Letop 200 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi

Sinir Sistemi » Antiepileptik İlaçlar » Antiepileptikler » Diğer Antiepileptikler » Topiramat

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

LETOP 200 mg film tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir tablet 200 mg topiramat içerir.

Yardımcı maddeler:

Laktoz monohidrat149.70 mg
Sodyum nişasta glikolat 25.50 mg
Yardımcı maddeler için bkz. 6.1

3.FARMASÖTİK FORM

Film tablet
Beyaz, yuvarlak, her iki yüzü düz, film kaplı tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötikendikasyonlar

•Epilepsi

LETOP,

yeni epilepsi teşhisi konmuş hastalarda monoterapi olarak ya da epilepsi hastalarında monoterapiye geçişte endikedir. LETOP, parsiyel başlangıçlı nöbetleri ya da jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan erişkinler ve çocuklarda (2 yaş ve üzeri) adjuvan tedavi olarak ve Lennox Gastaut Sendromuna bağlı nöbetlerin tedavisinde adjuvan tedavi olarak endikedir.
•Migren
LETOP, erişkinlerde migren profilaksisinde endikedir. LETOP'un akut migren tedavisinde etkinliği çalışılmamıştır.

4.2.Pozolojive uygulama şekli Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Epilepsi a) Monoterapi
Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:
Titrasyona bir hafta süre ile geceleri alınan 25 mg ile başlanmalıdır. Doz daha sonra 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile 25 veya 50 mg dozunda artırılmalı ve doz ikiye bölünerek uygulanmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda artırılabilir ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun ayarlanması ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Yeni epilepsi teşhisi konmuş erişkinlerde topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 100 mg/gün'dür ve önerilen maksimal günlük doz 400 mg'dır. Doz ayarlamasına ilişkin bu öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.
6 - 16 yaş arası çocuklar:
6 yaş ve üzerindeki çocukların tedavisine, ilk hafta geceleri verilen 0.5 ve 1 mg/kg/gün ile başlanmalıdır. Doz daha sonra, 1 ya da 2 haftalık aralıklar ile, 0.5 ile 1 mg/kg/gün'lük ilaveler şeklinde artırılmalı ve ikiye bölünmüş olarak uygulanmalıdır. Eğer çocuk titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarda artırılabilir ya da artışlar arasındaki süreler daha da uzatılabilir. Doz düzenlemesi ve titrasyon hızı, klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Yeni tanı konmuş 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda topiramat monoterapisi için önerilen hedef başlangıç dozu, 3 ile 6 mg/kg/gün'dür. Daha yüksek dozlar tolere edilmiştir ve seyrek olarak 16 mg/kg/gün'e kadar dozlar verilmiştir.
25 mg/gün'ün altındaki dozlar uygulanması gereken çocuklarda tablet formu kullanımı uygun değildir.
b) Adjuvan tedavi:
Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:
Minimal etkili adjuvan tedavi dozu günde 200 mg'dır. Günlük doz, ikiye bölünmüş halde 200-400 mg'dır. Bazı hastalarda maksimum doz olan 800 mg/gün'e kadar çıkan yüksek dozlara ihtiyaç duyulmuştur. Tedaviye düşük dozla başlanıp, daha sonra etkili doza titrasyonla ulaşılması tavsiye edilir.
Titrasyona bir hafta süre ile günlük 25 mg ile başlanmalıdır. Daha sonra haftalık ya da iki haftalık aralıklarla doz 25-50 mg/gün artırılmalı ve doz ikiye bölünerek alınmalıdır. Eğer hasta bu titrasyon rejimini tolere edemiyorsa, doz daha düşük miktarlarda artırılabilir ya da artışlar arasındaki süre uzatılabilir. Dozun titrasyonu klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
2 - 16 yaş arası çocuklar:
LETOP'un adjuvan tedavi olarak önerilen toplam günlük dozu ikiye bölünmüş halde 5-9 mg/kg/gün'dür. Titrasyona, ilk haftada geceleri verilen 25 mg ile başlanmalıdır. Klinik etkiye ulaşmak için doz 1 ya da 2 haftalık aralıklarla 1-3 mg/kg/gün'lük artışlarla artırılmalıdır (ikiye bölünmüş olarak uygulanır). Doz titrasyonu, alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Günlük 30 mg/kg'a kadar olan dozlar çalışılmış ve genellikle iyi tolere edildiği görülmüştür.

Migren:

Erişkinler ve 16 yaş üzeri çocuklar:
Bir hafta boyunca geceleri 25 mg ile titrasyona başlanmalıdır. Daha sonra doz 1 haftalık aralarla 25 mg/gün dozluk artışlarla artırılmalıdır. Hasta titrasyon uygulanmasını tolere edemiyorsa daha uzun aralıklarla doz ayarlaması yapılmalıdır.
Migren profilaksisi tedavisinde tavsiye edilen günlük toplam doz ikiye bölünmüş halde 100 mg/gün'dür. Bazı hastalar için toplam 50 mg/gün doz da etkili olabilir. 100 mg/gün'den daha yüksek dozlarda ekstra bir fayda sağlanmamıştır. Doz ve titrasyon alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Çocuklar:
Topiramatın migren profilaksisinde kullanımı ile ilgili 16 yaş altındaki hastalarda çalışma yapılmamıştır.

Uygulama şekli:

Hem erişkin hem de çocuklarda optimal kontrol için tedaviye düşük dozlarda başlanması daha sonra dozun yavaş yavaş artırılarak etkili doza kadar titre edilmesi önerilmektedir.
Film tabletlerin kırılmaması gerekmektedir. Topiramat yemeklerden bağımsız olarak, yeterli miktar su ile alınabilir.
Topiramat tedavisini optimize etmek için plazma topiramat konsantrasyonlarının izlenmesi gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Orta (kreatinin klerensi 30-69 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastaların tedavisine olağan günlük dozun yarısıyla başlanmalı ve normalden daha kısa aralıklarla ve daha düşük dozlarla titrasyon yapılmalıdır. Diğer tüm hastalarda olduğu gibi doz titrasyonu alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır ve böbrek yetmezliği olanlarda her bir doz değişikliğinden sonra kararlı duruma ulaşma süresi uzayabilir. Orta ya da şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılması böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki 4 - 8 güne kıyasla 10 - 15 güne uzayabilir.
Hemodiyaliz hastaları: Topiramat plazmadan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabileceğinden, hemodiyaliz günlerinde yaklaşık bir buçuk günlük doza eşit bir ek topiramat dozu uygulanmalıdır. Ek doz hemodiyaliz prosedürünün başında ve sonunda bölünmüş olarak verilmelidir. Ek doz diyaliz şekli ve kullanılan ekipmana göre farklılık gösterebilir. Diğer tüm hastalarda olduğu gibi doz titrasyonu alınan klinik sonuçlara göre yapılmalıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda topiramatın klerensi azalabileceğinden dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

"Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi" bölümüne bakınız.

Geriyatrik popülasyon:

"Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi" bölümünde doz ayarlamasına ilişkin verilen öneriler, yaşlılar dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olmayan tüm erişkinler için geçerlidir.

4.3.Kontrendikasyonlar

Topiramata veya ilacın bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

4.4.Özelkullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği
Topiramat ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla elimine edilir. Orta ve şiddetli derecede böbrek yetmezliği olanların dikkatle takip edilmesi gerekir. Azalan eliminasyon nedeniyle akümülasyon oluşabilir ve bu kararlı duruma ulaşma süresini uzatabilir. Doz titrasyonu normalden daha kısa adımlarla yapılmalıdır. (bkz. bölüm 4.2).
Hidrasyon
Topiramat kullanımı sırasında yeterli hidrasyon çok önemlidir. Hidrasyon nefrolitiyazis riskini azaltabilir. Topiramat tedavisi özellikle pediyatrik hastalarda terlemeyi azaltabilir. Egzersizden önce ya da egzersiz sırasında veya sıcak havalara maruz kalma durumunda yeterli hidrasyon sıcağa bağlı yan etkilerin oluşma riskini azaltabilir.
Nefrolitiyazis
Özellikle böbrek taşı oluşturmaya eğilimli olanlar olmak üzere bazı hastalarda böbrek taşı ve renal kolik böbrek ağrısı veya böğür ağrısı gibi eşlik eden semptomların görülme riski artmış olabilir. Nefrolitiyazis için risk faktörleri arasında önceden böbrek taşı oluşumu, ailede nefrolitiyazis ve hiperkalsiüri öyküsü bulunmaktadır. Bu risk faktörlerine dayanarak topiramat tedavisi sırasında böbrek taşı oluşacağı önceden güvenilir şekilde tahmin edilemez. Ayrıca nefrolitiyazise yol açabilen başka ilaçlar (asetazolamid, triamteren, C vitamini > 2 g/gün) alan hastalarda risk artabilir. Böbrek taşı oluşum riskini artırabilen fizyolojik bir ortam yaratabileceğinden dolayı, topiramat kullanırken, bu gibi ajanlar ve ketojenik diyetlerden kaçınılmalıdır.
Karaciğer foksiyonlarında azalma
Karaciğer yetmezliği olan hastlarda topiramatın klerensi azalabileceğinden dikkatli olunmalıdır. Akut miyopi ve sekonder kapalı-açılı glokom
Topiramat kullanan hastalarda sekonder kapalı-açılı glokom ile birlikte akut miyopi sendromu bildirilmiştir. Bu durumda tedavi eden doktorun kararına göre olabildiğince çabuk topiramat tedavisi kesilmeli ve göz içi basıncını düşürmek için gerekli önlemler alınmalıdır.
Metabolik asidoz
Topiramat tedavisiyle beraber hiperkloremik metabolik asidoz (respiratuar alkaloz olmamasına rağmen serum bikarbonat düzeylerinin normal referans aralığının altında olması) görülebilir. Serum bikarbonat düzeyindeki bu azalma, topiramatın renal karbonik anhidraz üzerindeki inhibitör etkisinden kaynaklanmaktadır. Bikarbonat düzeyindeki azalma genellikle tedavinin erken döneminde meydana gelmekle birlikte tedavinin herhangi bir zamanında da oluşabilir. Bikarbonat değerlerindeki azalma genellikle hafif ve orta derecededir (yetişkinlerde 100 mg/gün dozlarda veya üzerinde ve pediyatrik hastalarda yaklaşık 6 mg/kg/gün dozlarda ortalama 4mEq/L azalma). Nadiren 10mEq/L'nin altındaki değerlere de rastlanabilir. Asidoza yatkınlık sağlayan durumlar veya tedaviler (böbrek hastalığı, ağır solunum hastalıkları, status epileptikus, diyare, cerrahi operasyon, ketojenik diyet veya diğer bazı ilaçlar) topiramatın bikarbonatı azaltıcı etkisini artırabilirler.
Kronik metabolik asidoz böbrek taşı oluşumu riskini artırabilir. Kronik metabolik asidoz çocuklarda osteomalaziye neden olabilir ve büyüme oranını azaltabilir. Pediyatrik ve erişkin popülasyonda topiramatın büyüme ve kemikle ilgili sekel yapıcı etkisi sistematik olarak araştırılmamıştır.
Topiramat tedavisi sırasında serum bikarbonat düzeylerinin düzenli olarak ölçülmesi önerilmektedir. Eğer metabolik asidoz gelişir ve devam ederse topiramat dozu azaltılmalı veya titrasyon ile tedavi kesilmelidir.
Duygu durum bozuklukları/Depresyon
Topiramat tedavisi sırasında, duygu durum bozuklukları ve depresyon insidansında artış gözlenmiştir. Hastalar depresyon belirtileri bakımından gözlenmelidir ve gerekli olduğu takdirde uygun tedaviye yönlendirilmelidir.
Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Hastalar intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmelidir. İntihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında, hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.
Erişkinlerde migren profilaksisi
Migren profilaksisi için uzun süreli topiramat uygulanan hastalar, düzenli olarak tartılmalı ve süre gelen kilo kaybı için gözlenmelidir. Eğer klinik açıdan anlamlı bir ağırlık kaybı görülürse, tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
Kilo kaybı
Hasta topiramat ile tedavi edilirken kilo kaybediyorsa, alınan besinlerde takviye yapılması düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Bu tıbbi ürün her bir tablet içerisinde 1mmol (23mg)'dan az sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Antiepileptik ilaçların kesilmesi
Nöbet veya epilepsi hikayesi olan veya olmayan hastalarda antiepileptik ilaçlar kriz sıklığındaki potansiyel artışı en aza indirmek için kademeli olarak kesilmelidir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

•Topiramatın diğer antiepileptik ilaçlar üzerine etkileri:
Karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, primidon veya lamotrijine topiramatın eklenmesi halinde kararlı durum plazma konsantrasyonları etkilenmez ya da çok az etkilenir. Bazı hastalarda topiramat ve fenitoin ile tedavi, fenitoinin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Bu nedenle fenitoin toksisitesi semptomları bulunan hastalarda fenitoinin plazma konsantrasyonları takip edilmelidir.
•Diğer antiepileptik ilaçların topiramat üzerine etkileri:
Fenitoin veya karbamazepin ile eş zamanlı tedavide topiramatın plazma konsantrasyonu azalır. Topiramat tedavisine fenitoin veya karbamazepin eklenmesi ya da çıkarılması, sonraki dozajda bir ayarlamayı gerekli kılabilir. Bu ayarlama klinik etkiye göre doz titrasyonu ile yapılmalıdır. Topiramat tedavisine valporik asit veya lamotrijin eklenmesi ya da çıkarılması topiramatın plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklikler oluşturmaz.
Valoproik asit veya diğer antiepileptik ilaçlar ile topiramatın birlikte uygulanması halinde seyrek olarak hiperammonemiyle beraber olarak veya olmaksızın ensefalopati bildirilmiştir.
•Diğer ilaç etkileşimleri: Digoksin:
Tek doz digoksin uygulaması ile elde edilen EAA (eğri altında kalan alan) değeri topiramat ile birlikte uygulandığında %12 azalmıştır. Digoksin ve topiramat ile eş zamanlı tedavi uygulandığında, serum digoksin seviyeleri dikkatle izlenmelidir. Serum digoksin seviyesi topiramat tedavisi kesildikten sonra da dikkatle takip edilmelidir.
Kontraseptifler:
Sağlıklı gönüllülerde farmakokinetik bir etkileşim çalışmasında 50 mg/gün - 200 mg/gün dozlarda topiramat monoterapisi oral kontraseptiflerin (1 mg noretinestron + 35 ^g etinilestradiol içeren) EAA'sını etkilememiştir. Ancak, başka bir çalışmada valporik asit alan hastalarda adjuvan tedavi uygulandığında, noretinestron maruziyeti etkilenmezken, 200, 400 ve 800 mg topiramat dozlarında etinilestradiole maruziyet önemli ölçüde azalmıştır (sırasıyla %18, %21 ve %30). Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat ile birlikte estrojen içeren oral kontraseptif kullanan hastalarda kontraseptif etkinliğinin azalması ve ara kanamaların artması ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır. Oral kontraseptif alan hastalardan menstrüasyon ile ilgili herhangi bir değişikliği bildirmeleri istenmelidir.
Hidroklorotiazid (HCTZ):
HCTZ topiramat maruziyetini yaklaşık %30 oranında artırır. Bu değişikliğin klinik ilişkisi bilinmemektedir, fakat topiramat tedavisine HCTZ eklenmesi topiramat dozunun ayarlanmasını gerektirebilir. Topiramat ile birlikte uygulama HCTZ'nin kararlı durum farmakokinetiğini belirgin olarak değiştirmemiştir. Klinik laboratuvar sonuçları topiramat ya da HCTZ uygulamasından sonra serum potasyum düzeylerinde düşüşün HCTZ ve topiramatın birlikte kullanımına göre daha fazla olduğunu göstermiştir.
Metformin:
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç etkileşim çalışmasında, metformin tek başına alındığında ve metformin ile topiramat birlikte alındığında metformin ile topiramatın plazmadaki kararlı durum farmakokinetikleri incelenmiştir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; metformin ortalama Cmaks ve ortalama EAAo_-12s değerleri sırasıyla %18 ve %25 artarken, metformin topiramat ile birlikte alındığında CL/F %20 düşmüştür. Topiramatın metformin farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik anlamı bilinmemektedir. Metformin ile birlikte uygulandığında topiramatın oral plazma klerensi azalmaktadır. Klerensteki değişikliğin miktarı bilinmemektedir. Metforminin topiramat farmakokinetiği üzerindeki etkisinin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat, metformin tedavisi gören hastalara verildiğinde veya bu hastalardan kesildiğinde, hastaların diyabetik durumunun izlenmesi ve kontrol altında tutulması gerekmektedir.
Glibenklamid:
Tip II diyabetli hastalarda farmakokinetik etkileşim çalışması, glibenklamide (5 mg/gün) topiramat (150 mg/gün) eklendikten sonra glibenklamidin EAA'sında %25'lik azalma göstermiştir. Aynı zamanda aktif glibenklamid metabolitlerinin sistematik ekspozisyonu da azalmıştır. Topiramatın kararlı durum farmakokinetikleri değişmemiştir. Glibenklamide topiramat eklendiğinde veya varolan topiramat tedavisine glibenklamid eklendiğinde, diabetes mellitusun uygun kontrolünü sağlamak amacıyla dikkatli monitörizasyon yapılmalıdır.
Alkol:
Alkol ile birlikte kullanımda merkezi sinir sistemine etkileri artabilir. Topiramatın alkol veya diğer merkezi sinir sistemi depresanları ile kombine kullanımı tavsiye edilmez.
Pioglitazon:
Pioglitazon ile birlikte uygulandığında topiramatın kararlı durum farmakokinetikleri önemli derecede etkilenmez. Topiramat pioglitazonun EAA'sında %15 ve pioglitazonun aktif hidroksi ve keto metabolitlerin EAA'sında sırasıyla %16 - 60 azalmaya neden olmuştur. Bu değişikliklerin klinik önemi bilinmemektedir. Topiramat pioglitazon tedavisine eklendiğinde ya da pioglitazon topiramat tedavisine eklendiğinde hastaların diyabetik hastalık yönünden yeterli kontrolü için rutin takip konusunda dikkatli olunmalıdır.
Lityum:
Topiramat ile birlikte uygulandığında serum lityum seviyeleri kontrol edilmelidir. Topiramat dozuna bağlı olarak serum lityum seviyeleri azalabilir veya artabilir.
• İlave farmakokinetik ilaç etkileşimleri
Topiramat amitriptiline maruziyeti değiştirmez. Ancak amitriptilinin aktif metaboliti nortriptiline maruziyeti %20 artırır. Klinik ilişki bilinmemektedir.
Topiramat haloperidole maruziyeti değiştirmez. Ancak haloperidolün aktif metabolitine maruziyeti %31 artırır. Klinik ilişki bilinmemektedir.
Farmakokinetik etkileşim çalışmaları topiramatın, flunarisin, diltiazem ile metabolitleri ve propranololün farmakokinetiklerini etkilediğine işaret eder. Propranolol ve diltiazem topiramatın plazma seviyesini artırır. Topiramat ile dihidroergotamin veya pizotifen arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamaktadır.
Topiramat sumatriptanın (oral veya subkutan) farmakokinetiğini etkilemez. • Çalışılmamış potansiyel etkileşimler
Topiramat CYP 2C19 enzimini inhibe eder ve bu yolla metabolize olan diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol gibi diğer aktif maddeleri etkileyebilir. Ancak bu konuda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.
Karbonik anhidraz inhibitörleri (sultiam, zonisamid gibi) ve topiramatın eş zamanlı alımı klinik çalışmalarda incelenmemiştir. Bu ilaçların kombinasyonu karbonik anhidraz inhibisyonundan dolayı yan etkileri artırabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Topiramat fare, sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda teratojenik etki göstermiştir. Sıçanlarda topiramat plasentaya geçer.
Gebe olma ihtimali olan ya da çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara verilirken uzman tavsiyesi gerekmektedir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınların uygun kontrasepsiyon yöntemi uygulamaları tavsiye edilmektedir (bkz. bölüm 4.5).
Gebe kalmayı planlayan kadınlarda antiepileptik tedavinin gerekliliği değerlendirilmelidir.

Gebelik dönemi

Topiramatın gebe kadınlarda kullanımı ile ilgili bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla beraber topiramat yalnızca gebe kadına sağlayacağı yarar fetusta meydana gelebilecek potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılmalıdır.
Elde edilen post-marketing deneyimlerde doğum öncesi diğer antikonvülsanlarla birlikte ya da tek başına topiramata maruz kalmış erkek bebeklerde hipospadias gözlendiği bildirilmiştir. Bununla beraber topiramat ile nedensel bir bağlantı kurulamamıştır.

Laktasyon dönemi

Kontrollü çalışmalarda topiramatın anne sütüne geçip geçmediği değerlendirilmemiştir. Hastalarda topiramatın anne sütüne geçtiği sınırlı olarak gözlemlenmiştir. Birçok ilacın anne sütüne geçmesi ve topiramatın emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyon oluşturma potansiyelinin bilinmemesi nedeniyle, emzirme döneminde kullanımında anneye sağlayacağı yarar ile bebekte meydana gelebilecek potansiyel riskler göz önünde bulundurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarda 100 mg/kg'lık doz kadar (mg/m² başına tavsiye edilen insan dozunun 2.5 katı) uygulamada dişi ya da erkek fertilitesinde hiç bir advers etki görülmemiştir.

4.7.Araçve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Topiramat merkezi sinir sistemi üzerinde etkilidir ve baş dönmesi, uyuşukluk ve diğer bağlantılı semptomlara neden olabilir. Bu advers olaylar araç ve makine kullanan hastalarda potansiyel tehlike oluşturabilir.

4.8.İstenmeyenEtkiler

Topiramatın advers etki profili klinik çalışmalardaki 1800 gönüllüye ait verilere dayanmaktadır. Advers reaksiyonların sıklığı aşağıdaki gibi sıralanmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan	Seyrek
Kan ve lenf sistemi bozuklukları		Anemi, epistaksis, purpura, lökopeni, trombositopeni		Nötropeni
Metabolizma ve beslenme bozuklukları	Kilo kaybı	Metabolik asidoz
Psikiyatrik bozukluklar	Hatırlama güçlüğü, anoreksi, konfüzyon, psikomotor yavaşlama, depresyon, konsantrasyon bozuklukları, anksiyete	Apati, asteni, öfori, duygusal değişkenlikler, ajitasyon, kavrama problemleri, libido azalması, agresif reaksiyonlar, psikoz veya psikotik semptomlar	Halüsinasyonlar, kişilik bozuklukları, intihar düşüncesi, intihar girişimleri
Sinir sistemi bozuklukları	Ataksi, parastezi, konuşma bozuklukları, afazi	Tremor, koordinasyon anormallikleri, yürüyüş anormallikleri, nistagmus, tat alma	Hipokinezi, uyuşukluk

		bozuklukları
Göz bozuklukları	Diplopi, görme bozuklukları			Akut miyopi ve sekonder kapalı - açılı glokom, göz ağrısı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal bozukluklar			Dispne
Gastrointestinal bozukluklar		Konstipasyon, abdominal ağrı	Diyare, kusma ve ağız kuruluğu
Hepatobiliyer bozukluklar				Karaciğer enzimlerinde yükselme
Deri ve deri altı doku bozuklukları		Alopesi	Folikülit ve kaşıntı
Böbrek ve idrar bozuklukları		İdrarını tutamama, nefrolitiyaz
Üreme sistemi ve meme bozuklukları		Menstrual bozukluklar, impotans
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Baş dönmesi, halsizlik, somnolans, sinirlilik, baş ağrısı, bulantı	İskelet ağrısı, alerjik reaksiyon, insomnia

Ek olarak topiramat ile tedavi edilen hastalarda yaklaşık 100 hastada 1 vakada tromboembolik olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların büyük bir kısmı yarım yıldan fazla tedavi edilmiştir ve birden fazla risk faktörü taşımaktadır. Tedavi ile nedensel bir ilişki saptanmamıştır. Topiramat büyük çoğunlukla diğer antiepileptik ajanlarla birlikte uygulandığı için, advers etkiye neden olan ajanları (eğer varsa), belirlemek güçtür.
Kalitatif olarak monoterapi çalışmalarında gözlenen advers etki türleri, adjuvan tedavi çalışmalarında gözlenenlere benzerdir. Bu advers etkiler monoterapi çalışmalarında parestezi ve bitkinlik haricinde benzer veya daha az oranda rapor edilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda erişkinlerde %10 ve üzerinde bir sıklıkla görülen istenmeyen etkiler şunlardır: Parestezi, baş ağrısı, bitkinlik, baş dönmesi, somnolans, kilo kaybı, bulantı ve anoreksi.
Pazarda kullanımda; topiramat ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak karaciğer enzimlerinde yükselme, metabolik asidoz, hepatit ve izole karaciğer yetmezliği vakaları ile ilacın kesilmesinden sonra konvülsiyon verileri elde edilmiştir. Klinik çalışma verileri topiramatın serum bikarbonat seviyesinde ortalama 4 mmol/L'lik bir azalmaya eşlik ettiğine işaret eder. Topiramat tedavisi sırasında seyrek olarak ateş ve kızarma semptomlarıyla birlikte oligohidrozis bildirilmiştir. Bu raporların büyük çoğunluğunu çocuklar oluşturmaktadır. İntiharla ilişkili olaylar yaygın olmayan sıklıkta rapor edilmiştir.
İzole olarak bullöz cilt ve mukoza reaksiyonları (eritema multiform, pemfigus, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz) bildirilmiştir. Bu raporların büyük çoğunluğu bullöz cilt ve mukoza reaksiyonuna yol açtığı bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kullanım sırasında gözlenmiştir.
Topiramat ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak akut miyopi ve sekonder kapalı-açılı glokom rapor edilmiştir. Semptomlar, topiramat tedavisi başlangıcının bir ayı içerisinde görme keskinliğinde akut azalma başlaması ve/veya oküler ağrıyı kapsar. Bu olay hem pediyatrik hastalarda hem de yetişkinlerde görülmüştür.
Pazarlama sonrası kullanımdan çok seyrek olarak geçici körlük verisi elde edilmiştir. Ancak, tedavi ile nedensel bir ilişki kanıtlanmamıştır.
Migren tedavisinde çift kör klinik çalışmalarda, bu çalışmalarda daha düşük doz kullanıldığından doza bağlı yan etki insidansı genel olarak epilepsi çalışmalarından daha düşüktür.

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler:
Topiramat doz aşımları rapor edilmiştir. Doz aşımına bağlı belirti ve semptomlar sersemlik, konuşma bozukluğu, bulanık görme, çift görme, letarji, koordinasyon bozukluğu, uyuşukluk, hipotansiyon, karın ağrısı, ajitasyon, baş dönmesi, depresyon ve nöbetlerdir. Vakaların çoğunda klinik semptomlar ciddi değildir ancak topiramatın da içinde bulunduğu çok sayıda ilacın birlikte olduğu doz aşımı vakalarında ölüm bildirilmiştir.
Topiramat doz aşımı ciddi metabolik asidoz ile sonuçlanabilir.
96 - 110 g arası topiramat alan bir hasta koma halinde hastaneye kaldırılmış, 20-24 saatlik komanın ardından 3-4 gün içinde tam olarak iyileşmiştir.
Tedavi:
Uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Absorbe olmamış aktif madde lavaj ya da aktif kömürle gastrointestinal kanaldan uzaklaştırılmalıdır. Vücuttan topiramatı uzaklaştırmak için hemodiyaliz etkili bir yöntemdir. Hasta iyi hidrate edilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX11
Topiramat, sülfamat sübstitüsyonlu monosakkarit yapılı bir maddedir.
Topiramatın antiepileptik etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Nöron kültürlerinde yapılan elektrofizyolojik ve biyokimyasal çalışmalar, topiramatın antiepileptik etkinliğine katkıda bulunabilecek üç özelliğini ortaya çıkarmıştır. Nöronların sürekli depolarizasyonu yoluyla elde edilen tekrarlayan aksiyon potansiyelleri, topiramat tarafından zamana bağımlı olarak inhibe edilmektedir. Bu inhibisyon, sodyum kanallarının durumuna bağlı olan bir blokajı düşündürmektedir. Topiramatın y-aminobütirat (GABA)'m,

GABAAGABAA

reseptör alt tipini modüle ettiği ileri sürülebilir. Topiramat eksitatuvar amino asit (glutamat) reseptörünün kainat/AMPA (a-amino-3-hidroksi-5-metilisoksazol-4-propiyonik asit) alt tipinin kainat tarafından aktivasyonunu antagonize etmiş; ancak N-metil-D-aspartatın (NMDA), NMDA reseptör alt tipi üzerindeki aktivitesine belirgin bir etkide bulunmamıştır. Topiramatın bu etkileri 1 ^M ile 200 ^M arasında konsantrasyona bağımlı olup mineral aktivitesi 1 ^M ile 10 ^M aralığında izlenmiştir. Topiramat bunlara ek olarak, karbonik anhidrazın bazı izoenzimlerini bloke etmektedir. Bu farmakolojik etki, bilinen bir karbonik anhidraz inhibitörü olan asetazolamidin etkisinden çok daha zayıftır ve topiramatın antiepileptik etkinliğinin temel bileşenlerinden biri olduğu düşünülmemektedir. Diğer antiepileptik ilaçlarla yapılan tedaviye eklendiği kontrollü ilaç araştırmalarında, topiramatın plazma konsantrasyonları ile klinik etkinliği arasında herhangi bir bağlantı gösterilmemiştir. İnsanlarda toleransa ilişkin herhangi bir kanıt bulunamamıştır.

5.2.Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim

:
Topiramat hızla absorbe edilir. 400 mg'lık oral alımını takiben yaklaşık 2 saat sonra doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşır.

Dağılım

:
Topiramatın ortalama görünür dağılım hacmi 0.55-0.81 L/kg olarak ölçülmüştür. Dağılım hacmine cinsiyetin etkisi vardır. Kadınlar için dağılım hacmi erkeklerinkinin yaklaşık %50'sidir. Topiramat eritrositlere bağlanır ancak bağlanma çoğunlukla 3-10 ^g/mL' de satüre olur. Plazma proteinlerine %13-17 oranında bağlanır. Serebrospinal sıvıda dağılımı ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

:
Topiramat sağlıklı gönüllülerde orta derecede metabolize olur (yaklaşık %20). Bilinen enzim indükleyici etkisi ile antiepileptiklerin simultane uygulamasından sonra, metabolizma %50'ye çıkabilir. İnsan plazma, idrar ve feçesinden 6 metaboliti izole edilerek teşhis edilmiştir.

Eliminasyon

:
Topiramatın renal klerensi yaklaşık 18 mL/dk'dır. Topiramatın tübüler reabsorbsiyonuna işaret eden bu değer beklenin oldukça altındadır. Oral uygulamadan sonra toplam plazma klerensi yaklaşık 20-30 mL/dk'dır. Topiramat ve metabolitleri başlıca böbrekler yoluyla eliminasyona uğrar.
Günde iki defa 50-100 mg tekrarlanan dozlarda topiramat uygulamasını takiben ortalama yarı ömrü 21 saattir. Orta ve ileri derecede böbrek yetmezliği olan hastalar 10-15 günde kararlı durum plazma konsantrasyonuna ulaşılırken normal böbrek fonksiyonu olan hastalar için bu süre 4-8 gün'dür. Topiramatın plazma ve renal klerensi böbrek fonksiyon bozukluğı olan hastalarda azalır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Topiramatı 200-800 mg/gün doz aralığında yapılan çalışmalarda plazma konsantrasyonundaki doz orantısal artışlarla birlikte doğrusal farmakokinetik göstermiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

:
Topiramatın klerensi böbrek fonksiyonu normal olan (kreatinin klerensi> 70 mL/dk) hastalara kıyasla; orta derecede böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi 30-69 mL/dk) %42 ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda (kreatinin klerensi < 30 mL/dk) %54 azalmıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan bazı hastalarda klerensdeki azalma daha fazla olabilir. Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlara genel olarak olağan günlük dozun yarısı önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği

:
Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda topiramatın plazma klerensi %20-30 azalır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Genel toksisite çalışmalarında, mide, böbrek, idrar torbası ve kan (anemi) hedef organlarla topiramat-indüklenen toksisite saptanmıştır. Önerilen tedavi uygulanan hastalarda beklenenin altında sistemik maruziyet değerlerinde deney hayvanlarında toksisite belirgindir. Bu bulguların klinik olarak ilişkisi bilinmemektedir ancak dışlanamaz.
Reprodüktif toksisite çalışmaları, önerilen tedavi uygulanan hastalarda beklenenin altında sistemik maruziyet değerlerinde topiramatın fare, sıçan ve tavşanlarda teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda risk bilinmemektedir ancak dışlanamaz.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcımaddelerin listesi

Laktoz monohidrat Mikrokristalin selüloz Nişasta, prejelatinize Sodyum nişasta glikolat, tip A Magnezyum stearat Hipromelloz Titanyum dioksit Makrogol Sarı demir oksit Polisorbat 80

6.2.Geçimsizlikler

Mevcut değil.

6.3.Rafömrü

36 ay.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.
Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

6.5.Ambalajniteliği ve içeriği

60 film tabletlik Al/Al blisterlerde ambalajlanmıştır.

6.6.Beşeritıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da materyaller "Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği" ve "Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği"ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Gebze Plastikçiler Organize Sanayi Bölgesi
Atatürk Bulvarı 9.Cad. No:1
41400 Gebze/Kocaeli

8.RUHSAT NUMARASI

128 / 64

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:12.08.2009 Ruhsat yenileme tarihi:-

10.KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ