Maxipime 0.5g enjektabl IM/IV flakon Kısa Ürün Bilgisi

Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar » Antibakteriyel (Antibiyotik) İlaçlar » Diğer BetaLaktam Antibakteriyeller » Dördüncü Kuşak Sefalosporinler » Sefepim

KISA URUN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MAXIPIME 0.5 g enjektabl flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:

Her bir flakonda toz halde 0.5 g sefepime eşdeğerde sefepim hidroklorür.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6. Te bakmız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk steril toz
Sefepim tozun rengi beyaz ila açık san arasında olabilir, hazırlanan çözeltinin rengi ise renksiz ila amber rengi arasında olur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MAXIPIME aşağıda belirtilen enfeksiyonlann tedavisinde eğer etken organizma duyarlı ise kullanılır.
Pnömoni ve bronşit dahil alt solunum yolu enfeksiyonlan
Piyelonefrit dahil komplike ve komplike olmayan idrar yolu enfeksiyonlan
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan
Peritonit ve safra yolu enfeksiyonlan dahil batın içi enfeksiyonlar
Jinekolojik enfeksiyonlar
Septisemi
Febril nötropenide ampirik tedavi: Sefepim febril nötropeninin ampirik tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Çok ağır enfeksiyon riski taşıyan hastalarda (örneğin kemik iliği transplantasyonu öyküsü olan, hipotansiyonu olan, hematolojik bir bozukluğa sahip, şiddetli ya da uzamış nötropenisi olan hastalar) antimikrobiyal monoterapi uygun olmayabilir.
Intra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda cerrahi profilakside Çocuklarda bakteriyal menenjit
Enfeksiyon etkeni organizmanın sefepime duyarlılığını saptamak için kültür ve duyarlılık testleri yapılmalıdır, MAXIPIME ile ampirik tedavi duyarlılık testlerinin sonuçlan beklenmeden başlatılabilir ve bu testlerin sonuçları belirlendiğinde antibiyotik tedavisi sonuca göre düzenlenmelidir.
MAXIPIME gram-pozitif ve gram-negatif bakterilere karşı geniş spektrumlu bakterisid etkisi nedeni ile enfeksiyona neden olan organizmanm/organizmalann belirlenmesinden önce monoterapi olarak uygulanabilir. Aerobik - anaerobik kanşık enfeksiyon riski olan hastalarda, özellikle eğer sefepime duyarlı olmayan bakteriler varsa, tedavinin başında etken organizma belirlenene kadar anti-anaerobik bir ilacın tedaviye ilavesi önerilir. Sonuçlar belli olunca, duyarlılık profiline göre, MAXIPIME'in diğer antiinfektif ajanlarla kombine uygulanıp uygulanmayacağına karar verilir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve 40 kg 'ın Üzerindeki Çocuklar

Normal böbrek fonksiyonlan olan yetişkinlerde ve vücut ağırlıklan 40 kg'm üzerinde olan çocuklarda MAXIPIME doz uygulama şeması Tablo l'te gösterilmiştir.
TABLO 1
Normal Böbrek Fonksiyonlan Olan Yetişkinler ve 40 kg'm Üzerindeki Çocuklar (12 yaş ve
üstü) için Önerilen Doz Şeması*

Enfeksiyonun Ciddiyeti

Hafif ve Orta Dereceli

İdrar Yolu Enfeksiyonlan

İdrar Yolu Enfeksiyonlan Dışında Kalan Hafif ve Orta

Dereceli Enfeksiyonlar

Ciddi Enfeksiyonlar


Çok Ciddi veya Hayatı Tehdit Eden Enfeksiyonlar

* Tedavinin normal süresi 7-10 gündür, daha ciddi enfeksiyonlarda daha uzun süreli tedavi gerekebilir. Febril nötropeninin ampirik tedavi süresi 7 gündür ya da nötropeni kaybolana kadar devam eder.

Cerrahi Profilaksi (Yetişkinler)

Intra-abdominal ameliyat geçiren hastalarda enfeksiyonu önlemek için önerilen profilaksi dozu aşağıdaki gibidir:
İlk cerrahi insizyondan 60 dakika önce başlayarak 2 g intravenöz tek doz MAXIPIME 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulanır

{bkz; bölüm 6.6),{bkz; bölüm 6.6);

metronidazol infiızyonundan önce intravenöz hattın uygun bir sıvı ile yıkanması önerilir.
Eğer ameliyat ilk profilaksi dozundan itibaren 12 saatten daha uzun sürerse, ilk dozdan 12 saat sonra ikinci bir MAXIPIME dozu ve bunu takiben metronidazol uygulanmalıdır.

Çocuklar (1 ay ve daha büyük / Normal böbrek fonksiyonu)

Önerilen normal dozlar:
Pnömoni, idrar yolu enfeksiyonlan, deri ve yumuşak doku enfeksiyonlan: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıklan <40 kg olan hastalar için 10 gün süreyle her 12 saatte bir 50 mg/kg. Daha ciddi enfeksiyonlarda doz aralığı 8 saatte bire indirilebilir.
Septisemi, bakteriyel menenjit ve ampirik febril nötropeni tedavisi: 2 aydan daha büyük ve vücut ağırlıklan ^0 kg olan hastalar için 7-10 gün süreyle her 8 saatte bir 50 mg/kg.
2 aydan küçük bebeklerde MAXIPIME kullanımı ile ilgili yeterli çalışma yapılmamıştır. Yapılan çalışmalarda 50 mg/kg'hk dozlar kullanılmışsa da, 2 aydan büyük hastalarda elde edilen farmakokinetik verilere bakarak, 1-2 aylık bebeklerde her 12 ya da 8 saatte bir 30 mg/kg'lık bir doz önerilebilir, 2 aydan büyük hastalara verilen 50 mg/kg ve 1-2 aylık hastalara verilen 30 mg/kg dozlar, 2 g yetişkin dozu ile kıyaslanabilirdir. Bu hastalara MAXIPIME uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Vücut ağırlıklan 40 kg'm üstünde olan pediyatrik hastalara yetişkinler için önerilen dozlar uygulanabilir

{bkz; tablo 1),

12 yaşından büyük, vücut ağırlığı 40 kg'm altında olanlarda ise pediyatrik dozlann uygulanması gerekir. Pediyatrik hastalardaki doz yetişkinler için önerilen maksimum dozu geçmemelidir (her 8 saatte bir 2 g). Pediyatrik hastalarda intramüsküler uygulamaya dair sımrlı deneyim vardır.

Uygulama şekli:

MAXIPIME intravenöz ya da intramüsküler olarak uygulanabilir. Doz ve uygulama yolu, enfeksiyon etkeni organizmalann duyarlılık dereceleri, enfeksiyonun şiddeti, hastanın durumu ve böbrek fonksiyonlanna göre değişir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyon yetersizhği olan hastalarda, daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için sefepim dozunun ayarlanması gerekir. Hafif ila orta derecede böbrek ) yetmezliği olan hastalarda tavsiye edilen başlangıç sefepim dozu böbrek fonksiyonlan normal olan hastalara uygulanan doz ile aynı olmalıdır.
Böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda kreatinin klerensine göre önerilen idame dozu Tablo 2'de sunulmuştur.
Sadece serum kreatinin değerleri mevcut ise aşağıdaki formül (Cockcroft ve Gault denklemi) ile kreatinin klerensi tayin edilebilir.
Ağırlık (kg) x (140 - yaş)
Erkeklerde: Kreatinin klerensi (ml/dak) =
72

X

serum kreatinini (mg/dl)
Kadınlarda: 0.85 x yukandaki değer

TABLO 2 Böbrek Yetmezliği Olan Yetişkin Hastalarda İdame Doz Şeması*
Kreatinin klerensi (mL/dk)	Önerilen İdame Dozu
	Çok ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlar	Ciddi enfeksiyonlar	İdrar yolu enfeksiyonlan dışında kalan hafif ve orta dereceli enfeksiyonlar	Hafif ve orta dereceli idrar yolu enfeksiyonlan
>50	8 saatte bir 2g	12 saatte bir 2g	12 saatte bir 1 g	12 saatte bir 500 mg
30-50	12 saatte bir 2g	24 saatte bir 2g	24 saatte bir Ig	24 saatte bir 500mg
11-29	24 saatte bir 2g	24 saatte bir Ig	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500mg
< 10	24 saatte bir Ig	24 saate bir 500 mg	24 saatte bir 250 mg	24 saatte bir 250 mg
Hemodiyaliz*	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg	24 saatte bir 500 mg
*Fannakokinetik modelleme bu hastalar için azaltılmış dozlamanın gerekli olduğunu göstermektedir.Sefepim alan hemodiyaliz hastalarının dozlaması aşağıdaki şekilde olmalıdır: Sefepim tedavisinin ilk günü 1 g yükleme dozu ve bunu takiben febril nötropeni dışındaki tüm enfeksiyonlar için her gün 500 mg; febril nötropeni için ise her gün 1 g'dır. Diyaliz günlerinde, sefepİm diyalizi takiben uygulanır, Sefepim mümkün olduğu kadar günün aynı saatinde uygulanmalıdır.

Diyaliz Hastaları:

Hemodiyaliz uygulanacak hastalarda, diyaliz başlangıcında vücutta bulunan sefepimin yaklaşık %68'i 3 saat süren bir diyaliz süresince atılır. Ayakta peritoneal ^ diyaliz yapılacak hastalarda, sefepim böbrek fonksiyonlan normal olan hastalar için önerilen dozlarda uygulanabilir (örn. enfeksiyonun ciddiyetine göre 48 saat ara ile 250 mg, 500 mg, 1 g veya 2 g).

Böbrek yetmezliği olan çocuklar:{bkz; bölüm

5.2), bu popülasyonda MAXIPIME dozunun ayarlanması gerekir.
2 ay - 12 yaş arası hastalarda 50 mg/kg'hk ve 1-2 aylık hastalarda 30 mg/kg'hk dozlar yetişkinlerdeki 2 g'lık doza eşdeğerdir. Yukandaki tabloda (Tablo 2) gösterildiği gibi, doz aralan aynı şekilde uzatılmah ya da doz azaltılmalıdır. Sadece serum kreatinin biliniyorsa, aşağıdaki metotlar kullanılarak kreatinin klerensi hesaplanabilir.
Kreatinin klerensi (ml/dak./l,73 m^) = 0,55 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl)
Kreatinin klerens (ml/dak./l,73 m^) = 0,52 x boy (cm) / serum kreatini (mg/dl) - 3,6

Karaciğer yetmezliği;

Karaciğer yetmezliği durumunda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:

Aynntılı bilgi için “Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi” bölümünde çocuklar ile ilgili kısma bakınız.

Geriyatrik popülasyon:{bkz; bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

Sefalosporin grubu antibiyotikler, penisilinler ve diğer beta-laktam antibiyotikler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliğinden dolayı üriner atılımın azaldığı (kreatinin klerensi <50 ml/dakika) veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızlıklan bulunan hastalarda daha yavaş olan böbrek eliminasyon hızını kompanse etmek için, MAXIPIME dozu ayarlanmalıdır. Böbrek yetmezliği veya böbrek fonksiyonunu baskılayan diğer rahatsızhklan olan hastalarda normal dozlarla yüksek ve uzun süreli antibiyotik konsantrasyonlan oluşabileceğinden, bu grup hastalara sefepim uygulanacağı zaman idame doz azaltılmalıdır. İdame dozu, böbrek yetmezliğinin derecesine, enfeksiyonun şiddetine ve neden olan organizmanın duyarlılığına göre tesbit edilmelidir

{bkz; bölüm 4.2).{bkz; bölüm 4.8).

Bu vakalann pek çoğu böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozda MAXIPIME alan hastalarda ortaya çıkmıştır. Genelde, nörotoksisite semptomlan sefepimin kesilmesinden ve/veya hemodiyalizden sonra ortadan kalkar ancak bazı vakalar fatal olmuştur.
MAXIPIME dahil hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlann kullanımıyla

Clostridium difficile ile ilişkileridir ilen diyareClostridium difficileClostridium difficileClostridium difficile''y q

karşı etkili olmayan antibiyotik kullammımn kesilmesi gerekebilir.
Aminoglikozidler ve potent diüretikler gibi nefi*otoksik potansiyele sahip ilaçlar, MAXIPIME ile birlikte uygulandığında böbrek fonksiyonu dikkatle izlenmelidir.
Özellikle ilaçlara karşı alerjik reaksiyon gösteren hastalarda antibiyotikler dikkatle uygulanmalıdır. Eğer MAXIPIME uygulanmasında alerjik bir reaksiyon görülürse ilaç derhal kesilmeli ve hastaya gerekli tedavi uygulanmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan görülürse epinefrin veya diğer destekleyici tedavi gerekebilir.
Diğer antibiyotiklerle olduğu gibi, MAXIPIME duyarlı olmayan organizmalann aşın üremesine sebep olabilir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon görülürse, uygun önlemlerin alınması gerekir.

Yaslılarda Kullanımı:{bkz; bölüm 4.2).

Sefepimin esasen böbrekler tarafmdan atıldığı bilinmektedir ve bu ilacın toksik reaksiyon riski böbrek fonksiyon yetersizliği olan hastalarda daha yüksek olabilir.
Yaşlı hastalar, böbrek fonksiyonunun azalmasına daha yatkın olduklanndan doz seçiminde dikkatli olunmalı ve böbrek fonksiyonlan gözlenmelidir

{bkz; bölüm 4,4, 4.8 ve 5.2).

Sefepimin normal dozlan ile böbrek yetmezliği olan yaşlı hastalarda geri-dönüşlü ensefalopati (konjfüzyon, halüsinasyon, stupor dahil bilinç kaybı), miyoklonus, nöbet (konvülsif olmayan epileptik durum dahil) ve/veya böbrek hastalığı meydana gelmiştir

{bkz; bölüm 4.4 ve 4.8).

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MAXIPIME çözeltileri pekçok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden kanştınimamalıdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer MAXIPIME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayn uygulanmalıdır,
Aminoglikozid antibiyotiklerin nefrotoksisite ve ototoksisite potansiyellerinin yüksek olması nedeniyle yüksek dozlarda aminoglikozidlerin MAXIPIME ile birlikte uygulanması halinde böbrek fonksiyonlan dikkatle izlenmelidir. Probenesid böbrek tübüler sekresyonu azaltır ve bu mekanizma ile atılan sefalosporinlerin eliminasyon ömrünün uzamasına ve toksisite riskinin artmasına neden olur. Diğer sefalosporinler ile furosemid gibi güçlü diüretiklerin birlikte uygulanması ile nefrotoksisite rapor edilmiştir,
MAXIPIME ile tedavi edilen hastalarda hatalı pozitif glikozüri reaksiyonlan görülebilir. Glikoz-oksidazı baskılayan metotlarla hatalı pozitif reaksiyonlar görülmemiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye:

Gebelik Kategorisi: B.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Sefepim için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolayh zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebelik dönemi:

Hayvanlardaki üreme çalışmaları ilacın insanlardaki yanıtını tam olarak öngöremediğinden, bu ilaç kesinlikle gerekmedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Sefepim çok düşük konsantrasyonlarda anne sütüyle atılmaktadır. Emziren kadınlara sefepim uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilité:

Sıçanlarda hiç bir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MAXIPIME'in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi incelenmemiştir.

4.8 İstenmeyen etkiler

MAXIPIME genellikle iyi tolere edilir. Klinik çalışmalarda (N=5598) MAXIPIME'e bağlı en sık rastlanan yan etkiler gastrointestinal semptomlar ve aşın duyarlılık reaksiyonlandır.
MAXIPIME ile ilişkili olan yan etkiler şu şekildedir:
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Bağışıkhk sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Kızanklık, döküntü, ürtiker

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Bulantı, kusma, oral monilyazis, diyare, kolit (pseudomembranöz kolit dahil) Yaygın: Kann ağnsı, konstipasyon

Sinir sistemi hastahklan

Çok yaygın: Baş ağnsı Yaygın: Sersemlik, parestezi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastahklar

Çok yaygın: Ateş, vajinit, eri tem
Yaygın: Génital prurit, tat alma bozukluğu, titreme ve spesifik olmayan monilyazis

Vasküler hastahklar

Yaygın: Vazodilatasyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar

Yaygın: Dispne
%0.05'den daha az sıklıkla görülen klinik olarak önemli olaylar anaflaksi ve nöbetlerdir.
IV infüzyon yerinde flebit (%2,9) ve enflamasyon (%0,1) gibi lokal reaksiyonlar görülebilir. Bu reaksiyonlar hastalann %5,2'sinde görülmüştür. Enjeksiyon yerinde enflamasyon ve ağn yaşayan hastalann %2,6'smda MAXIPIME'in IM uygulaması çok

iyi

tolere edilmiştir.

İlaç Kullanıma Sunulduktan Sonraki Denevim

Sefepim ile yapılan Kuzey Amerika klinik çahşmalan sırasında rapor edilen yan etkilere ilave olarak, dünya çapındaki pazarlama sonrası deneyimler sırasında da aşağıdaki yan etkiler kaydedilmiştir. Ancak, spontan klinik çalışma raporlannın kontrolsüz olması nedeni ile bu yan etkilerin MAXIPIME'e bağlı olup olmadığı tespit edilememiştir.
Aym sınıftan diğer ilaçlarda olduğu gibi, ensefalopati (konfuzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı), nöbet, miyoklonus, ve/veya böbrek yetmezliği kaydedilmiştir. Pek çoğu, böbrek yetmezliği olan ve önerilenden daha yüksek dozlarda MAXIPIME alan hastalarda görülmüştür.
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, anaflaktik şok dahil anafılaksi, geçici lökopeni, nötropeni, agranülositoz ve trombositopeni kaydedilmiştir.
Sefalosporin grubu antibiyotik kullanıldığında kaydedilen yan etkiler ve değişen laboratuvar bulgulan şunlardır: Stevens-Johnson Sendromu, eritema multiform, toksik epidermal nekroliz, toksik nefropati, aplastik anemi, hemolitik anemi, hemoraji ve idrar glukozu için hatalı pozitif test.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Klinik çalışmalar sırasında başlangıç değerleri normal olan hastalarda gelişen laboratuvar testi anormallikleri geçici olmuştur. %l-2 sıklıkta (aksi belirtilmediği takdirde) gelişen geçici laboratuvar test anormallikleri şunlardır; alanin aminotransferaz (% 3,6), aspartat aminotransferaz (%2,5), alkalin fosfataz, total bilirubin, anemi, eozinofili, protrombin zamanında uzama, parsiyel tromboplastin zamanı (%2,8) ve hemolizsiz pozitif Coombs testi (%18,7). Hastalann %0,5 ila %1'inde kan üre azotu ve/veya serum kreatininde geçici artış, geçici trombositopeni görülmüştür. Geçici lökopeni ve nötropeni de görülmüştür (< %0,5).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

MAXIPIME'in bebeklerde ve çocuklarda kaydedilen güvenlilik profili yetişkinlerdeki ile benzerdir. Klinik çalışmalarda en sık kaydedilen yan etki döküntüdür.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Ciddi aşın doz olgulannda, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda, sefepim vücuttan hemodiyaliz ile uzaklaştınlabilir. Peritoneal diyaliz ise yararlı değildir. Böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalara, ilaç yüksek dozlarda verildiği zaman kazayla doz aşımı oluşmuştur

(bkz; bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8).

Doz aşımı semptomlan, ensefalopati, (konfuzyon, halüsinasyonlar, stupor ve koma dahil bilinç kaybı) miyoklonus, nöbet ve nöromüsküler uyanima şeklindedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibakteriyeller ATC kodu: JOlDEOl
Etki mekanizması:
Sefepim bakteri hücre duvan sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.
Mikrobiyoloji:
Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafindan hidrolize oldukça dirençlidir ve kromozom kodlu beta-laktamazlara afmitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrelerine hızla penetre olur.

Escherichia coliEnterobacter cloacae

kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3'e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la ve Ib izlemiştir. PBP 2'ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP la ve Ib'ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.
Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir. Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlannm %80'inden fazlası için <2 olmuştur. Özellikle

Pseudomonas aeruginosain vitro

sinerji kanıtlanmıştır.
Sefepimin aşağıda gösterilen organizmalann suşlannm birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil).

Staphylococcus epidermidisS. hominis ve S. saprophyticus

dahil diğer stafilokoklar,

Streptococcus pyogenes

(A grubu streptokoklar),

Streptococcus agalactiae

(B grubu streptokoklar^,

Streptococcus pneumoniae

(orta derecede penisiline dirençli suşlar dahil, MIK 0.1-1 mg/ml arasında),
diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G gruplan),

S. hovis

(D grubu),

Viridans streptococci.

Not: Enterokoklann bir çok suşlan, örneğin

Enterococcus faecalis

ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatif aeroblar:

Acinetobacter calcoaceticus (anitratus, lwoffi

alttürlerij,

Aeromonas hydrophila Capnocytophaga

türleri,
C

diversus vefreundü dahil Citrobacter

türleri,

Campylobacter jej uni,

E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazaküEnterobacter

türleri,

Escherichia coli,

Gardnerelia vaginalis,

Haemophilus ducreyi,

Haemophilus influenzae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil)

Haemophilus parainfluenzae,

Hafiiia alvei,

K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenaeKlebsiella

türleri,

Legionella

türleri,

Morganella morganii,

Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis)Neisseria gonorrhoeae

(beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

Neisseria meningitidis,

Pantoea agglomerans (Enterobacter agglomerans olarak bilinen),

P. mirabilis, P. vulgarisProteus

türleri,

P. rettgeri, P. stuartiiProvidencia

türleri,

P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeriPseudomonasSalmonella

türleri,

S. marcescens, S. LiquefaciensSerratia

türleri.

Shigella

türleri,

Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim

Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia)'mn

birçok suşlanna karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides

türleri,

Clostridium perfringens,

Fusobacterium

türleri,

Mobiluncus

türleri,

Peptostreptococcus

türleri,

Veillonellave

Bacteroides melaninogenicusPrevotella melaninogenica

'ya karşı etkilidir.
Not: Sefepim

Bacteroides fragilisClostridium dijficile'e,

karşı etkisizdir.
Aminoglikozit antibiyotiklerle sinerji gözlenmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

MAXIPIME'in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Yetişkinler

Emilim:

30-dakikalık tek IV infüzyonlan ya da 500 mg, 1 g ve 2 g'lık IM enjeksiyonlan takiben normal yetişkin erkeklerde farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonlan Tablo 3'te özetlenmiştir.
IM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.
TABLO 3
Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyonlan (mcg/mL)
Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda

Sefepim dozu	0,5 saat	1 saat	2 saat	4 saat	8 saat	12 saat
500 mg IV	38,2	21,6	11,6	5,0	1,4	0,2
1 giv	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2gIV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg IM	8,2	12,5	12,0	6,9	1,9	0,7
1 glM	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4
2gIM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Daalım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılardaki sefepim konsantrasyonlan Tablo 4'da gösterilmiştir.
Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 16,4'tir ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.
TABLO 4
Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcg/mL) ve Dokulannda (mcg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonlan

Doku ya da sıvı	Doz (IV)	Dozdan sonra ortalama örnek alma süresi (saat)	Ortalama konsantrasyon
İdrar	500 mg	0-4	292
	ig	0-4	926
	2g	0-4	3120
Safra	2g	9,4	17,8
Peritoneal sıvı	2g	4,4	18,3
Blister sıvısı	2g	1,5	81,4
Bronş mukozası	2g	4,8	24,1
Sputum	2g	4,0	7,4

Bivotransformasvon:

Sefepim N-metilpirolidine metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür. Uygulanan dozun yaklaşık % 8 5'i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek
konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozun %l'inden daha azı N-metilpiroHdin, % 6,8'i N-oksit, %2,5'i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasyon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g'dır. Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutta birikme görülmemiştir. Total vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika'dır. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 ml/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler fıltrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

Dofflrusallık/Do^sal Olmavan Durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.

Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Pedivatrik hastalar:

Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında, IV iniuzyon veya IM enjeksiyon ile 50 mg/kg'hk dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir; çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.
Çocuklarda tek IV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yan ömrü ise 1,7 saattir. Uygulanan dozun % 60,4'ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.
Çoklu IV dozlan takiben, sefepimin ortalama kararh durum plazma konsantrasyonlan ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.
İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetik parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) ilk-doz ve kararh-durum arasında farklı olmamıştır. Aynca farkh yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiç bir farmakokinetik fark görülmemiştir.

IM ENJEKSIYONU TAKIBEN KARARLı DURUMDA, 68 MCG/ML'LIK ORTALAMA PIK SEFEPIM PLAZMA KONSANTRASYONLANNA ORTALAMA 45. DAKIKA IÇINDE ULAŞıLMıŞTıR. KARARH DURUMDA IM ENJEKSIYONDAN SONRA ORTALAMA ÇUKUR KONSANTRASYON 8 SAATTE 6,0 MCG/ML OLMUŞTUR. IM ENJEKSIYONDAN SONRA BIYOYARARLANıM ORTALAMA %82 OLMUŞTUR.

Sefepimin serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonlan plazmadaki oranlan ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5'te verilmiştir.
Tablo 5: İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama Plazma (PL) ve Serebrospinal Sıvı (CSF)
Konsantrasyonlan ve CSF/PL Oranlan
Numune Zamanı (saat)
Plazma


Konsantrasyonu
(mcg/mL)
CSF
Konsantrasyonu
(mcg/mL)

0,10(0,04)

23,9 (12,9)

0,87 (0,56)

1,02 (0,64)

* Ortalama 2,6 (3,0) yaş, 3.1 ay ila 12 yaş arasmdaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika süren IV infüzyon şeklinde her 8 saatte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi ") edilmiştir. Tek plazma ve CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda

gösterilen numune alma zamanlarmda seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Gerivatrik hastalar:bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer vetmezligi:

Sefepimin farmakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalannda klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarmda MAXIPIME dozajını değiştirmek gerekmez.

Böbrek vetmezligi:_)

diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer:

Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi ile bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropenideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenili hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapisini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkezh randomize çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır. Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6'da verilmiştir.
Tablo 6: Değerlendirilebilir Hastalann Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)

	Sefepim	Seftazidim
Toplam	164	153
Ortalama yaş (yıl)	56.0(18-82 arası)	55.0(16-84 arası)
Erkek	86 (%52)	85 (%56)
Kadın	78 (%48)	68 (%44)
Lösemi	65 (%40)	52 (%34)
Diğer hematolojik maligniteler	43 (%26)	36 (%24)
Tümör kitlesi	54 (%33)	56 (%37)
Ortalama MNS seyrek (hücre/jUL)	20.0 (0-500 arası)	20.0 (0-500 arası)
Ortalama nötropeni süresi (gün)	6.0 (0-39 arası)	6.0 (0-32 arası)
Yerleştirilmiş venöz kateter	97 (%59)	86 (%56)
Profılaktik antibiyotik	62 (%38)	64 (%42)
Kemik İliği grefti	9 (%5)	7 (%5)
Başlangıçta SKB <90 mm Hg	7 (%4)	2 (%1)

MNS = mutlak nötrofil sayısı; SBP = sistolik kan basıncı

Klinik yanıt oranlan Tablo 7'de verilmiştir. Sefepim'in, tüm sonnç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim'e eşdeğer olduğu bulundu.
Tablo 7: Febril Nötropenili Hastalann Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranlan

% Yanıt

Sonuç Ölçekleri	Sefepim (n=164)	Seftazidim (n=153)
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	51	55
İlk atak tedavi değişikliği yapılmadan, yeni febril dönem veya enfeksiyon olmadan düzeldi, tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	34	39
Hayatta kaldı, tedavi modifikasyonuna izin verildi	93	97
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavinin tamamlanması için oral antibiyotik kullanıldı	62	67
İlk atak tedavi modifikasyonu olmaksızın düzeldi ve tedavi sonrası oral antibiyotik kullanılmadı	46	51

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropeni si olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

Bu endikasyon 19 yaşın üzerindeki (ortalama yaş 66) kolorektal ameliyat geçiren hastalann katıldığı bir randomize, açık, çok merkezli klinik çalışmaya dayanır. Bu çalışmada ameliyattan önce intravenöz tek doz 2 g MAXIPIME uygulamasını takiben intravenöz tek doz 500 mg metronidazol (N-307) uygulanmış ve bu uygulama 2 g'hk tek doz intravenöz seftriakson dozu ve bunu takiben metronidazol (N=308) uygulaması ile karşılaştınlabilir bulunmuştur. Doz uygulaması ilk cerrahi insisyondan O ila 3 saat önce yapılmıştır. Klinik başan oranlan, ameliyattan sonra 6 hafta boyunca hem ameliyat yerinde hem de intra-abdominal enfeksiyonların oluşmaması bakımından her iki tedavi grubunda da %75 olmuştur

{bkz; bölüm 4.2).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır.

In vitroin vivo

genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiç bir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Çözeltinin pH'mı 4.0 - 6.0 arasında tutmak için yaklaşık 725 mg/g L-aıjinin içerir.

6.2 Geçimsizlikler

MAXIPIME çözeltileri pekçok beta-laktam antibiyotikler gibi metronidazol, vankomisin, gentamisin, tobramisin sülfat ve netilmisin sülfat çözeltileri ile etkileşebileceğinden kanştınimamahdır, çünkü fiziksel ya da kimyasal geçimsizlik söz konusudur. Ancak, eğer MAXIPIME ile aynı zamanda tedavi gerekiyorsa, bu antibiyotikler ayn ayrı uygulanmalıdır.
MAXIPIME'in ve başka ilaçlann intravenöz yol uygulandığı zaman aym çözeltide kanştınimamalan önerilir.

6.3 Raf ömrü

36 ay
Çözelti kullanılacağı zaman hazırlanır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Toz halinde 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayımz.
Sulandınidığmda 30°C'nin altındaki oda sıcaklığında 24 saat, buzdolabında 7 gün saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

1 Flakon + çözücü ampul (5 mİ steril, apirojen bidistile su) bulunan kutularda.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Çözeltilerin Hazırlanması ve Uygulama Şekli:

MAXIPIME toz. Tablo 8'de gösterilen seyreltici hacimleri kullanarak hazırlanmalıdır.
TABLO 8 MAXIPIME Çözeltilerin Hazırlanması

	Sulandıniması İçin Eklenecek Miktar (mİ)	Yaklaşık Elde Edilecek Hacim (mİ)	Yaklaşık Sefepim Konsantrasyonu (mg/ml)
intravenöz
500 mg flakon	5	5,6	100
1 g flakon	10	11,3	100
intramüsküler
500 mg flakon	1,3	1,8	280
1 g flakon	2,4	3,6	280

intravenöz Uygulama:

IV uygulama ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyonlarda, özellikle şok olasılığı olan hastalarda tercih edilir.
MAXIPIME direkt IV uygulamada yukandaki tabloda gösterilen miktarlarda enjeksiyonluk steril su, % 5'lik enjeksiyonluk dekstroz veya % 0.9 sodyum klorür ile çözündürülerek uygulanır. Damara direkt olarak 3-5 dakikalık bir süre içerisinde uygulanır ya da uygun bir IV çözelti infüzyonu uygulanan hastalarda uygulama setine enjekte edilir.
IV infüzyon için, 500 mg ve 1 g'hk MAXIPIME flakon, yukanda gösterildiği şekilde, direkt IV uygulama için olduğu gibi hazırlanmahdır. Daha sonra elde edilen çözeltinin gerekli miktan uygun bir IV sıvının bulunduğu bir IV setine aktanlır. Elde edilen çözelti yaklaşık 30 dakikalık bir sürede uygulanmalıdır.

İntramüsküler Uygulama:

MAXIPIME, Tablo 8'de gösterilen hacimlerde steril enjeksiyonluk su, % 0.9 sodyum klorür, % 5 enjeksiyonluk dekstroz veya paraben veya benzil alkollü bakteriyostatik enjeksiyonluk su ile çözündürülebilir. Daha sonra derin IM enjeksiyon ile geniş bir kas kütlesine (örneğin gluteus maximusun üst dış kadranı) uygulanır. Bir farmakokinetik çalışmada, 1 g'a kadar dozlar (volümler <3,1 mL) tek enjeksiyon yerlerinde uygulanmıştır; maksimum IM doz (2 g/6,2 mİ) iki enjeksiyon yerinde uygulanmıştır. Her ne kadar MAXIPIME %0,5 ya da %1,0 Lidokain hidroklorür ile hazırlanabilirse de, bu genellikle gereksizdir çünkü MAXIPIME IM uygulamada çok az ağn yapar ya da hiç ağn olmaz.

Uygunluk ve Stabilité

intravenöz:

MAXIPIME 1 ve 40 mg/mL arasmdaki konsantrasyonlarda aşağıdaki IV infüzyon sıvılanndan biriyle geçimlidir: %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 ve %10 Dekstroz Enjeksiyon, M/6 Sodyum Laktat Enjeksiyon, %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür
Enjeksiyon, Laktatlı Ringer ve %5 Dekstroz Enjeksiyon. Bu çözeltiler oda sıcaklığında

(20-

25 °C) 24 saate veya buzdolabında (2-8 °C) 7 güne kadar stabildirler.
MAXIPIME'in kanşım uygunluğu ve stabilité bilgisi Tablo 9'da özetlenmiştir.
TABLO 9 Sefepim Kanşım Stabilitesi

Maxipime Konsantrasyonu	Kanşım ve Konsantrasyon	IV infüzyon Solüsyonlan	Stabilité Süresi Oda sıcaklığı Buzdolabı ve ışık
40 mg/mL	Amikasin 6 mg/mL	NS ya da D5W	24 saat	7 gün
40 mg/mL	Ampisilin 1 mg/mL	D5W	8 saat	8 saat
40 mg/mL	Ampisilin 10 mg/mL	D5W	2 saat	8 saat
40 mg/mL	Ampisilin 1 mg/mL	NS	24 saat	48 saat
40 mg/mL	Ampisilin 10 mg/mL	NS	8 saat	48 saat
4 mg/mL	Ampisilin 40 mg/mL	NS	8 saat	8 saat
4-40 mg/mL	Klindamisin 0,25-6 mg/mL	NS ya da D5W	24 saat	7 gün
4 mg/mL	Heparin 10-50 ünite/mL	NS ya da D5W	24 saat	7 gün
4 mg/mL	Potasyum klorür 10-40 mEq/L	NS ya da D5W	24 saat	7 gün
4 mg/mL	Teofılin 0,8 mg/mL	D5W	24 saat	7gün
1 -4 mg/mL	NA	Parenteral beslenme solüsyonu^	8 saat	3 gün
0,125-0,25 mg/mL	NA	Peritoneal Diyaliz Solüsyonu^	Oda sıcaklığı/ışık ya da 37°C'de 24 saat	7 gün

^ = Aminosyn^ II %4.25, elektrolit ve kalsiyumlu %25 dekstrozda

^

= Inpersol*^, %4.25 dekstrozlu
NS = %0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyon
D5W = %5 Dekstroz Enjeksiyon
NA = uygulanamaz

intramüsküler:

MAXIPIME gösterildiği şekilde hazırlandığı zaman (Tablo 8) oda sıcaklığında 24 saat ya da buzdolabında 7 gün aşağıdaki seyrelticilerin kullanılması şartıyla stabildir: Steril Enjeksiyonluk Su, %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyon, %5 Dekstroz Enjeksiyon, Parabenli veya Benzil Alkollü Bakteriyostatik Enjeksiyonluk Su ya da %0,5 veya %1 Lidokain hidroklorür.
Not: Parenteral ilaçlarda, uygulamadan önce, görsel olarak partikül madde kontrolü yapılmalı ve eğer partikül madde varsa ilaç kullamimamahdır.
Diğer sefalosporinlerde olduğu gibi, MAXIPIME toz ve çözeltinin renginde koyulaşma olabilir, ancak bu durum ilacın potensini etkilemez.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçlan Inc. İstanbul Şubesi
Maslak - İstanbul
Tel: (0212) 335 89 00
Faks: (0212) 286 2496
e-mail:

[email protected]

8. RUHSAT NUMARASI

10.07.1996-178/97

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 10.07.1996 Ruhsat yenileme tarihi: 10.07.2006

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ