikayetler olduğunda, maküler ödcır. ihtimaline karşı dikkatli olmalı ve uygun oftalmolojik yünlendirm».-göz önünde bulundurulmalıdır

Kilo Artışı

Yapılan klinik çalışmalarda doza bağlı kilo anışı görülmektedir. Bu nedenle kilo artışı, kalp yetmezliği ile ilişkili sıvı retansiyonuna bağlı olabileceğinden yakından izlenmelidir.

Anemi

Hemoglobin sevmesindeki a/ulma. rosiglitazon tedavi dozuyla ilişkilidir. Tedaviden önce hemoglobin seviyesi düşük ohın hastalarda AY ANT)A WET tedavisi sırasında anemi gelişme riski yüksektir.

Hipoglisemi

Avandamct'l süllbnilürc ile birlikle kombine tedavi şeklinde alan hastalar doz ile ilişkili hipoglisemi riski altında olabilirler. Hastaların yakından izlenmesi ve birlikte uygulanun ajanın dozunun azaltılması gerekli olabilir.

Üçlüora! tedavi

Rosiglitazonun, metformin ve sülfbnilürc ile kombine edilerek üçlü oral tedavi şeklinde kullanımı, hipoglisemiyle olduğu kadar, anan sıvı rctarısiyönu riski ve kalp yetmezliği ile de ilişkili olabilir (bkz.İstenmeyen etkiler). Hastanın daha sıkı takip edilmesi tavsiye edilmektedir ve süllbnilürc dozunun ayarlanması gerekli olabilir Üçlü oral tedaviye başlama kararı verilirken hastanın Insulin tedavisine değiştirilmesi alternatifi de göz önünde bulundurulmalıdır,

Kemik bozuklukları

Uzun süreli yapılan bir çalışmada, rosiglitazon monoterapisi alan kadın hastalarda kemik kınğı (ayak, el ve kol; ınsidansında artış olduğu gözlenmiştir(bkzİstenmeyen etkiler) lıısidans artışı tedavinin birinci yılından sonra gözlenmiştir ve tedavi süresi boyunca devam etmiştir Rosiglitazon ile tedavi edilen hastaların takibi sırasında, özellikle kadın hastalarda kınk riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Diyabet vc kan glukozu kontrolü

Diğer lıipoglisemik maddeler ile kombinasyon halinde AVANDIA kullanan hastalarda hipoglisemi riski söz konusu olabilir vc eşznmanlı kullanılan maddenin dozunun azaltılması gerekebilir.

S

KIM (JRFLN BILGILI

lerapotik yanıtın izlenmesi için periyodik açlık kan glukozu ve MbAlc ölçümleri yapılmalıdır,

Diğerleri

Yapılan klinik çalışmalar sırasında premenopozal kadınlar rosiglitazon almıştır. Her ne kadar klinik öncesi çalışmalarda hormonal dengesizlik görülmüşse dc(bhKlinik (İncesi güvenlilik verileri) ınenstrüel bozuklukla ilişkili, anlamlı herlıangi bir istenmeyen etki gözlenmemiştir İnsülin duyarlılığındaki iyileşmenin sonucu olarak, insülin direnci nedeniyle anovülutuar olan kadınlarda ovülnsyon yeniden başlayabilir. Hastalar, gebelik riski konusunda uyanlmalıdır ve eğer hasta hamile kalmak isterse ya da hamile kalırsa tedavi durdurulmalıdır{btGebelik ve laktasyon)

Rosiglitazon şiddetli böbrek yetmezliği (krea tinin klerensi <30 m l/dakika) olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Rosiglitazon, CYP2G8 inhibiıörlcriyle (örneğin gemfibrozil) veya indflkleyicilcriylc (Örneğin rifampisin) birlikte dikkatli uygulanmalıdır Glisemık kontrol yakından izlenmelidir. Tavsiye edilen dozlamaya uygun olarak rosiglitazon dozunun uyarlaması veya diyabetik tedavinin değiştirilmesi düşünülmelidir(bh.Diğer tıbbı ürünler ile etkileşimle! ve diğer etkileşim şekilleri).

AVANDİA tabletleri IrJttoz içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı. I.app laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu gibi nadir görülen kalıtsal sorunları olan has talanı uygulanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkiledim şekilleri

In vitroçalışmalar rosiglitazonun başlıca CYP2C8 ve sadece minör bir yol olarak da CYP2C9 tarafından metabolize edildiğini göstermiştir.

Rosiglitazonun gemfibrozil (CYP2C8 inhibitörü) ile birlikte uygulanması, rosiglltazonun plazma konsantnısyonlannın 2 kat artışı ılc sonuçlanmıştır. Konsantrasyona bağlı advcrs reaksiyon riski artacağından rosiglitazon dozunun azaltılması gerekli olabilir Glisemık kontrol yakından takıp edilmelidir ibkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rosiglitazonun rifampisin (CYP2C8 indükleyici) ile birlikte uygulanması, rosiglitazonun plazma konsantrasyonlarında %66 azalmayla sonuçlanmıştır. Diğer mdüklcyicilcrin (örneğin fenitoin. karbamazepin. lcnobaıbital. St John 's wort) de rosiglitazon konsantrasyonunu etkileyebileceği göz :trdı edilmemelidir. Ros-iglitazon dozunun artırılması gerekli olabilir Glisemık kontrol yakından takıp edilmelidir (bkz. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

CYP2C9 substratlan veya inhibitörleriylc klinik olarak anlamlı etkileşim beklenmemektedir.

Metformin, glıbenklamıd ve akarboz gibi oral antidiyabetik atanltırlu birlikte yapılan uygulama klinik yönden rosigliuızonla ilişkili herhangi bir farmakokinetik etkileşim ile sonuçUuımaınıştır. Az miktanla alkolün rosiglitazonla birlikte yutulması glisemik kontrolü ctkılcnıez.

Digoksin, CYP2C9 substrau varlarin, CYP3A4 sübstratı niledipin, etinılöstradıol veya nöretindron rosiglitazonla birlikle uygulandıktan sonra klinik olarak anlamlı etkileşim gözlenmemiştir

4.6 Gebelik vc laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadıııkır/Doğum kontrolü (Kontrascpsiynn):

Rosigiitazonun gebe kadınlarda kullanımına iiişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayranlar üzerinde yapılan nraştınualar üreme toksisitcsirıin bulunduğunu göstermiştir Klinik öncesi güvenlilik verileri) insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir

Gebelik dönemi:

Rosigiitazonun insan plasentasından geçtiği vc fotal dokularda tespit edilebilir olduğu bildirilmiştir Gebe kadınlarda rosiglitazon kullanımıyla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktit' toksisitesinin olduğunu göstermiştir(bhKlinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar üzerindeki olası riskleri bilinmemektedir. Rosiglitazon gebelik sırasında kullanılmamalıdır

Laktasyon donemi:

Rosiglitazon deney lıayvanlannm sütünde tespit edilmiştir. Emzirmenin bebeğin ilaca maruz kalmasına yol açıp açmayacağı bilinmemektedir Bu nedenle rosiglitazon emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği (fcrtilite):

Avandia dıger tiazolidinedionlar gibi, insulin direnci olan premenopozal anovülalor kadınlarda ovülosyonun yeniden başlamasına neden olabilir. Insulin duyarlılıklarındaki gelişme nedeniyle, kontruseptif önlemler alınmazsa gebe kalma riski altında olnbilirlcr

Klinik öncesi çalışmalar sırasında hormonal dengesizlik görülse de bu bulgunun klinik önemi bilinmektedir Beklenmedik şekilde menstrüel fonksiyon bozukluğu oluşursa(bkzK¿irsinojenez, Mutajenez, Fertilitre bozukluğu) Avandia tedavisinin devamının faydası tekrar gözden geçirilmelidir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

AVANDlA'mn araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya ihmal edilebilir düzeydedir.

-1.8 İstenmeyen etkiler

İstenmeyen ilaç reaksiyonları (ADR), sistem-organ sımfı ve iikltûıııa göre aşağıda sıralanmıştır Sıklık kategorileri: çok yaygın (> J/10). yaygın (> 1/100 - <1/10), yaygın olmayan(>1 T000 - <1/100). seyrek (> 1/10,000 - <lYoOO) ve çok seyrek (< 1/10,000) şeklinde değerlendirilmiştir.

Advers reaksiyonlar, sısiem-organ sınıfı ve sıklığına göre aşağıda sıralanmıştır Doza bağlı yan etkiler için, sıklık kategorisi, daha yüksek rosiglitazon dozunu yansıtmaktadır. Sıklık

Avjınlij 4 n>i¡ Film Tabiri ,

-—-

_Km Crfin Bılçfoi |

kategorileri diğer faktörleri, örneğin çalışma sürcsmı. Önceden var olan dununlar) ve hastaların başlangıç özelliklerini içermemektedir

Klinik çalışma deneyimine dayalı oluşturulan yan etki sıklık kategorileri, normal klinik uygulama sırasında ortaya çıkan istenmeyen olayların sıklığını yansıtmayabilir.

lablo I de rosiglitazon ile tedavi görmüş 5.000'in Üzerinde lia.su popülasyonunu kapsayan klinik çalışma topluluğunda tanımlanan advers reaksiyonlar sıralanmıştır Tabloda her organ sistem sınıfındaki advers reaksiyonlar rosiglitazon ile monoterapi şeklinde yapılan tedavi için azal.-ın sıklığa göre sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır.

Tablo I Klinikçalışma verilerinden sağlananadversreaksiyonların sıklığı

•■Klinik çalışmalarda plasebo grubu verilerinden alınan hu olayların gen plan insıdansı için sıklık kategorisi “yaygmdır'VJır.

^: Hiperkolesterolcmi rosiglitazon (monoterapi, ikili veya üçlü o rai tedavi) uygulanan hastaların %5.3^Tünde bildirilmiştir. Artan total kolesterol düzeyleri LDI.c ve MDLc'de artış ile ılişkilcndirilmiş olmakla birlikte uzun süreli çalışmalarda total kolesterol: lİDLc oranı değişmemiş veya uzun dönemli çalışmalarda düzelmiştir. Genel anlamda bu artışlar hafif ila orta düzeyde olup tedavinin kesilmesini genelde gerektirmemiştir.

Rosiglitazon bir sillfonilürc (ikili veya üçlü orn! tedavi olarak) ile tedavi rejimlerine eklendiğinde kalp yetmezliği insidansında bir artış gözlenmiş olup hu artış 4 mg'a kıyasla (total günlük doz) 8 mg rosiglitazon dozunda daha yüksekti. Üçlü oral tedavideki kalp yetmezliği insidansı temel çift kör çalışmada %1.4 olurken mctfomıin + sülfonilüre ile ikili tedavide % 0.4 olmuştur.

Ayrıca NYHA l-ll konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda bir yıllık plasebo kontrollü bir çalışmada rosiglitazon uygulanan hastalarda kalp yetmezliğinde kötüleşme veya olası kötüleşme hastaların%6.4'ünde gösterilirken plasebo grubunda bu oran % 3.5 olmuştur.

42 kısa süreli çalışma verisinin retrospektif analizinde, kardiyak iskemi ile tipik olarak ilişkilendirilen olaylann genel insidansı kompcratörlcre kıyasla (%J 51) rosiglitazon içeren rejimler için daha yüksekti (%1.99ı [Risk oranı I 31 (%95 güven aralığı 1 01 - 1.70)]. Bu risk, rosiglitazon devanı eden insülin tedavisine eklendiğinde veya bilinen isemik kalp hastalıkları için nitrat ulan hastalarda artmıştır. Hastaların başlangıçta iyi şekilde eşleştirildiği büyük ölçekli bir gözlem çalışmasında, birleşik sonlanma noktası olarak miyokard enfarktüsü ve koroner revaskül.ırizasyon insidansı rosiglitazon içeren rejimler için 1000 hasta yılı başına 17.46 Ve diğer antidiyabetik maddeler içııı 1000 hasta yılı başına 17.57 idi [Risk oram 0.93 <%95 güven aralığı 0.80 - 1.10)1. Rosiglitazon ve diğer onaylı orul antidiyabetik maddeler veya plasebonun karşılaştırıldığı üç büyük ölçekli, uzun dönem, prospeklif. randomize, kontrollü klinik çalışmada (ortalama süre 41 ay, 14.067 hasta) bu risk doğrulanamamış veya bertaraf edilememiştir,

' Yakın zamanda tanısı konulan tip 2 diabetes mellitus hastalarında yapılan uzun süreli (- ila 6 yıl) bir monoterapi çalışmasında, rosiglitazon (%9.3, 100 hasta yılı başına 2.7 hasta t rejimine karşı mctfomıin (%5.l, 100 hasta yılı başına 1.5 hasta) veya gliburid/glibenklamid l%3.5, 100 hasta yılı başına 1.3 hasta) rejimi uygulanon kadın hastalarda tedavinin ilk yılından sonra kemik kırıklan insidansında bir artış gözlenmiştir. Bu artan risk çalışma süresi boyunca devam etmiştir. Rosiglitazon alaıı kadınlarda kınklann büyük bir bolümü uyak, e! ve kolda bildirilmiştir.

Rosiglitazon ile yapılan çılt kör klinik çalışmalarda ALT düzeyinde üst normal smınn üç k;ıtı .ırtış insidansı plaseboya eşdeğer (°/u0.2) olup aktif kotnperatörlerden (%0.5 mctformin/süllbnilüre) daha düşüktü Karaciğer ve biliyor sistem ile ilişkili tüm yan etkilerin insidansı herhangi bir tedavi grubunda <%1.5 ulup plaseboya ben/erdi

Pazarlama sonrası veriler

Klinik çalışma verilerinden tanımlanan yan etkilerin yanı sıra Tablo 2'dc sunulan yan etkiler rosigliluzon onaylandıktan sonra tanımlanmıştır

Tablo2Pazarlama sonrası verilerden eldeedilen adver» reaksiyon sıklığı

Ari>crı reaksiyon

Sıklık

Metabolima vth«alcwwc belirtileri

_Kırlı v* ıi}m njııiık nrti}.

BagtnklıU mtemtbarakluklım(bin. Dert\tderi alıı <lulıı: l»o/ukjuklan)

Anofilatüık reaksivorı

(¡0/btr/.ukluklıırı_

Muk iller (ııinu

Kımlivuk burukluklar

!KcHi.;aâHf kalp >crmcrJift). pulmtıııer Odçro

Hrpatobtllver bozukluklar___

Knracigcr ccu-ımlcrinırt srtıjı jlc kendim ¿Orlcicn karaciğer fonkıiytınbozukluğu_

Deri ve (Imıtllı ıl oku l>u/tıkluMurı

Seyrek vakalardu ortan karaciğer enzimleri ve hepatosellüler disfonksiyon bildirilmiştir. Çok seyrek vakalarda ölümcül bir sonuç bildirilmiştir.

4.9 Doz aşımı vc tedavisi

İnsanlardaki do? tujımi ile ilgili veriler sınırlıdır. Gönüllüler üzerinde yapılan klinik çalışmalarda, rosiglitazon orııl olarak 20 mg'a kadar tek doz lıulindc verilmiş vc iyi tolere edilmiştir,

Doz aşımı oluştuğunda, hastanın klinik durumuna göre bclirlcnecek uygun destekleyici tedaviye başlanmalıdır Rosiglituzon yüksek oranda plazma proteinine bağlanır ve hemodiyaliz ile uzaklaştınlamaz.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmaküdinamik özellikler

Farmakoıempötik grubı-: Oral kan glukoz düşürücüler - tiazoiidinedionlan A l'C kodu: A10B G02.

Etki mekanizması

Rosiglitazon. antidiyabetik ajanlann tiazolidindion sınıfının bir üyesidir, insülin duyarlılığını iyileştirerek glisemik kontrolü sağlar. Rosiglitazon, peroksizonı prolifcratör-aktif reseptör -gamanın (PPARy) yüksek düzeyde seçici ve güçlü bir agonistidir. İnsanlarda. PPARy reseptörleri yağ dokusu, iskelet kası vc karaciğer gibi insülin etkisi için önemli olan hedef dokularda bulunur

Rosiglitazon un antihipcrglisemik aktıvitesı tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde gösterilmiştir. Aynca rosiglitazon tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde artan pankreatik adacık kütlesi vc insülin miktarı iledcgösterildiği gibi IS-hücre fonksiyonunu korumuş ve aşırı hiperglisemi gelişimini önlemiştir. Rosiglitazon sıçan ve farelerde pankreatik insülin sekresyonunu stimüle etmemiş vc hipoglisemiyi ındüklcmcmiştir. Çözünebilir insan PPARy

için yüksek afınitcli majör metabolit (para-hidroksi-sülfat) obcz İarelerde yapılan glukoz tolerans (eslinde görece yüksek potens sergilemiştir. Bu gözlemin klinik anlamlılığı ianı olarak kesin delildir.

Klinik çalışmalarda, rosiglitazonun glukoz düşürücü etkileri kademdi olarak başlamakta açlık plazma glukozundaki (FPO) hemen hemen maksimum düşüşler tedavinin yaklaşık sekizinci hafta-smı takiben gözlenmektedir. Glisemik kontroldeki düzelme hem açlık hem dc tokluk glııkoz düzeyindeki düşüşler ile ilişkilidir.

Rosiglitazon kilo artışları ile ilişkilendirilmiştir. Mekan istik çalışmalarda kilo artışının temelde azalan viseral ve intrahepatik yağ ile artan subkutan yağdan kaynaklandığı gösterilmiştir

Etki mekanizması ile uyumlu şekilde metforıninlc kombinasyon halinde kullundan rosiglitazon insülin direncini azaltmış ve pankreatik |l-hüerc fonksiyonunu düzeltmiştir. Düzelen glisemik kontrol ayrıca serbest yağ asitlerinde anlamlı düşüşler ile ilişkilcndirilıniştir. Farklı ancak tamamlayıcı etki mekanizmasının sonucu olarak rosiglitazon ve metformin tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrol için ilave nditif etkiler sağlamıştır

Maksimum üç yıllık sürede yapılan çalışmalarda günde bir veya iki kez metforminle dual oral tedavi olarak verilen rosiglitazon glisemik kontrolde (AK$ ve libAlc) süreklilik gösteren düzelme sağlamıştır Obcz hastalarda daha belirgin bir glukoz düşürücü etki gözlenmiştir Rosiglitazon ile bir dönem sonlnıum çalışması yapılmadığından düzelmiş glisemik kontrol ile ilişkili uzun süreli yararlan gösterilmemiştir

İS aylık sürede, devam etmekte olan uzun süreli bir karşılaştırma çalışmasında rosiglitazon, metformin ile ikili oral tedavide HbAlc'nin düşürülmesi açısından sulfoniiftre * metformin kombinasyonundan farklı değildir.

197 tip 2 diyabetli çocukta (10-17 yaş) 24 haftalık sürede bir aktif kontrollü klinik çalışma (günde 8 mg'a kadar rosiglitazon veya günde 2.000 mg'a kadar ınetformin) yapılmıştır HbAlc'da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelme sadece metformin grubunda sağlanmıştır. Rosiglitazonun metformıne benzer etkide olduğu gösterilememiştir. Rosiglitazon tedavisini takiben tip 2 diabetes mcllituslu erişkinlere kıyasla çocuklarda herhangi bir güvenilirlik endişesi gözlenmemiştir Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkinlik ve güvenilirlik verileri mevcut değildir.

Metforminle kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalarda uzun süreli kardiyovasküler sonuçların değerlendirildiği tamamlanmış çalışma mevcut değildir

5.2 Parnıukokinefik özellikler:

Genel Özellikler:

Emilin».

Oral yolla 4 ve 8 ıııg dozlarının uygulanmasını takiben rosiglitazonun mutlak biyoynrnrlonımt yaklaşık %99'dur. Rosiglitazon plazma koıısaııtrasyonlanna dozlamdarı yaklaşık l saat sonra erişilmektedir. Plazma konsantrasyonları terapötık doz aralığında yaklaşık olarak doza orantısaldır.

Rosiglitazonun gıdalar ile birlikte uygulammı genel maruziyette (AUC) değişikliğe neden olmazken, açlık koşullarında dozluna kıyasla Cmaks değerinde küçük bir düşüş yaklaşık

%20 iia %2S'ı vc tmaks değerimle bir gecikme (yaklaşık 1.75 saat) gözlenin iştir. Bu küçük değişiklikler klinik uçıdan anlamlı değildir ve dolayısıyla rosiglitazonun yemeklerle ilişkili olarak herhangi özel bir zamanda uygulanması gerekli değildir Rosiglitazon emilimi gastnk pH'taki artışlardan etkilenmemekledir.

Üayıiını

Rosigütazonun dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 14 litredir. Rosiglitazon plazma proteinine yüksek oranda bağlanmakta (yaklaşık %99) olup konsantrasyon veya yaşlılıktan etkilenmemektedir Majör tneltıbolitin proteine bağlanımı (para-hidroksi-sülfat) çok yüksektir (>%99,99).

Rosiglitazon hemen hemen tamamen metabolize olur ve değişmeden atılan ana bileşik yoktur Majör metabolizma yollan N-demetUasyon vc hidroksilasyonu takiben sülfat ve glukuronik asit ile konjugasyondur. Majör metabolitin (para-hidroksi-sülfatj rosiglitazonun genel aııtihiporgliscmik aktivitesinc katkısı insanlarda kesin olarak gösterilmemiştir vc metabolitin aktiviteye katktda bulunabileceği göz ardı edilemez. Ancak bu durum, karaciğer yetmezliği kontrendike olduğundan hedef veya özel popülasyonlar için herhangi bir güvenilirlik endişesi oluşturmamaktadır ve faz III klinik çalışmalarda ciddi sayıda vaşlı hasta ve hafif ila ona şiddette böbrek yetmezliği olan hasta yer almıştır.

İn vitro çalışmalar rosiglitazonun temcide CYP2G8 ile metabolize edildiğini ve CYP2C9*un sadece minör düzeyde katkıda bulunduğunu göstermektedir

Rosiglitazon ile anlamlı in vitro CYP1A2, 2A6, 2C19. 2D6, 2EI. 3A veya 4A inhibisyonu söz konusu olmadığından bu P450 enzimleri tarafından metabolize edilen maddeler ile anlamlı metabolizma bazlı etkileşim olasılığı düşüktür. Rosiglitazon in vitro ortamda orta düzeyde CYP2C8 (IC50 18 pM) ve düşük düzeyde CYP2C9 (IC50 50 pM) inhibisyonu göstermiştir (Bkz: bölüm 4.5). Warfarin ile yapılan bir in vivo etkileşim çalışması rosiglitozoııe'nin in vivo ortamda CYP2C9 sübstrailan ile etkileşime girmediğini göstermiştir,

İİİİmİMSyon

Rosiglitazonun toplam plazma klirensi 3 i/saat civan ve terminal eliminasyon yon ömrü yaklaşık 3-4 faattir. Günde bir veya iki kere dozlunun ardından rosiglitazonun beklenmeyen şekilde biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur. Majör atılım yolu idrar olup dozun yaklaşık üçte ikisi bu yolla elimine edilirken dışkı ile eliminasyon dozun yaklaşık %25'ini oluşturmaktadır Dışkı veya idrar ile derişmemiş ilaç atılmumaktadır. Radyoaktivite için terminal eliminasyon yun ömrü meUtbolitlerin eliminasyonunun çok yavaş olduğunu gösterecek şekilde yaklaşık 130 saattir. Tekrarlı dozlanıda plazmada metaboliücrin birikmesi beklenmekte olup özellikle majör metabolit için ıpara-hidroksi-sülfat) sekiz kat birikim beklenmektedir.

Özel popiUasyonluru ilişkin cA bilgi

Cinsiyet: Birleştirilmiş popülasyon farmakokinetik analizinde erkekler vc kadınlar arasında rosiglitazon ı'aruıakokinetiği açısından belirgin bir fark mevcut değildir

Yaşlılarda. Birleştirilmiş popülasyon farmakokinetik analizinde yaşlılığın rosiglitazon tarmakokinetiğinı anlamlı düzeyde etkilemediği belirlenmiştir

Çocuklarda vc ergenlerde: 10 ila 18 yaşlan arasında ki 35-178 kg aralığındaki 96 pcdiyaırık hastanın dahil edildiği popülasyon fannakokinetik analizi çocuklar ve erişkinlerde benzer «malama CI T değerleri göstermiştir. Pediatrik popülasyonda bireysel CI F değerleri bireysel erişkin verileri ile aynı aralıktadır CL/F değerinin pediyatrik popülasyonda yaştan bağımsız olduğu düşünülmekle birlikte kilo ile birlikte arttığı gözlenmiştir,

Karaciğer yetmezliği: Orta düzeyde (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan sirotik hastalarda bağlanmamışC_mâ.ve AUC normal deneklere göre 2 vc 3 kat daha yüksektir. Kişiler arasındaki değişkenlik büyük olup bağlanmamış AUT açısından hastalar arasında yedi katlık fark mevcuttur

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı ulan ve kronik diyalize giren hastalarda rosiglitazon furmakokinetiginde klinik açıdan anlandı bir fark mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güveni ilik verileri

Klinik kullanım için anlamlı olabilecek, hayvanlarda yapılan deneysel çalışmalarda gözlenen yan elkiler: Piazma hrtemindc bir artış ile birlikte eritrosit parametrelerinde düşüş ve kalp ağırlığında artış. Ayrıca karaciğer ağırlığı, plazma ALT (sadece köpeklerde) ve yağ dokusunda artışlar gözlenmiştir Diğer tiazolidindion sınıfı maddeler ile benzer etkiler görülmüştür

Üreme toksisitesi çalışmalarında gebeliğin orta-gev dönemlerinde sıçanlarda rosiglitazon uygulanması fetüste mortalite ve gelişim geriliği ile ilişkilcndiıdiniştir Avnca rosiglitazon östradiol vc proge-steron sentezini inhibe etmiş vc bu hormonlann plazma düzeylerini düşürerek östrus'mcnstrunl siklüs vc fertilitede etkilere neden olmuştur (Ökz bölüm 4.4).

Bir hayvan familyal adenornatöz polipozis (PAP) modelinde, farmakolojik olarak aktif dozun 2(H) katı rosiglitazon uygulaması kolondaki tümör sayısını artırmıştır. Bu bulgunun anlamlılığı bilinmemektedir. Bununla birlikte rosiglitazon ın vitro ortamda insan kolon kanserinde diferansiasyon ve mutujcnik değişikliklerin tenine çevrilmesini artırmıştır Ayrıca in vitro vc in vivo genotoksisite çalışmalanndtı rosiglitazon genotoksik özellik göstermemiş ve iki kemirgen türüyle yapılan yaşam boyu çalışmalarda kolon tümörü bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZKI.LİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

I lidroksipropıl metilselüloz. laktoz monohidrat, magnezyum stearat, mıkn.ıknstalizc selüloz, polietilen glikol 3000. sodyum nişasta glikolat, titanyum dioksiL. triasetİn ve titanyum dioksit, sarı demir oksii ve talk pudradan biri veya dalıa fazlası.

6.2 Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır

63 Raf ömrü Raf Ömrü: 24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

30 °C'nin alımdaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Her pentagonu! film kaplı tablet 4 rosiglitazonu eşdeğer rosiglitazon malca t içermekte olup, turuncu renklidir ve bir yüzünde 4 diğer yüzünde ise SB logosu yada "GSK" baskısı bulunmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbı üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özci bir gereklilik yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ

Adı: GlıLVoSmitlıKline İlaçlan Sân. vc Tic. A.Ş.

Adresi: Büyükdere Cad No. 173, 1. Levent Plaza

B Blok 34394 1. Levent/İstanbul Tcl.no: 212-339 44 00

Fax.no: 212-339 45 00

X. RUHSAT NUMARASI (LAR1)

04.03.2002 - 111/94

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsatlandırma tarihi: 04.03.2002 Son yenileme tarihi: -

10. K( B ün YENİLENME TARİHİ

KUBİ1-26 0*2CHWIPI 13 EME A