Levitra 20 mg film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Ürogenital Sistem ve Cinsiyet Hormonları » Ürolojik İlaçlar » DİĞER ÜROLOJİK ÜRÜNLER » Erektil Disfonksiyonİktidarsızlık İlaçları » Vardenafil

KISA ÜRÜN BILGISI

1. BEŞERI TIBBI ÜRÜNÜN ADI

LEVITRA® 20 mg film kaplı tablet

2. KALITATIF VE KANTİTATIF BILEŞIM

Etkin madde:

Her tablet 20 mg vardenafile eşdeğer 23.705 mg vardenafil monohidroklorür trihidrat içerir.

Yardımcı maddeler:

Yardımcı maddeler için 6.1'e bakınız.

3. FARMASÖTIK FORM

Film kaplı tablet
Bir yüzünde Bayer logosu, diğer yüzünde 20 ifadesi bulunan yuvarlak tablet.

4. KLİNIK ÖZELLIKLER

4.1 - Terapötik endikasyonlar

Erektil disfonksiyon tedavisi
(tatmin edici bir cinsel performans için peniste yeterli ereksiyonun sağlanamaması ya da sürdürülememesi durumunda)

4.2 - Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Önerilen başlangıç dozu, cinsel aktiviteden gerek duyulduğu kadar önce (yaklaşık 25-60 dakika) alınan 10 mg'dır.
Klinik çalışmalarda, cinsel aktiviteden 4-5 saat öncesinde alındığında da etkili olacağı görülmüştür.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen maksimum doz sıklığı, günde bir kez uygulamadır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.
Vardenafil yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir (bakınız “Farmakokinetik Özellikler”).
Tedaviye doğal bir yanıtın alınabilmesi için, cinsel uyarı gereklidir (bakınız “Farmakodinamik Özellikler”).

CCDS 11 ve 12 1/23

SB Düzenlemeleri

Doz aralığı:

Alınan doz, etkinlik ve tolerabiliteye dayalı olarak, 20 mg'a çıkarılabilir ya da
5 mg'a düşürülebilir.
Önerilen maksimum doz, günde bir kez

20

mg'dır.
Doz titrasyonu ve izlenmesi önerilen özel konular:
Geçerli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

Hafif (Kreatinin klerensi >50-80 ml/dak), orta (kreatinin klerensi >30-50 ml/dak) ya da şiddetli (kreatinin klerensi <30 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda, herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Vardenafilin diyaliz gereksinimi olan hastalardaki farmakokinetiği
incelenmemiştir.
Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A), herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.
Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), vardenafilin klerensi azalır ve bu durum, başlangıç dozunun 5 mg olmasını gerektirir. Doz, daha sonra, tolerabilite ve etkinliğe dayalı olarak, maksimum

10

mg'a çıkarılabilir.
Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon (doğumdan 16 yaşa kadar):

Vardenafil, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon (65 yaşın üzerinde):

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Eş zamanlı ilaç kullanımı:

Alfa-blokörlerin ve vardenafilin vazodilatör etkileriyle uyumlu biçimde, vardenafil ile alfa-blokörlerin eşzamanlı kullanımı bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Yalnızca hastanın alfa blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviye başlanmalıdır (bakınız İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşimler). Alfa blokör tedavisinde stabil olan hastalarda, vardenafilin önerilen en düşük başlangıç dozu olan 5 mg dozuyla başlanmalıdır. Vardenafil ile tamsulosin herhangi bir zamanda uygulanabilir. Diğer alfa blokörlerle vardenafil eşzamanlı olarak reçetelendiğinde bu ilaçlar ayrı zamanlarda kullanılmalıdır (bakınız İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşimler). Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Alfa blokör dozunun basamaklı olarak artırılması, vardenafil gibi PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.

CCDS 11 ve 12 2/23

SB Düzenlemeleri

Bazı CYP3A4 inhibitörlerini (örneğin ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, eritromisin ve klaritromisin) kullanan hastalarda, LEVITRA dozajının ayarlanması gerekebilir.
Sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin inhibitörleri olan eritromisin veya klaritromisin ile eş zamanlı kullanımda, maksimum vardenafil dozu 5 mg'ı aşmamalıdır.
Sitokrom P450 (CYP) 3A4 sisteminin potent inhibitörleri olan ketokonazol ve ve itrakonazol ile eş zamanlı kullanımda, maksimum vardenafil dozu 5 mg'ı aşmamalıdır. Vardenafil, 200 mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır.
CYP 3A4 sisteminin kuvvetli potent inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir gibi HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) proteaz inhibitörleri ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bakınız “Kontrendikasyonlar”, “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”, “İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşimler”)

4.3 - Kontrendikasyonlar

Bileşimindeki (etkin madde ya da yardımcı maddeler) maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
PDE5 inhibitörleri, nitrik oksit / cGMP yolu üzerindeki PDE inhibisyonu etkileri ile uyumlu olarak, nitratların hipotansif etkilerini potansiyalize edebilirler. Bu nedenle, vardenafil, nitratlar ya da nitrik oksit vericileri ile eş zamanlı tedavi görmekte olan hastalarda kontrendikedir. (bakınız “İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşimler”)
Potent CYP 3A4 inhibitörleri oldukları için, indinavir ya da ritonavir gibi HIV (İnsan İmmün Yetersizlik Virüsü) proteaz inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir.
Non-arteritik anterior iskemik optik nöropatisi olanlarda kontrendikedir.

CCDS 11 ve 12 3/23

SB Düzenlemeleri

Cinsel aktivite belli bir ölçüde kardiyak risk ile ilişkili olduğu için, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedaviye başlanmadan önce, hastaların kardiyovasküler durumları göz önüne alınmalıdır. Vardenafilin kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere yol açabilen vazodilatör özellikleri vardır. Sol ventriküler çıkış yolu obstrüksiyonu (örneğin; aort stenozu ve idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz) olan hastalar, vazodilatör ilaçların (fosfodiesteraz tip 5 inhibitörleri dahil) etkisine karşı duyarlı olabilirler.
Kardiyovasküler tabloları nedeniyle cinsel aktivitenin önerilmediği
erkeklerde, genel olarak, erektil disfonksiyon tedavisinde kullanılan ajanlar kullanılmamalıdır.
59 sağlıklı erkekte, LEVITRA'nın QT aralığı üzerine olan etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, LEVITRA'nın terapötik (10 mg) ve supraterapötik (80 mg) dozları QTc aralığında artışlara neden olmuştur (bkz. Farmakodinamik özellikler, kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkiler). Vardenafilin, karşılaştırılabilir QT etkili başka bir ilaçla kombine edilmesini değerlendiren bir pazarlama sonrası çalışması, tek başına her iki ilaçla karşılaştırıldığında kombine kullanımda ilave bir QT etkisi göstermiştir (bkz Farmakodinamik Özellikler). LEVITRA'nın reçetelendirilmesi ile ilgili kararlarda bu gözlemler, bilinen QT uzaması geçmişi olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda dikkate alınmalıdır. Sınıf IA (örn; kuinidin, prokainamid) veya Sınıf III (örn; amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçları kullanan veya doğuştan QT uzaması olan hastalar vardenafil kullanmaktan kaçınmalıdır.
Uzun QT sendromu / Torsades de Pointes'e neden olabilir. Bu nedenle tanısı konmuş veya şüpheli konjenital uzamış QT sendromu veya Torsades de Pointes hastalarında kullanılmamalıdır.
Peniste anatomik deformasyonları (angulasyon, korpus kavernozumda fibrozis ya da Peyroni hastalığı gibi) olan veya priapizm gelişmesini predispoze edebilecek (orak hücreli anemi, multipl miyeloma ya da lösemi gibi) tablolara sahip hastalarda, erektil disfonksiyon tedavisi için kullanılan ajanlar dikkatle uygulanmalıdır.
Vardenafilin, erektil disfonksiyonda kullanılan diğer tedaviler ile
kombinasyonunun güvenlilik ve etkinliği incelenmemiştir. Bu nedenle, böyle kombinasyonlar önerilmemektedir.
Aşağıdaki hasta alt gruplarında vardenafilin güvenliliği incelenmemiştir. Bu nedenle de, daha fazla bilgi edinilinceye kadar kullanımı önerilmemektedir: şiddetli karaciğer yetmezliği, diyaliz gerektiren son-evre böbrek hastalığı, hipotansiyon (istirahatte sistolik kan basıncı <90 mmHg), yeni geçirilmiş inme ya da miyokard enfarktüsü öyküsü (son

6

ay içerisinde), stabil olmayan anjina ve bilinen herediter dejeneratif retinal bozukluklar (retinitis pigmentoza gibi).
LEVITRA ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımıyla bağlantılı olarak geçici görme kaybı ve non-arteritik iskemik optik nöropati bildirilmiştir. Ani görme
kaybı meydana geldiğinde hastaya LEVITRA kullanımını kesmesi ve derhal bir doktora başvurması tavsiye edilmelidir (bakınız "İstenmeyen Etkiler”).
Alfa-blokörlerin ve vardenafilin vazodilatör etkileriyle uyumlu biçimde, vardenafil ile alfa-blokörlerin eşzamanlı kullanımı bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona yol açabilir (bakınız "İstenmeyen Etkiler”). Yalnızca hastanın alfa blokör tedavisinde stabil olduğu durumlarda eşzamanlı tedaviye başlanmalıdır (bakınız İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Alfa blokör tedavisinde stabil olan hastalarda, vardenafilin önerilen en düşük başlangıç dozu olan 5 mg dozuyla başlanmalıdır. Vardenafil ile tamsulosin herhangi bir zamanda uygulanabilir. Diğer alfa blokörlerle vardenafil eşzamanlı olarak reçetelendiğinde bu ilaçlar ayrı zamanlarda kullanılmalıdır (bakınız İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler). Optimize edilmiş bir vardenafil dozu almakta olan hastalarda alfa blokör tedavisine en düşük dozda başlanmalıdır. Vardenafil gibi PDE5 inhibitörü kullanan hastalarda alfa blokör dozunun basamaklı olarak artırılması, kan basıncının daha fazla düşmesiyle bağlantılı olabilir.
Sitokrom P450 3A4 (CYP 3A4) sisteminin potent inhibitörleri olan ketokonazol, itrakonazol, indinavir veya ritonavir ile eş zamanlı olarak kullanıldığında, plazma vardenafil düzeylerinde belirgin artışlar beklenebilir. Eritromisin veya klaritromisin ile eş zamanlı kullanımda, maksimum vardenafil dozu 5 mg'ı geçmemelidir. Ketokonazol ve itrakonazol ile eş zamanlı kullanımda, maksimum vardenafil dozu 5 mg'ı geçmemelidir. Vardenafil, 200 mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (Bkz. Pozoloji ve kullanım şekli). CYP 3A4 sisteminin kuvvetli potent inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bakınız “Pozoloji ve kullanım şekli”, “Kontrendikasyonlar”, “İlaç Etkileşimleri ve Diğer Etkileşimler”).
Vardenafil, kanama bozuklukları ya da belirgin aktif peptik ülseri olan hastalara uygulanmamıştır. Bu nedenle, bu tip hastalara ancak dikkatli bir risk-yarar değerlendirmesi yapıldıktan sonra verilmelidir.
İnsanlarda, vardenafilin tek başına ya da asetilsalisilik asit ile birlikte, kanama zamanı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.
İnsan trombositleri ile yapılan in vitro çalışmalarda, tek başına vardenafilin, çeşitli trombosit agonistleri ile uyarılmış trombosit agregasyonunu inhibe etmediği gösterilmiştir. Supraterapötik konsantrasyonlardaki vardenafil ile, bir nitrik oksit vericisi olan sodyum nitroprissidin antiagregan etkisinde, konsantrasyona bağlı, küçük bir artış gözlenmiştir.
Heparin ve vardenafil kombinasyonunun, sıçanlarda kanama zamanı üzerinde hiçbir etkisi bulunmamıştır; ancak, bu etkileşim insanlarda incelenmemiştir.
Özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riski artmaktadır.

CCDS 11 ve 12 5/23

SB Düzenlemeleri

CYP inhibitörleri:
Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla, ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, bu enzimlerin inhibitörleri vardenafil klerensini azaltabilir.
Non-spesifik bir sitokrom P450 inhibitörü olan

simetidin(20

mg) ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA (Eğrinin Altında Kalan Alan) ve Cmaks değerleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.
Bir CYP3A4 inhibitörü olan

eritromisin

(500 mg, günde 3 defa), sağlıklı gönüllülere vardenafil (5 mg) ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 4 kat (%300) ve Cmaks değerinde 3 kat (%200) artışa neden olmuştur.
Potent bir CYP3A4 inhibitörü olan

ketokonazol

(200 mg), sağlıklı gönüllülere vardenafil (5 mg) ile birlikte uygulandığında, vardenafil EAA değerinde 10 kat (%900) ve Cmaks değerinde 4 kat (%300) artışa yol açmıştır.
Vardenafil'in (10 mg) HIV proteaz inhibitörü olan

indinavir

(800 mg, günde 3 defa) ile birlikte verilmesi, vardenafil EAA değerinde 16 kat (%1500) ve Cmaks değerinde 7 kat (%600) artışa neden olmuştur. Aynı anda uygulamadan 24 saat sonra, plazma vardenafil düzeyleri, doruk vardenafil plazma düzeyinin (Cmaks) yaklaşık %4'ü dolayında bulunmuştur.

Ritonavir

(günde 2 defa 600 mg), vardenafil (5 mg) ile aynı anda uygulandığında, vardenafil Cmaks değerinde 13 kat ve EAA 0-24 değerinde 49 kat artışa yol açmıştır. Etkileşim, vardenafilin karaciğerdeki metabolizmasının kuvvetli CYP3A4 inhibitörü olan ve aynı zamanda CYP2C9'u inhibe eden ritonavir tarafından bloke edilmesinin bir sonucudur. Ritonavir, vardenafilin yarılanma ömrünü belirgin şekilde 25.7 saate uzatmıştır.
Ketokonazol, itrakonazol, indinavir veya ritonavir gibi potent CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanım, vardenafil plazma düzeylerinde belirgin artış oluşturabilir.
Eritromisin veya klaritromisin ile kombinasyon halinde kullanılırsa 5 mg'lık maksimum doz aşılmamalıdır (bkz “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”).
Ketokonazol ve itrakonazol ile kombinasyon halinde kullanılırsa 5 mg'lık maksimum doz aşılmamalıdır. Vardenafil, 200 mg'dan yüksek ketokonazol ve itrakonazol dozlarıyla birlikte alınmamalıdır (bakınız “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”, “Pozoloji ve kullanım şekli”).
CYP 3A4 sisteminin kuvvetli potent inhibitörleri olan indinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bakınız “Pozoloji ve kullanım şekli”), “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”, “Kontrendikasyonlar”)
Nikorandil hibrid bir potasyum kanalı açıcısı ve nitrattır. Nitrat bileşeni nedeniyle vardenafil ile ciddi etkileşim potansiyeline sahiptir.
Nitratlar, Nitrik Oksit Vericileri:
On sekiz sağlıklı erkek gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmada,

nitrogliserin(10

mg) verildiğinde, dilaltı nitrogliserinin kan basıncını düşürücü etkisinde herhangi bir potansiyalizasyon gözlenmemiştir.
Orta yaşlı, sağlıklı deneklere 20 mg vardenafil uygulanması, vardenafilden 1-4 saat sonra alınan dilaltı

nitratların

(0.4mg) kan basıncını düşürücü etkisini potansiyalize etmiştir. Bu etkiler, 20 mg vardenafil, nitrogliserinden 24 saat önce alınınca saptanmamıştır.
Ancak, vardenafilin, nitratlar ile birlikte hastalara verildiğindeki potansiyel hipotansif etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, eş zamanlı kullanımları kontrendikedir.
Diğerleri:
Vardenafil (20 mg),

glibenklamid

(Glyburide, 3.5 mg) ile eş zamanlı uygulandığında, glibenklamidin relatif biyoyararlanımını etkilememiştir (glibenklamidin EAA ve Cmaks değerleri üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır). Glibenklamid ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.

Varfarin

(25 mg), Vardenafil (20 mg) ile eş zamanlı uygulandığında, hiçbir farmakokinetik ve farmakodinamik (protrombin zamanı ve pıhtılaşma faktörleri II, VII ve X) etkileşim görülmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği, eş zamanlı varfarin uygulanması tarafından etkilenmemiştir.
Vardenafil (20 mg),

nifedipin

(30 ya da 60 mg) ile birlikte verildiğinde, bunlarla ilişkili bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Vardenafil ve nifedipin ile yapılan kombine tedavi, farmakodinamik etkileşime yol açmamıştır (plaseboya kıyasla Vardenafil, sırtüstü sistolik ve diyastolik kan basınçlarında, sırasıyla ortalama 5.9 mmHg ve 5.2 mmHg'lık ek basınç azalmaları oluşturmuştur).
Alfa-blokörler
Alfa blokör monoterapisi, kan basıncının belirgin ölçüde düşmesine, özellikle postüral hipotansiyona ve senkopa neden olabildiğinden, stabil tamsulosin ya da terazosin tedavisindeki benign prostatik hiperplazi (BPH) hastalarında ve ayrıca kısa süreli alfa blokör tedavisi sonrasındaki tansiyonu normal gönüllülerde vardenafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.
Tamsulosin veya terazosin alfa-blokörlerinin 14 gün veya daha kısa sürede yüksek dozlara zorlu titrasyonundan sonra LEVITRA uygulanan sağlıklı gönüllülerde yapılan iki etkileşim çalışmasında anlamlı sayıda bireyde (bazı olgularda semptomatik) hipotansiyon bildirilmiştir. Terazosinle tedavi edilen bireyler arasında hipotansiyon (ayakta iken sistolik kan basıncının 85 mm Hg'nin altında olması), LEVITRA ve terazosin eşzamanlı verildiğinde,

6

saat arayla yapılan uygulamaya göre daha sık gözlemlenmiştir. Bu çalışmalar alfa blokörün yüksek dozlara zorlu titrasyonundan sonra sağlıklı gönüllüler

CCDS 11 ve 12 7/23

SB Düzenlemeleri

20.11.2009

kullanılarak yapıldığından (bireyle stabil alfa blokör tedavisinde değildir) klinik önemleri sınırlı olabilir.
Stabil tamsulosin veya terazosin tedavisindeki benign prostat hiperplazili (BPH) hastalarda LEVITRA ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür. LEVITRA stabil bir tamsulosin tedavisi zemininde 5, 10 veya 20 mg dozlarında verildiğinde kan basıncında klinik önemi olan bir azalma olmamıştır. LEVITRA 5 mg ile tamsulosin 0.4 mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastanın 2'sinde ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg'nin altında olmuştur. LEVITRA 5 mg ve tamsulosin altı saat ara ile verildiğinde 21 hastadan 2'sine ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg'nin altında olmuştur. BPH'li hastalarda yapılan sonraki bir çalışmada LEVITRA 10 mg ve 20 mg ile tamsulosin 0.4 veya 0.8 mg eşzamanlı olarak verildiğinde ayakta iken sistolik kan basıncı 85 mm Hg'nın altında olan olgu yoktur. LEVITRA 5 mg ile terazosin 5 veya 10 mg eşzamanlı olarak verildiğinde 21 hastadan

16

saat arayla verildiklerinde, hipotansiyon gözlemlenmemiştir. Dozlar arasındaki zamana karar verilirken bu dikkate alınmalıdır.
Eşzamanlı tedavi yalnızca hasta stabil alfa-blokör tedavisinde iken başlanmalıdır. Stabil alfa-blokör tedavisinde olan hastalarda, LEVITRA önerilen en düşük doz olan 5 mg ile başlanmalıdır. LEVITRA tamsulosin ile herhangi bir zamanda uygulanabilir. LEVITRA diğer alfa-blokörlerle eşzamanlı olarak reçetelendiğinde ayrı zamanlarda verilmesi dikkate alınmalıdır (bakınız Uyarılar ve Önlemler).
Kararlı durum konsantrasyonundaki

digoksin

(0.375 mg) ile birlikte, 14 gün süreyle günaşırı Vardenafil (20 mg) uygulandığında, farmakokinetik etkileşim bulunmadığı gösterilmiştir. Digoksin ile eş zamanlı uygulamada, vardenafil farmakokinetiğinin değiştiğine yönelik herhangi bir veri bulunmamıştır.
Tek doz

maaloks

(antasid; magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit), vardenafilin biyoyararlanımını (EAA) ya da doruk konsantrasyonunu (Cmaks) etkilememiştir.
Vardenafilin (20 mg) biyoyararlanımı, H2-antagonistleri

ranitidinsimetidin

(400 mg b.i.d.) tarafından etkilenmemiştir.
Vardenafil (10 mg ve 20 mg), tek başına ya da düşük doz

asetilsalisilik asit

(2x81 mg tablet) ile kombine halde alındığında, kanama zamanını etkilememiştir.
Vardenafil (20 mg),

alkol

ün (0.5 g/kg vücut ağırlığı) hipotansif etkilerini potansiyalize etmemiştir. Vardenafil farmakokinetiği değişmemiştir.
Faz III popülasyon farmakokinetiği araştırmalarında, asetilsalisilik asit, ACE-inhibitörleri, beta-blokörler, zayıf CYP 3A4 inhibitörleri, diüretikler ve diyabet tedavisinde kullanılan ilaçların (sülfonilüreler ve metformin) vardenafil farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkilerinin bulunmadığı açığa çıkarılmıştır.

CCDS 11 ve 12 8/23

SB Düzenlemeleri

20.11.2009

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlar üzerinde ilaç etkileşimleri açısından çalışma
yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Vardenafil çocuklarda kullanılmaz.

4.6 - Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi B'dir. Endikasyonunun gereğince vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Gebelik dönemi

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Laktasyon dönemi

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

Üreme yeteneği / Fertilite

Vardenafil kadınlarda kullanılmaz.

4.7 - Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Hastalar, vardenafile nasıl reaksiyon göstereceğini kontrol etmeden, araç ya da makine kullanımı sırasında vardenafil almamalıdır.

4.8 - İstenmeyen etkiler

Vardenafil, tüm dünyada yürütülen klinik araştırmalar sırasında, 9500'den fazla hastaya uygulanmıştır (Mart 2004 itibarı ile). Vardenafil, genel olarak çok iyi tolere edilmiştir. Yan etkiler genellikle geçicidir, hafif ile orta derece şiddetindedir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <

1100110.00011000110000

), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bütün klinik araştırmalar (advers ilaç reaksiyonları):

Aşağıdaki

advers ilaç reaksiyonları,

tüm dünyada yapılan bütün klinik araştırmalarda Vardenafil verilen hastalarda bildirilmiştir (Mart 2004 itibarı ile):
Aşağıdaki tablo, tüm dünyada yapılan bütün klinik araştırmalarda hastalarda bildirilen, WHO Kritik Terimleri olan (ciddi hastalık durumları ile ilgili olası ilişki nedeniyle özel itina gösterilmiştir) ya da başka klinik ilgisi olan tüm

advers ilaç reaksiyonları

nı kapsamaktadır.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın >%10	Yaygın >%1 ila <%10	Yaygın olmayan >%0.1 ila <%1	Seyrek >%0.01 ila <%0.1
İmmün sistem bozuklukları				AŞIRI DUYARLILIK
Psikiyatrik bozukluklar				ANKSİYETE
Sinir sistemi bozuklukları	BAŞAGRISI	BAŞ DÖNMESİ	UYKU HALİ	SENKOP NÖBET GEÇİCİ GLOBAL AMNEZİ
Göz bozuklukları ve ilgili tetkikler			GÖZYAŞI SALGILAMASIN DA ARTIŞ GÖRME İLE İLGİLİ BOZUKLUK [parlak görme dahil]	GÖZİÇİ BASINCINDA ARTIŞ
Kardiyak bozukluklar ve ilgili tetkikler				ANJİNA PEKTORİS MİYOKARD İSKEMİSİ
Vasküler bozukluklar ve ilgili tetkikler	YÜZDE KIZARIKLIK [yüzde kızarıklıkla birlikte yanma, sıcak basması, eritem dahil]		HİPERTANSİYON HİPOTANSİYON ORTOSTATİK HİPOTANSİYON
Solunum yolları ile ilgili bozukluklar		NAZAL KONJESYON [mukozal ödem, rinit, burun akıntısı dahil]	DİSPNE EPİSTAKSİS	LARİNKS ÖDEMİ
Gastrointestinal bozukluklar ve ilgili tetkikler		DİSPEPSİ BULANTI	ANORMAL KARACİGER FONKSİYON TESTİ [karaciğer enzimlerinde artış, Alanin Aminotransferaz

			artışı, Aspartat Aminotransferaz artışı] GGTP ARTIŞI
Deri ve subkutan doku bozuklukları			YÜZDE ÖDEM [yüz şişkinliği dahil] IŞIĞA DUYARLILIK REAKSİYONU
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları ve ilgili tetkikler			SIRT AĞRISI MİYALJİ KANDA KREATİN FOSFOKİNAZ ARTIŞI	KAS SERTLİĞİ
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				EREKSİYONDA ARTIŞ (UZUN SÜRELİ VEYA AĞRILI EREKSİYONLAR) PRİAPİZM

Aşağıdaki tablo, tüm dünyada yapılan bütün klinik araştırmalarda hastalarda bildirilen, WHO Kritik Terimleri olmayan

advers ilaç reaksiyonlarını

kapsamaktadır.

Sistem Organ Sınıfı	Çok yaygın >%10	Yaygın > %1 ila <%10	Yaygın olmayan >%0.1 ila <%1	Seyrek >%0.01 ila <%0.1
Enfeksiyon ve enfestasyonlar				İNFLUENZA [influenza benzeri hastalık dahil]
Psikiyatrik hastalıklar			UYKUSUZLUK
Sinir sistemi hastalıkları			YANMA DUYGUSU HİPOESTEZİ PARESTEZİ
Göz bozuklukları (ilgili tetkikler dahil)			KROMATOPSİ (siyanopsi dahil) KONJUNKTİVİT (göz kızarıklığı dahil)

			GÖZ AGRISI (gözde iritasyon, gözde anormal hassaslık) FOTOFOBİ BULANIK GÖRME
Kulak ve Labirent Bozuklukları			KULAK ÇINLAMASI VERTİGO
Kardiyak Bozukluklar (ilgili tetkikler dahil)			ÇARPINTI TAŞİKARDİ (Kalp atımının artması dahil)
Solunum yolları ile ilgili bozukluklar			SİNÜSTE KONJESYON [Sinüs ağrısı dahil]
Gastrointestinal bozukluklar ve ilgili tetkikler			KARIN AGRISI [Üst karın ağrısı dahil] DİYARE AGIZ KURULUGU GASTRİT GASTROÖZAFA GEAL REFLÜ HASTALIGI ÖZOFAJİT [Reflü Özofajit dahil] KUSMA
Deri ve subkutan doku bozuklukları			HİPERHİDROZ KAŞINTI DÖKÜNTÜ
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları ve ilgili tetkikler			ARTRALJİ	BOYUN AĞRISI
Üreme sistemi ve meme hastalıkları				EJAKÜLASYON BOZUKLUĞU [Erken boşalma

Pazarlama sonrası:

Vardenafil kullanımı ve cinsel aktivite ile zamansal olarak ilişkili olan miyokard enfarktüsü vakaları bildirilmiştir. Ancak, miyokard enfarktüsünün doğrudan hangi faktöre (vardenafil, cinsel aktivite, önceden mevcut kardiyovasküler hastalık veya bu faktörlerin bir kombinasyonu) bağlı olduğunu saptamak mümkün değildir.
Pazarlama sonrası çalışmalarda, nadiren LEVITRA gibi, fosfodiesteraz tip 5 inhibitörlerinin kullanımı ile zamansal olarak ilişkili olan, kalıcı görme kaybını da içeren görüş azalmasının sebebi, nonarteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) vakaları bildirilmiştir. Bu hastaların tümünde değil, ancak çoğunda NAION gelişmesine sebep olabilecek, altta yatan düşük çukur/disk oranı, 50 yaşın üzerinde olmak, diabet, hipertansiyon, koroner arter hastalığı, hiperlipidemi ve sigara gibi, anatomik veya vasküler risk faktörleri mevcuttu. Bu vakaların, direkt olarak PDE 5 inhibitörü kullanımıyla mı, yoksa hastanın altta yatan vasküler risk faktörleriyle veya anatomik bozukluklarla mı, ya da bu faktörlerin veya bilinmeyen başka faktörlerin kombinasyonuyla mı ilgili olduğunu belirlemek mümkün değildir.
Pazarlama sonrası çalışmalarda, nadiren LEVITRA gibi, fosfodiesteraz tip 5 inhibitörlerinin kullanımı ile zamansal olarak ilişkili olan, görme bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların, direkt olarak PDE 5 inhibitörü kullanımıyla mı, yoksa hastanın altta yatan vasküler risk faktörleriyle mi, ya da diğer faktörlerle mi ilgili olduğunu belirlemek mümkün değildir.
Az sayıdaki pazarlama sonrası araştırmalarda ve klinik çalışmalarda LEVITRA da dahil tüm PDE5 inhibitörleri ile ani sağırlık ya da işitme kaybı bildirilmiştir. Rapor edilen bu olayların, direkt LEVITRA kullanımı ya da işitme kaybı için altta yatan risk faktörleri ya da bu ve diğer faktörlerin bir kombinasyonu ile ilişkili olup olmadığını tespit etmek mümkün değildir.

4.9 - Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz gönüllü çalışmalarında, vardenafil, günde 80 mg'a kadar olan dozlarda (bu doz dahil) incelenmiştir. İncelenen en yüksek doz bile (günde 80 mg), ciddi advers olaylara yol açmaksızın tolere edilmiştir. Bu durum, 4 hafta süreyle günde 40 mg'lık dozların uygulandığı bir çalışma ile doğrulanmıştır.
40 mg'lık dozlar günde iki kez uygulandığında, şiddetli sırt ağrısı olguları gözlenmiştir. Ancak, kaslara yönelik ya da nörolojik toksisite saptanmamıştır.
Doz aşımı vakalarında, destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Vardenafil plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı ve idrar ile eliminasyonu önemli düzeyde olmadığı için, renal diyalizin klerensi hızlandırması beklenmez.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 - Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Fosfodiesteraz inhibitörleri
ATC kodu: G04BE09
Etki mekanizması
Penil ereksiyon, korpus kavernozum ve bununla ilişkili arteriyollerdeki düz kasların gevşemesine dayanan, hemodinamik bir süreçtir. Cinsel uyarı sırasında, korpus kavernozumdaki sinir uçlarından nitrik oksit (NO) serbestlenir; bu madde guanilat siklaz enzimini aktive eder ve korpus kavernozumda siklik guanozin monofosfat (cGMP) düzeyinde yükselmeye yol açar. Bu durum, daha sonra düz kas gevşemesini tetikler ve penis içine akan kanın artmasını sağlar. Gerçek cGMP düzeyi, bir taraftan guanilat siklaz aracılığıyla sentezlenme hızı ve diğer taraftan cGMP hidrolize edici fosfodiesterazlar (PDE'ler) yoluyla degradasyon hızı ile düzenlenmektedir.
İnsan korpus kavernozumunda en önemli PDE, cGMP-spesifik fosfodiesteraz tip 5'tir (PDE5).
Vardenafil, korpus kavernozumda cGMP'nin degradasyonundan sorumlu enzim olan PDE5'i inhibe ederek, cinsel uyarı üzerine korpus kavernozumda lokal olarak serbestlenen endojen NO'nun etkisini güçlü bir şekilde artırır. PDE5'in vardenafil tarafından inhibisyonu, korpus kavernozum içerisinde cGMP düzeylerinin artmasına yol açar ve bu durum, düz kasta gevşeme ve kanın korpus kavernozum içine akması ile sonuçlanır.
Vardenafil, böylece, cinsel uyarıya karşı gelişen doğal yanıtı potansiyalize eder.
Saflaştırılmış enzim preparatları üzerinde yapılan araştırmalarda, vardenafilin, insan PDE5'ine karşı 0,7 nM'lik bir IC50 değeriyle, PDE5'in çok güçlü ve yüksek ölçüde selektif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir.
Vardenafilin inhibitör etkisi, PDE5 üzerinde bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha potenttir (PDE

68

, 9 ve 10'a göre
1,000 katın üzerinde). Vardenafil in vitro ortamda, izole insan korpus kavernozumunda cGMP artışına neden olarak, kas gevşemesine yol açar.
Bilinci yerinde olan tavşanlarda, vardenafil peniste endojen nitrik oksit sentezine bağımlı ve nitrik oksit vericiler tarafından potansiyalize edilen bir ereksiyona neden olur.
Erektil cevap üzerine etkileri
Plasebo kontrollü bir Rigiscan çalışmasında, 20 mg vardenafil erkeklerin bazılarında 15 dakika gibi erken bir sürede, penetrasyon için yeterli ereksiyonlar oluşturdu (Rigiscan'de %60 ve daha yüksek rijidite). Bu gönüllülerin vardenafile toplam yanıtı, doz uygulamasından sonraki 25 dakikada, plaseboya kıyasla istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur.
Klinik çalışmalar
Vardenafil özel popülasyonları içeren bütün majör etkinlik araştırmalarında, erektil fonksiyonda plaseboya kıyasla klinik ve istatistiki açıdan anlamlı bir iyileşme oluşturmuştur.
Bütün araştırmalar bir araya getirildiğinde, vardenafil erektil disfonksiyonu (ED) olan ve birçoğunda başka multipl hastalık tabloları bulunan 7800'den fazla erkek hastaya uygulanmıştır. 2500'den fazla sayıda hasta, vardenafil ile

6

ay ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir. Bu hastaların 900'ü 1 yıl ya da daha uzun süreyle tedavi edilmiştir.
Bir global değerlendirme sorusu (GDS) üzerine kurulu, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir sabit doz araştırmasında, vardenafil

6

. ayda plasebo almakta olan hastaların %28'ine kıyasla; 5 mg, 10 mg, ve 20 mg almakta olan hastaların sırasıyla %65, %80, ve %85'inde ereksiyonları iyileştirmiştir.
Özel popülasyonlar üzerinde yapılan çalışmalar dahil major etkinlik araştırmalarından edinilen veriler biraraya getirildiğinde, ilk dozda başarılı bir penetrasyon sağlayabilen hastaların oranı, plaseboda %37, 10 mg ile

%68%86

ve %90 oranında başarılı yanıt vermişlerdir. Vardenafil, alt-gurup analizlerinde belirlendiği gibi, başlangıçtaki şiddet derecesi, etiyoloji (organik, psikojenik ve karma), ED'nin süresi, etnik köken ve yaş önemli olmaksızın, hastalar üzerinde etkili bulunmuştur.
Radikal prostatektomi geçirmiş erektil disfonksiyon hastaları
Prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada (n= 427), vardenafil prostatektomi geçirmiş olan hastalarda, erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı derecede iyileştirmiştir. İncelenen

102000001

).
Diabetes mellitus hastaları
Diabetes mellituslu hastalar ile yürütülen prospektif, sabit dozlu, plasebo kontrollü, çift kör bir araştırmada (n= 439), vardenafil erektil fonksiyonu klinik ve istatistiki açıdan anlamlı olarak iyileştirmiştir.

1020

mg dozlarında, üç aylık tedavi boyunca, bütün zaman dilimlerinde, plaseboya kıyasla, erektil fonksiyon alan skoru, penetrasyon için yeterli bir ereksiyon elde etme oranı, ereksiyonun başarılı bir cinsel birleşme için yeterli sürece devam ettirilmesi oranı ve sertlik konularında, anlamlı ölçüde iyileşme sağlamıştır. Tipik olarak tedaviye daha dirençli bu popülasyonda, üç aylık tedaviyi tamamlamış hastalar arasında, ereksiyonda iyileşmeye yönelik GDS'ye dayalı yanıt oranları, plaseboda %13 iken, 10 mg ile %57, 20 mg ile ise %72 bulunmuştur (p<0.0001).
Aktif tedavi gurubundaki hastalarda, körlemeli aktif vardenafil tedavisine toplam

666

'lık ve %74'lük bir yanıt oranı göstermişlerdir.
Omurilik yaralanması olan hastalar
ED sekonder ile travmatik omurilik yaralanması olan hastalarda, vardenafil, plasebo kontrollü, çift körlü ve esnek dozlu bir klinik çalışmada, erektil fonksiyonda klinik açıdan anlamlı ve istatiksel açıdan önemli bir gelişme göstermiştir. Erektil fonksiyon alanı skorunda, plaseboya kıyasla başarılı bir ilişki sağlayacak uzunlukta ve penis sertliğinde ereksiyon olma ve korumada önemli gelişmeler gösterilmiştir. Normal IIEF alanı skoruna (> 26) dönen hasta sayısı plaseboda % 9 iken vardenafilde % 53'tür. Ereksiyon olma ve koruma kabiliyetinde cevap oranları, 3 aylık tedaviyi tamamlayan hastalarda, placebo için % 41 ila % 22'yken vardenafil için % 76 ila % 59'dur (p<0,001); bu oranlar klinik ve istatistiksel açıdan önemlidir. Tedaviye tipik olarak daha dirençli olan bu popülasyonda, GAQ'a dayalı olarak ereksiyon gelişmesindeki cevap oranları, 3 aylık çalışmayı tamamlayan hastalarda plasebo için % 26 iken vardenafil için % 83'tür.
Görme üzerine etkisi
Spesifik bir klinik araştırmada, 40 mg'lık bir vardenafil dozunda (önerilen maksimum günlük dozun iki katı) görsel fonksiyonların değerlendirilmesinde, vardenafilin görme keskinliği, görme alanları, intraoküler basınç, ERG latensi, fundoskopi ve slit-lamba bulguları üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığı açığa çıkarılmıştır. Hastaların bir alt-gurubunda, doz uygulamasından 1 saat sonra, mavi/yeşil aralığı ve mor aralığında hafif ve geçici bir renk ayırımı bozukluğu olduğu görülmüştür. Bu değişiklikler

6

. saatte düzelmiştir ve 24. saatte hiçbir değişiklik bulunmamıştır. Bu hastaların büyük çoğunluğunda herhangi bir subjektif görsel semptom ortaya çıkmamıştır.
Başka bir çift körlü, plasebo kontrollü klinik çalışmada, en az 15 doz 20 mg vardenafil, plaseboya karşı,

86

ve 24 saat sonra ERG ve FM-100 testiyle retinal fonksiyon ölçülmüştür. . Bu çalışma hastaların
%

10

'undan fazlasında meydana gelebilecek retinal fonksiyon testlerini saptamak üzere dizayn edilmiştir. Vardenafil plaseboya kıyasla sağlıklı erkeklerde klinik açıdan önemli bir retinal etki göstermemiştir. Çalışmada vardenafil kullanan iki hastada geçiçi siyanopsi rapor edilmiştir.
Yürütülen başka araştırmalarda, 31 gün süreyle 10 mg ile 40 mg arası dozlarda günlük vardenafil kullanımı, görme keskinliği, intraoküler basınç ya da fundoskopi veya slit-lamba muayenesindeki bulgularda herhangi bir değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.
Kan basıncı ve kardiyak parametreler üzerine etkileri
QT uzaması
44 sağlıklı gönüllü bireyi içeren ayrı bir pazarlama sonrası çalışmasında, 10 mg'lık vardenafil veya 50 mg'lık sildenafil tekli dozları, karşılaştırılabilir QT etkisine sahip bir ilaç olan 400 mg'lık gatifloksasinle eşzamanlı olarak birlikte uygulanmıştır. Vardenafil ve sildenafil, tek başlarına her iki ilaca kıyasla ilave bir Fridericia QTc etkisi (vardenafil: 4msn, sildenafil: 5msn) göstermiştir. Bu QT değişikliklerinin klinik etkisi bilinmemektedir (bkz “Kullanım için Özel Uyarılar ve Özel Önlemler”).
Vardenafil 10 mg ve 20 mg ile yürütülen plasebo kontrollü klinik farmakoloji araştırmalarında, sırtüstü yatar durumdaki sistolik ve diyastolik kan basınçlarındaki ortalama maksimum düşmeler, plasebo ile karşılaştırıldığında ihmal edilebilir düzeyde olmuştur. Dakika başına kalp atım sayısında yalnızca küçük bir kompansatuar artış görülmüştür.
Tek doz şeklinde, 80 mg'a kadar (önerilen maksimum günlük dozun dört katı) uygulanan Vardenafil dozları, sağlıklı gönüllülerin EKG'lerinde klinik açıdan anlamlı etkiler oluşturmamıştır.
10 mg ve 80 mg vardenafilin QT aralığı üzerindeki etkisi, 45-60 yaşlarında, 59 sağlıklı erkek üzerinde yapılan tek doz, çift kör, randomize, plasebo kontrollü ve aktif kontrollü (400 mg moksifloksasin) çapraz bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmaya, aynı sınıftan, yaklaşık olarak eşit güçteki terapötik dozlarda başka bir ilaç da (sildenafil 50 mg ve moksifloksasin 400 mg) dahil edilmiştir. QT aralığı, doz uygulamasından 1 saat sonra ölçülmüştür. Çünkü bu zaman noktası, doruk vardenafil konsantrasyonuna ulaşmak için gereken ortalama süreye yakındır. LEVITRA'nın 80 mg'lık dozu (önerilen en yüksek dozun dört katı) seçilmiştir. Çünkü bu doz, düşük LEVITRA dozu (5 mg) ve günde

2

defa 600 mg ritonavirin birlikte uygulanması sonucunda gözlenen plazma konsantrasyonlarını vermektedir. Çalışılan CYP3A4 inhibitörleri arasında, vardenafil ile en önemli ilaç-ilaç etkileşimine yol açan ritonavirdir. Aşağıdaki tablo , doz uygulamasından bir saat sonra, değişik düzeltme yöntemleri ile (Fridericia ve lineer bireysel düzeltme yöntemi) düzeltilmiş ortalama QT aralığı (QTc) ve düzeltilmemiş ortalama QT üzerindeki etkiyi özetlemektedir. Herhangi bir düzeltme yönteminin diğerinden daha geçerli olduğuna ilişkin bir veri yoktur.

CCDS 11 ve 12 17/23

SB Düzenlemeleri

Doz uygulamasından 1 saat sonra, plaseboya kıyasla, ortalama QT ve QTc eşik değerlerinde milisaniye (msn) cinsinden, kalp hızı üzerindeki etkiyi düzeltmek için değişik metodolojilerle saptanan değişiklikler (%90 CI)
Kalp Atış

Hızı
(atış/dak.)
Düzeltilmemiş
QT

(msn)

_
Fridericia QT Düzeltmesi

(msn.)

_
Bireysel QT Düzeltmesi

(msn.)

_

























Moksifloksasin beklenen 5-10 msn'lik uzamaya neden olmuştur. Bu, çalışmanın gerekli duyarlılığa sahip olduğunu gösterir. Vardenafil ve sildenafilin terapötik ve supraterapötik dozları, düzeltilmemiş QT'de benzer düşüşlere, fakat QTc aralığında artışlara yol açmıştır. Bununla birlikte, bu çalışma, ilaçlar ya da doz seviyeleri arasında direkt istatistiksel karşılaştırmalar yapmak üzere tasarlanmamıştır. Bu değişikliklerin gerçek klinik etkisi bilinmemektedir.
Sperm motilitesi ve morfolojisi üzerine etkileri
Spesifik bir klinik araştırmada, 20 mg'lık tek, oral vardenafil dozları, sperm motilitesi ya da morfolojisi, veya erkek reprodüktif fonksiyonlarının göstergesi olan bir dizi parametre üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Sağlıklı deneklerin semenlerinde, doz uygulamasından 90 dakika sonra yapılan vardenafil ölçümlerine dayalı olarak, hastaların semeninde uygulanan dozun %

000012

'sinden daha fazlası bulunmamıştır.

620

mg vardenafil günlük dozlu, plasebo kontrollü bir çalışmada, insanların sperm konsantrasyonu, sayısı, motilitesi veya morfolojisi üzerinde klinik açıdan geçerli bir etki bulunmamıştır. Bununla birlikte, vardenafilin testosteronun serum seviyeleri, lüteinleştirici hormon veya folikül uyarıcı hormon üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

5.2 - Farmakokinetik özellikler

Emilim

:
Vardenafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir. On beş dakika gibi kısa bir sürede, Cmaks düzeyine ulaşır; aç karnına alındığında, uygulamaların %90'ında 30 ile 120 dakikada (medyan 60 dakika) C_mak_s düzeylerine ulaşılır.
Yüksek ilk-geçiş etkisi nedeniyle, ortalama mutlak oral biyoyararlanım %15 civarındadır.
Oral uygulama sonrasında Vardenafil EAA ve C_mak_s değerleri, önerilen doz aralığında (5-20 mg) doz ile hemen hemen orantılı olarak artar.
Vardenafil yağ içeriği yüksek bir öğün (%57 oranında yağ içeren) ile alındığında, absorbsiyon oranı azalır, medyan tmax değeri 60 dakika artar ve Cmaks değeri ortalama %20 azalır. Vardenafil EAA değeri etkilenmez. Normal bir öğünden sonra (%30 yağ içeren), vardenafil farmakokinetik parametreleri (Cmak_s, tmak_s, ve EAA) hiçbir şekilde etkilenmemiştir.
Bu sonuçlara dayalı olarak, vardenafil yiyeceklerle birlikte ya da tek başına alınabilir.

Dağılım:

Vardenafilin kararlı durumda ortalama dağılım hacminin (Vss) 208 L olması, dokulara dağıldığını gösterir.
Vardenafil ve dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1) plazma proteinlerine yüksek ölçüde bağlanır (ana ilaç ya da M1 için %95 civarında). Bu protein bağlanması geri dönüşümlüdür ve toplam ilaç konsantrasyonlarından bağımsızdır.
Doz verildikten 90 dakika sonra sağlıklı deneklerin semenlerinde yapılan ölçümler esas alındığında, hastaların semeninde uygulanan dozun %

000012

'sinden daha fazlası bulunmamıştır.

Biyotransformasyon:

Vardenafil, sitokrom P450 (CYP) izoform 3A4 yoluyla ve kısmen CYP3A5 ve CYP2C9 izoformlarının katkısıyla, esas olarak hepatik enzimler tarafından metabolize edilir.
Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) 4-5 saat civarındadır.
İnsanlarda dolaşımda bulunan majör metaboliti (M1), vardenafilin piperazin bölümünde desetilasyon sonucu oluşur ve daha ileri metabolik değişmelere uğrar. M1 metabolitinin plazma eliminasyon yarılanma ömrü, vardenafil ile karşılaştırılabilir şekilde, yaklaşık 4 saattir.
M1'in bir bölümü, glukuronid konjugatı (glukuronik asit) halinde sistemik dolaşımda bulunur.

^{CCDS 11 ve 12} _19/23

SB Düzenlemeleri

20.11.2009

Glukuronize olmamış Ml'in plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin %26'sı civarındadır. Ml metaboliti, vardenafilinkine benzer fosfodiesteraz selektif bir profile sahiptir; PDE5 için in vitro ortamda vardenafile kıyasla yaklaşık %28'i ölçüsünde inhibitör potense sahiptir; bu değerler ilacın etkinliğine yaklaşık %7 civarında bir katkı sağlar.

Eliminasyon:

Vardenafilin total vücut klerensi 56 l/saat'tir ve terminal yarılanma ömrü 4 -5 saat civarındadır.
Oral uygulama sonrasında, vardenafil esas olarak feçes (uygulanan oral dozun yaklaşık %91 - 95'i) ve çok daha az bir oranda idrar yoluyla (uygulanan oral dozun yaklaşık

%2-6

'sı), metabolitleri şeklinde atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif (Kreatinin klerensi >50 - 80 ml/dak) - orta (Kreatinin klerensi >30 - 50 ml/dak) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, vardenafil
farmakokinetiği, böbrek fonksiyonları normal olan kontrol gurubundakine benzer bulunmuştur. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan (Kreatinin klerensi <30 ml/dak) gönüllülerde, böbrek fonksiyon bozukluğu olmayan normal gönüllülere kıyasla, ortalama EAA değeri %21 artmış ve ortalama Cmaks değeri %23 azalmıştır. Kreatinin klerensi ve vardenafilin plazma
değerleri (EAA ve Cmaks) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir korelasyon gözlenmemiştir.
Vardenafilin diyaliz gereksiniminde olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ile orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A ve B), vardenafil klerensi karaciğerdeki bozukluğun derecesiyle orantılı olarak azalmıştır.
Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh A), vardenafil EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, 1.2 kat artmıştır (EAA %17 ve Cmaks %22 oranında).
Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh B), sağlıklı kontrol deneklerine kıyasla, vardenafil EAA değeri 2.6 kat (%160) ve C_mak_s değeri 2.3 kat (%130) artmıştır..
Vardenafilin şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalardaki farmakokinetiği incelenmemiştir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) Vardenafil'in hepatik klerensi, daha genç yaştaki (45 yaş ve altı) gönüllülerdekine kıyasla düşük bulunmuştur. Ortalama olarak, yaşlı erkeklerin genç erkeklerden %52 daha yüksek bir EAA değerine sahip olduğu görülmüştür; bu düzey, klinik araştırmalarda gözlenen değişkenlik sınırları içerisindedir. Plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, yaşlı ve genç denekler arasında güvenilirlik ve etkinlik açısından farklılık gözlenmemiştir.

5.3 - Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı klinik öncesi verilerde, insanlara yönelik herhangi bir spesifik tehlike ortaya çıkmamıştır.
Akut toksisite çalışmalarında, sıçanlarda LD

50

düzeyi 190 mg/kg bulunmuştur. Işık mikroskobu ve elektron mikroskobu ile yapılan çalışmalarda ve oftalmolojik araştırmalarda hiçbir okülotoksik etki ortaya çıkmamıştır. Kronik toksisite çalışmalarında NOEL düzeyi erkek sıçanlarda günde 3 mg/kg vücut ağırlığı ve köpeklerde günde 3 mg/kg vücut ağırlığı bulunmuştur. Deney hayvanlarında gözlenen toksisiteler, önde gelen toksikolojik bulguların, PDE5 inhibitörleri için bilindiği şekilde, kardiyovasküler etkiler olduğunu göstermiştir. Sıçanlarda pankreas, ekzokrin bezler ve tiroidde saptanan toksikolojik bulgular, bir fosfodiesteraz inhibitörünün farmakolojik özelliklerinden beklenebilecek niteliktedir ve farelerde ya da köpeklerde gözlenmemiştir.

Karsinojenisite:

Vardenafil, sıçanlara ve farelere, 24 ay süreyle, insanlarda önerilen 20 mg'lık maksimum dozun sırasıyla 225 katı (sıçanlar) ve 450 katı (fareler) dozlarda uygulandığında karsinojenik değildir (hesaplama 60 kg'lık bir erkek vücut ağırlığı esas alınarak yapılmıştır. Sıçanlar ve farelerde elde edilen EAA cinsinden maruz kalma miktarı, insanlarda önerilen

20

mg'lık maksimum doz ile elde edilen maruziyetin 360 katından (erkek sıçanlar), ve 25 katından (erkek fareler) daha fazla olmuştur.

Üreme toksikolojisi:

Sıçanlarda ve tavşanlardaki üreme çalışmalarında, oral vardenafil uygulamasından sonra fertilite ve embriyolojik gelişmeye yönelik advers etki bulunmamıştır.

Mutajenite:

İn vitro (Ames, HPRT, Sit. in vitro) ve in vivo (MNT) ortamlarda Vardenafil için, genotoksik/mutajenik aktiviteye yönelik herhangi bir gösterge bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1 - Yardımcı maddelerin listesi:

- Krospovidon
- Magnezyum stearat
- Mikrokristalize selüloz
- Kolloidal silikon dioksit, anhidr
- Makrogol 400
- Hipromelloz
- Titanyum dioksit
- Sarı demir III oksit
- Kırmızı demir III oksit

6.2 - Geçimsizlikler

Belirtilmemiştir.

6.3 - Raf ömrü

36 ay

6.4 - Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 - Ambalajın niteliği ve içeriği

PP / Alu-blister ambalajlarda 2 veya 4 tablet.

6.6 - Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bayer HealthCare AG, Almanya lisansı ile,
Bayer Türk Kimya San .Ltd. Şti.
Çakmak Mah. Balkan Cad. No: 53 34770 Ümraniye-İstanbul Tel: (0216) 528 36 00 Faks: (0216) 528 37 40

8. RUHSAT NUMARASI

115/66

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.02.2004 Ruhsat yenileme tarihi: -

10. KÜB'ÜN YENİLENME TARİHİ